【摘要】肥厚型心肌病（HCM）是一種主要由編碼心肌肌小節(jié)蛋白的致病性遺傳基因突變引起的一種原發(fā)性心肌疾病。由于HCM發(fā)病機(jī)制主要是肌小節(jié)蛋白編碼基因變異，因此常規(guī)藥物很難從根本上解決心肌肥厚所導(dǎo)致的一系列臨床癥候群。新型的心肌肌球蛋白抑制劑Mavacamten（MYK-461）是一種針對HCM的靶向治療藥物，通過減少過度的肌球蛋白-肌動(dòng)蛋白交叉橋接來減輕心肌過度收縮。Mavacamten是一種心臟特異性肌球蛋白腺苷三磷酸酶的變構(gòu)抑制劑，有望為HCM的治療帶來改變?，F(xiàn)對Mavacamten的作用機(jī)制及臨床研究進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】肥厚型心肌??；梗阻性肥厚型心肌??；心肌肌球蛋白抑制劑；Mavacamten

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.10.009

Advances in the Treatment of Mavacamten in Hypertrophic Cardiomyopathy

LI Sha1，YAN Shuangshuang2，XIONG Feng2

（1.Department of Rehabilitation Medicine，The Third People’s Hospital of Chengdu，The Affiliated Hospital of Southwest Jiaotong University，Clincal College of Southwest Jiaotong University，Chengdu 610031，Sichuan，China；2.Department of Cardiovascular Medicine，The Third People’s Hospital of Chengdu，The Affiliated Hospital of Southwest Jiaotong University，Clincal College of Southwest Jiaotong University，Chengdu 610031，Sichuan，China）

【Abstract】Hypertrophic cardiomyopathy （HCM） is a primary myocardial disease caused by a pathogenic genetic mutation encoding sarcoprotein.Since HCM pathogenesis is dominated by mybar protein-coding gene variation，it is difficult for conventional drugs to solve a series of clinical syndromes caused by cardiac hypertrophic cardiomyopathy.The novel myocardial myosin inhibitor Mavacamten （MYK-461） is a targeted therapy for hypertrophic cardiomyopathy that alleviates myocardial hypercontraction by reducing excessive myosin-actin cross-bridging.It is a cardiac specific myosin adenosine triphosphatase allosteric inhibitor，which is expected to take changes in the treatment of hypertrophic cardiomyopathy.This article reviews the mechanism of action and clinical research progress of Mavacamten.

【Keywords】Hypertrophic cardiomyopathy；Obstructive hypertrophic cardiomyopathy；Cardiac myosin inhibitor；Mavacamten

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是由編碼心肌肌小節(jié)蛋白的致病性遺傳基因突變導(dǎo)致的一種原發(fā)性心肌疾病。據(jù)估計(jì)，HCM在普通成人人群中的患病率＞1：500［1］。早期篩查手段的有限性使HCM患病率可能被低估。隨著臨床及分子遺傳學(xué)研究的不斷深入，HCM的患病率據(jù)估計(jì)至少為1/200［2］。由于HCM發(fā)病機(jī)制主要是肌小節(jié)蛋白編碼基因突變，常規(guī)藥物很難從根本上解決心肌肥厚所導(dǎo)致的一系列臨床癥候群［3］。新型的心肌肌球蛋白抑制劑Mavacamten（MYK-461）是一種心臟特異性肌球蛋白腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）酶的變構(gòu)抑制劑，其通過減少肌球蛋白-肌動(dòng)蛋白交叉過度橋接，從而減輕心肌過度收縮，作為一種針對HCM的靶向治療藥物，有望為HCM治療管理帶來改變［4］。現(xiàn)對Mavacamten的作用機(jī)制及臨床研究進(jìn)展做一綜述。

