【摘要】心房顫動是心力衰竭患者最常見的心律失常之一。心力衰竭引發(fā)心房顫動的機制主要涉及炎癥反應(yīng)、血流動力學引起的機械牽張及離子通道的變化導(dǎo)致的電生理重塑等，其中機械牽張被認為是誘發(fā)心房顫動的關(guān)鍵因素之一。目前研究已證明，心力衰竭合并心房顫動的治療往往存在復(fù)發(fā)率高和預(yù)后不佳等問題，因此，深入探究病因并尋找新的防治策略尤為重要?，F(xiàn)主要綜述心房和肺靜脈機械牽張在慢性心力衰竭合并心房顫動患者病情發(fā)生、發(fā)展過程中的病理生理機制，探討減少心房和肺靜脈機械牽張在治療及預(yù)后判斷中的潛在作用。

【關(guān)鍵詞】心力衰竭；心房顫動；心房；肺靜脈；機械牽張

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.10.007

The Role and Related Treatment of Atrial and Pulmonary Vein Mechanical Stretch in Chronic Heart Failure Complicated with Atrial Fibrillation

ZHANG Chenyue，LU Yanmei，TANG Baopeng

（Department of Pacing and Electronphysiology/Department of Cardiac Electrophysiology and Cardiac Remodeling，The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，Xinjiang，China）

【Abstract】Atrial fibrillation is one of the most prevalent arrhythmias in patients with heart failure.The mechanism of atrial fibrillation induced by heart failure mainly involves inflammatory reaction，hemodynamically induced mechanical stretch and electrophysiological remodeling caused by ion channel changes，among which mechanical stretch is considered to be one of the key factors inducing atrial fibrillation.Current studies have proved that the treatment of heart failure combined with atrial fibrillation often has high recurrence rate and poor prognosis，so it is particularly important to explore the etiology and find new prevention and treatment strategies.This article mainly reviews the pathophysiological mechanism of atrial and pulmonary vein mechanical stretch in the occurrence and development of heart failure patients with atrial fibrillation，and discusses the potential role of reducing atrial and pulmonary vein mechanical stretch in treatment and prognosis.

【Keywords】Heart failure；Atrial fibrillation；Atrial；Pulmonary vein；Mechanical stretch

心力衰竭（heart failure，HF）是由眾多因素導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)或功能異常，引起心室充盈或射血功能障礙，進而引起肺、體循環(huán)淤血等癥狀的臨床綜合征。長期以來，HF與心律失常的發(fā)生密切相關(guān)，心房顫動（atrial fibrillation，AF）是HF患者中最常見的心律失常之一，對患者的生活質(zhì)量和預(yù)后造成嚴重的影響，超過1/3的慢性HF患者在病程中出現(xiàn)AF［1］。AF不僅加劇HF癥狀，還顯著增加卒中和死亡風險，為治療帶來嚴峻的挑戰(zhàn)［2］。而機械牽張是引起心律失常的重要因素之一，追溯到1982年，Lab［3］首次提出心臟的機械-電反饋機制，認為心臟主動或被動的機械活動對其電活動具有反饋作用，可引起AF等心律失常的發(fā)生發(fā)展。在HF狀態(tài)下，心臟負荷的改變，會影響心房的血流動力學，進而誘發(fā)心房和肺靜脈機械牽張，隨之心臟機械牽張敏感離子通道激活，造成心肌電傳導(dǎo)與有效不應(yīng)期的改變，為AF的發(fā)生和維持提供生理基礎(chǔ)。

因此，通過減輕心臟負荷、抑制心房結(jié)構(gòu)重塑從而減少心房和肺靜脈機械牽張引起的電生理改變，是預(yù)防慢性HF患者AF的發(fā)生及改善預(yù)后的關(guān)鍵策略?，F(xiàn)綜述此治療方向，探討這一潛在的治療方向。

1 HF合并AF的流行病學

HF是一種以高患病率和死亡率為特征的緩進性心血管疾病。據(jù)統(tǒng)計，全球HF患者約2 600萬，占成年人口約2%［4］，尤其以老年人與男性為主要患病人群。在中國，HF患病人群更為龐大，25歲以上人群中HF患者約1 205萬，且每年約有297萬新發(fā)HF患者［5］，患者出院后半年病死率為5.5%，這加重了社會負擔。

HF促進了AF的發(fā)生，F(xiàn)ramingham心臟中心研究［1］表明，超過1/3的新發(fā)AF患者伴有慢性HF，HF顯著增加了AF的患病風險［6］，特別是在射血分數(shù)正常的HF患者中更為明顯，并且隨著美國紐約心臟病協(xié)會心功能分級的升高，AF的發(fā)病率也隨之增高［7］。HF相關(guān)AF不僅加劇心功能的惡化，還顯著增加了卒中和死亡風險。研究［8］表明，相較于僅有HF的人群，HF合并AF患者的卒中風險增加了2～3倍。

2 機械牽張

心肌機械活動、血流動力學變化、心臟負荷改變、心包限制以及胸腔壓力波動等均會引起心肌的機械牽張。某些病癥，例如睡眠呼吸暫停綜合征、心臟瓣膜疾病、肺動脈高壓，可能會直接或間接地增加心房和肺靜脈機械牽張，常與AF合并發(fā)生。其中，HF導(dǎo)致心臟收縮或舒張功能障礙，引起心房和肺靜脈機械牽張，是直接導(dǎo)致電生理特征改變進而引發(fā)AF的重要因素。機械牽張分為急性機械牽張和慢性機械牽張，急性機械牽張減緩肺靜脈與左心房之間的電信號傳導(dǎo)，促成心房內(nèi)折返環(huán)路，在AF的發(fā)生和維持中起著重要作用［9］；慢性機械牽張則引起神經(jīng)內(nèi)分泌激素變化和心房結(jié)構(gòu)重塑，導(dǎo)致電重塑，進而促發(fā)AF。

2.1 機械牽張導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重塑

長期慢性機械牽張使心房肌纖維承受的壓力增大，導(dǎo)致心肌纖維伸長，造成心房肌細胞凋亡、肌原纖維降解、間質(zhì)纖維化，以及縫隙連接下調(diào)，最終導(dǎo)致心肌電傳導(dǎo)改變，誘發(fā)AF。一項前瞻性隊列研究［10］，對3 147例患者隨訪發(fā)現(xiàn)，右心房最大和最小容積指數(shù)的升高是AF復(fù)發(fā)的獨立危險因素（HR=1.13，P=0.041；HR=1.12，P<0.001）。心房腔大小與房性心律失常的發(fā)生密切相關(guān)，反映了由機械牽張引起的心房結(jié)構(gòu)重塑程度。此外，隨著斑點超聲心動圖在臨床上的應(yīng)用，心肌應(yīng)變通過描述一個心動周期內(nèi)心肌纖維長度的變化，更加直觀地反映心肌形變程度，尤其是左心房儲器期應(yīng)變，目前已成為評價心房重塑與功能、卒中分層、識別隱匿的陣發(fā)性AF、評估AF復(fù)律治療后復(fù)發(fā)的敏感性指標［11］。心房大小與左心房應(yīng)變作為衡量心房結(jié)構(gòu)重塑的重要指標，與評估HF患者AF的發(fā)生、進展密切相關(guān)。心房結(jié)構(gòu)重塑，包括縫隙連接紊亂和間質(zhì)纖維化，是心房電重塑的基礎(chǔ)。

2.1.1 縫隙連接的改變

心臟心肌細胞與間質(zhì)細胞間的縫隙連接對心臟電活動、興奮和傳導(dǎo)至關(guān)重要。這些縫隙連接主要由間隙連接蛋白（connexin，Cx）亞單位組成，心房縫隙連接以Cx43和Cx40為主。Cx表達的變化會引起電活動傳導(dǎo)不均和局部傳導(dǎo)阻滯，是心律失常的關(guān)鍵因素。Rucker-Martin等［12］的研究顯示，長期壓力負荷增加導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重塑，并伴有Cx表達和縫隙連接分布改變。反之，大鼠心房重塑恢復(fù)時，Cx表達和縫隙連接分布也逐漸恢復(fù)正常，說明機械牽張能引起Cx表達變化和縫隙連接分布改變。Shi等［13］對人臍血管內(nèi)皮細胞施加長期機械牽張，發(fā)現(xiàn)Cx43和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）表達上調(diào)。TGF-β1抑制劑或特異性抗體及肌動蛋白和微管細胞骨架抑制劑能抑制Cx43上調(diào)，證實機械牽張狀態(tài)下細胞骨架網(wǎng)絡(luò)、TGF-β1分泌與Cx43上調(diào)、細胞間縫隙連接增加密切相關(guān)，促進了AF的發(fā)生。

2.1.2 纖維化

心臟機械牽張是引起心肌纖維化的關(guān)鍵因素，特別是心房肌較心室肌更易受其影響并發(fā)生纖維化［14］。心房纖維化常導(dǎo)致電傳導(dǎo)異常，進而引發(fā)AF，使其成為常見心律失常。研究顯示，心房機械牽張促進成纖維細胞分化和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin aniotension aldosterone system，RAAS）激活，引發(fā)心房纖維化。一方面，纖維化破壞了心房內(nèi)正常的電傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致傳導(dǎo)減慢或受阻，促進心房折返環(huán)路形成，為AF的發(fā)生與維持提供基質(zhì)［15］。另一方面，心房成纖維細胞中存在機械牽張敏感的離子通道。Jakob等［16］發(fā)現(xiàn)離體人心房成纖維細胞含有Piezo1非選擇性陽離子通道和鈣離子依賴的選擇性鉀通道。AF患者的心房成纖維細胞Piezo1活性和表達水平高于竇性心律患者，推測心房成纖維細胞中機械牽張敏感離子通道活性增加與AF相關(guān)。同時，長期機械牽張心肌細胞導(dǎo)致反復(fù)損傷修復(fù)、炎癥刺激，及細胞外基質(zhì)生長因子、細胞因子分泌，抑制肌成纖維細胞凋亡，推進纖維化過程，影響心肌細胞電活動［17］。

此外，心臟收縮和舒張功能障礙引起心腔內(nèi)壓增高，進一步引起心房機械牽張，導(dǎo)致RAAS過度激活，血管緊張素Ⅱ分泌增加，促進心房成纖維細胞增殖、膠原蛋白合成和細胞外基質(zhì)纖維化，最終引發(fā)心律失常。

2.2 機械牽張導(dǎo)致電重塑

AF的發(fā)生與異位電活動密切相關(guān)，其中由肺靜脈機械牽張引發(fā)的肺靜脈起源的異位電活動，是觸發(fā)該疾病的關(guān)鍵因素。除觸發(fā)AF外，機械牽張還常常促進心房內(nèi)折返性電活動的形成，從而維持AF的狀態(tài)。盡管目前針對機械牽張引起AF的觸發(fā)與維持的分子機制尚沒有確切結(jié)論，但目前認為，機械牽張敏感離子通道的激活以及心肌細胞內(nèi)鈣離子的變化可能是心房、肺靜脈機械牽張引起局部或整體電重塑的主要因素。

2.2.1 機械牽張敏感離子通道的激活

肺靜脈機械牽張引起的異位電活動與機械牽張敏感離子通道激活緊密相關(guān)［18-19］。這些通道的激活可增強早期后除極和延遲后除極，從而促進心律失常的發(fā)生［20-21］。其中，TWIK相關(guān)鉀離子通道-1（TWIK related K+ channel-1，TREK-1）是心房中常見的機械牽張敏感離子通道，參與機械牽張相關(guān)心律失常。HF合并AF患者的心房TREK-1 mRNA及蛋白水平下調(diào)，與動作電位持續(xù)時間和有效不應(yīng)期延長相符。Lugenbiel等［22］在HF合并AF的豬模型中觀察到TREK-1下調(diào)，而過表達TREK-1縮短了有效不應(yīng)期，AF隨之轉(zhuǎn)為竇性心律。

此外，Egorov等［23］發(fā)現(xiàn)血流動力學超負荷時，小窩蛋白表達下調(diào)促進氯離子通道激活，增加肺靜脈對拉伸的敏感性，誘發(fā)AF。這些研究均證實機械牽張引起心房和肺靜脈異位電活動，觸發(fā)AF，揭示了分子水平的機制，為HF合并AF的防治提供了干預(yù)靶點。

2.2.2 鈣離子調(diào)控

鈣離子參與了調(diào)控機械牽張誘發(fā)AF的過程。心肌細胞機械牽張通過引起細胞內(nèi)鈣離子濃度升高，造成鈣超載，進而誘發(fā)異位電活動，引起AF發(fā)生。Yan等［24］在離體兔心臟機械牽張實驗中發(fā)現(xiàn)，鈣離子依賴的鉀離子通道抑制劑通過減輕急性機械牽張導(dǎo)致的心房有效不應(yīng)期縮短，降低AF易感性，證實鈣離子在機械牽張誘發(fā)AF中扮演關(guān)鍵角色。Zhang等［25］在長期機械牽張心房的小鼠模型研究中，發(fā)現(xiàn)使用丹曲林抑制肌質(zhì)網(wǎng)鈣滲漏，能有效降低AF復(fù)發(fā)，并指出機械牽張相關(guān)鈣離子調(diào)控或可作為AF防治的潛在治療靶點。

2.2.3 心電生理的調(diào)控作用

心房機械牽張通過引起肺靜脈、心房傳導(dǎo)阻滯及有效不應(yīng)期的縮短或延長，增加了肺靜脈、心房電傳導(dǎo)的不均一性，進一步觸發(fā)AF并促進折返環(huán)路形成。除了機械牽張引起的心房纖維化，機械牽張本身同樣能促進傳導(dǎo)阻滯的形成、縮短心房有效不應(yīng)期［26］，使心房、肺靜脈組織間形成折返環(huán)路，為AF觸發(fā)及維持提供條件。此外，機械牽張引起有效不應(yīng)期的改變與離子通道的活化密切相關(guān)，有效不應(yīng)期的縮短或者延長能進一步誘發(fā)心房早期去極化、延遲去極化［20-21］，觸發(fā)AF。其引起的不應(yīng)期變化的差異性或與機械牽張持續(xù)時間、頻率、強度及心房壁厚度有密切關(guān)聯(lián)。

2.3 機械牽張引起局部內(nèi)分泌改變

心房機械牽張會引起心腔內(nèi)分泌變化，特別是心房利尿鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP）和腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）的生成增多［27］。HF時心房充盈壓升高，心房肌細胞發(fā)生改變，促進了ANP和BNP基因的表達上調(diào)，其中BNP、N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）常作為HF診斷及療效評估的關(guān)鍵血清學標志物。近年來一些研究顯示高水平BNP或NT-proBNP能夠進一步預(yù)測消融后AF復(fù)發(fā)，用于評估AF療效。Younes等［28］研究顯示，在非HF患者中，消融前BNP水平可以預(yù)測AF射頻消融術(shù)后的心律失常復(fù)發(fā)。然而，在合并HF患者中，BNP水平會受到AF的影響，因此，在HF合并AF的患者中BNP水平升高很難作為AF射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測因素。此外，腎功能衰竭等其他一些疾病會進一步升高合并AF患者的BNP水平。因此BNP是衡量機械牽張程度、檢測AF以及評估療效的敏感但非特異性標志物。

3 減少心房和肺靜脈機械牽張的臨床治療手段

3.1 藥物治療

3.1.1 減容治療

HF導(dǎo)致心房和肺靜脈機械牽張，可能引起AF發(fā)生。因此，減輕容量負荷的藥物，如利尿劑，對優(yōu)化充血性HF患者血流動力學、改善左心房應(yīng)變和功能至關(guān)重要。Deferm等［29］對31例急性失代償性HF患者進行利尿減容治療研究。通過血流動力學檢測、超聲心動圖評估及HF再入院和全因死亡率的統(tǒng)計分析，結(jié)果證實利尿減容治療能改善左心房儲器期應(yīng)變，降低HF患者再入院和死亡風險。

3.1.2 抗纖維化治療

傳統(tǒng)HF治療藥物，如：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotension converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotonin receptor blocker，ARB）等通過調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)沉積和代謝，已被證實可減輕心肌纖維化和心房結(jié)構(gòu)重塑，改善心肌舒張功能障礙和心房電重塑。這些藥物在射血分數(shù)降低的HF（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者中，能有效減少AF事件。近年來，包括PARADIGM-HF在內(nèi)的多項研究［30］也顯示，在癥狀性HFrEF合并AF患者中，沙庫巴曲纈沙坦相較于ACEI、ARB效果更佳，作為首選治療藥物。然而，一項涵蓋16項隨機對照試驗、共計22 563例患者的薈萃分析［31］顯示，在HFrEF患者中，沙庫巴曲纈沙坦治療組發(fā)生心律失常的人數(shù)顯著低于ARB/ACEI組，但在射血分數(shù)保留的HF（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者中療效不明顯，沙庫巴曲纈沙坦的機制可能包括減輕心房結(jié)構(gòu)重塑和擴張的心腔，減少心房血流反流，從而減輕血流動力學改變及心房和肺靜脈機械牽張，有效降低多數(shù)HFrEF患者的心律失常風險。

3.2 手術(shù)及器械治療

3.2.1 導(dǎo)管消融術(shù)

HF合并AF患者，早期采用節(jié)律控制策略可降低心血管死亡率和卒中風險。僅依賴藥物復(fù)律并不能有效降低全因死亡率，反而增加心律失常風險［32］。CASTLE-AF臨床試驗［33］顯示導(dǎo)管消融術(shù)可改善這類患者的生存預(yù)后。該試驗納入363例患者，隨機分至射頻消融組和藥物治療組，5年隨訪發(fā)現(xiàn)消融組射血分數(shù)改善，全因死亡率和心血管住院率明顯低于藥物組。

亦有研究［34］指出，結(jié)合沙庫巴曲纈沙坦等藥物可降低持續(xù)性AF患者消融術(shù)后6個月的復(fù)發(fā)率，并改善左心功能，這主要歸因于藥物對左心房機械基質(zhì)的影響。消融術(shù)通過阻斷折返并形成瘢痕，有效減少和均勻化心房機械牽張，是改善藥物治療耐藥AF患者預(yù)后的有效方法。然而，HF患者常伴心房纖維化，消融成功率隨纖維化程度加重而降低。因此，消融術(shù)圍手術(shù)期藥物治療對預(yù)防AF復(fù)發(fā)至關(guān)重要。

3.2.2 器械治療

近年來，左心室輔助裝置（left ventricular assist device，LVAD）的發(fā)展不僅改善了終末期HF患者的臨床癥狀和阻止HF惡化，還可能減少AF的發(fā)生。Ishikawa等［35］發(fā)現(xiàn)，LVAD能減輕血流動力學對左心房的機械牽張，降低亞急性心肌梗死后HF患者發(fā)生房性心律失常風險。但對HF合并AF患者的長期益處，目前尚缺乏長期隨訪的臨床證據(jù)。

除LVAD外，心房分流術(shù)也逐漸運用于臨床，該治療通過在房間隔制造人工缺口，利用右心系統(tǒng)容量代償特性緩解左心房壓力負荷，分流減壓。Lu等［36］指出，在HFpEF伴肺動脈高壓患者中，心房分流術(shù)能降低左心房壓力，改善HF肺水腫癥狀，或成為預(yù)防慢性HF患者新發(fā)AF的潛在方法。然而，對于HFpEF患者，一項多中心、雙盲、隨機對照試驗［37］在626例患者中發(fā)現(xiàn)，心房分流術(shù)組與假手術(shù)組新發(fā)AF發(fā)病率無顯著差異，說明該術(shù)式無法顯著減少HFpEF患者新發(fā)AF風險，也未改善總體健康狀況。因此，心房分流術(shù)的效果和安全性仍存在爭議，需更多研究以驗證其有效性。

綜上所述，減容治療，尤其是利尿劑的使用，通過降低心臟負荷、減少心房和肺靜脈機械牽張，為HF合并AF患者提供了一種有效的治療策略。該方法能夠有效降低左心房壓力，從而減輕心房和肺靜脈機械牽張，延緩AF的發(fā)展。然而，長期使用利尿劑可能導(dǎo)致電解質(zhì)失衡和腎功能受損。抗纖維化治療，包括使用ACEI和ARB，通過抑制心房結(jié)構(gòu)重塑，有助于減少心房纖維化，改善心臟電生理穩(wěn)定性。手術(shù)及器械治療，如導(dǎo)管消融和LVAD的應(yīng)用，提供了針對難治性HF合并AF的新選擇，通過直接或間接減少心房機械牽張，展現(xiàn)了良好的療效。見圖1。

4 結(jié)論

本綜述詳細描述了心房和肺靜脈機械牽張在慢性HF合并AF病理生理過程中的關(guān)鍵作用，通過減輕心房和肺靜脈機械牽張，可能顯著降低AF的發(fā)生率，改善患者的臨床預(yù)后。往后可深入研究心房和肺靜脈機械牽張對心房電生理影響的分子機制，有助于發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點，從而開發(fā)出更有效的治療方法，為患者提供更加個體化和有效的治療方案。

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基金項目：新疆維吾爾自治區(qū)重點專項（2022B03023）

通信作者：湯寶鵬，E-mail：Tangbaopeng1111@xjmu.edu.cn