1 Mavacamten的作用機(jī)制

1.1 HCM與基因突變

現(xiàn)有研究［5］顯示HCM突變基因超過2 000個(gè)，最常見的是編碼肌球蛋白重鏈7（myosin heavy chain 7，MYH7）和肌球蛋白結(jié)合蛋白C（myosin binding protein C，MYBPC3）兩個(gè)致病基因［1］，約占所有HCM病例的40%。MYH7蛋白具有球狀頭部、頸部（頭桿結(jié)合）和尾部3個(gè)功能區(qū)。頭部包含一個(gè)運(yùn)動(dòng)結(jié)構(gòu)域（S1），S1可與肌動(dòng)蛋白和ATP結(jié)合驅(qū)動(dòng)肌肉收縮。尾部由亞片段2（S2）和輕絲肌球蛋白組成，頸部區(qū)則將球狀頭部與尾部連接起來。目前研究發(fā)現(xiàn)心肌收縮時(shí)肌動(dòng)蛋白結(jié)合位點(diǎn)與肌球蛋白頭部結(jié)合，形成橫橋及肌節(jié)縮短。健康的心臟中，40%～50%的肌球蛋白頭部處于“關(guān)閉狀態(tài)”——超松弛（super relaxed，SRX）狀態(tài)，處于“關(guān)閉狀態(tài)”的肌球蛋白頭部不能結(jié)合肌動(dòng)蛋白，能量利用率非常低。而在HCM中，由于MYH7基因突變，削弱了心肌肌球蛋白頭部S1與尾部S2兩個(gè)亞片段間的相互作用，導(dǎo)致肌球蛋白頭部相互作用模體（interacting-heads motif，IHM）無法形成，使肌球蛋白頭部處于“開啟”狀態(tài)［1］。其與肌動(dòng)蛋白結(jié)合形成橫橋?qū)е翧TP消耗增多，心肌收縮力增強(qiáng)，促進(jìn)HCM發(fā)生（圖1、圖2）［6］。另外，MYBPC3基因突變導(dǎo)致蛋白結(jié)構(gòu)缺陷，心肌肌小節(jié)結(jié)構(gòu)紊亂，肌纖維排列紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)功能異常。此外，由于肌節(jié)基因突變引起的代謝改變，Ca2+通透性增加及肌節(jié)能量代謝障礙［7］，促進(jìn)心肌代謝重組，也是HCM發(fā)生機(jī)制之一。

1.2 Mavacamten在HCM中的作用機(jī)制

HCM主要表現(xiàn)為心肌肥厚尤其是左心室或室間隔肥厚，以左心室流出道梗阻為特征，基因突變可導(dǎo)致心臟肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白交叉橋接過度，最終表現(xiàn)為心肌高動(dòng)力收縮特性及舒張功能受損。Mavacamten作為一種心肌肌球蛋白ATP酶抑制劑［8］，可與心肌肌球蛋白重鏈的ATP酶結(jié)合，直接抑制心肌高收縮性，減少心肌過度收縮，改善左心室功能（圖2）。

在患有HCM的貓身上進(jìn)行Mavacamten測試性治療，能降低二尖瓣收縮性，消除二尖瓣收縮前運(yùn)動(dòng)，減輕左心室流出道壓力階差（left ventricular outflow tract gradient，LVOTG）［3，9］。Mavacamten還可降低線粒體基因的異常表達(dá)，從而改善心肌能量代謝，未來針對HCM的基因修飾技術(shù)等基因療法可能會(huì)更加強(qiáng)調(diào)確定突變的致病基因以及靶向治療［10］。

2 Mavacamten的臨床研究現(xiàn)狀

盡管HCM發(fā)病機(jī)制與基因突變相關(guān)，但基于基因檢測的不一致性，如基因陽性，但不符合HCM的臨床標(biāo)準(zhǔn)；或患者符合臨床標(biāo)準(zhǔn)，而基因檢測陰性；此外無HCM家族史的患者中也存在零星突變，因此HCM目前仍使用臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］，即通過超聲心動(dòng)圖或心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）來確定左心室肥厚程度［12］，當(dāng)左心室一個(gè)或多個(gè)節(jié)段室壁厚度＞15 mm或患者有明確的家族史時(shí)厚度＞13 mm應(yīng)考慮HCM，同時(shí)需排除高血壓、主動(dòng)脈狹窄、淀粉樣變、肌肉營養(yǎng)不良等疾病。目前中國臨床分型方法［3］根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)將HCM分為梗阻性肥厚型心肌?。╫bstructive hypertrophic cardiomyopathy，oHCM），其又根據(jù)LVOTG的變化分為靜息梗阻性（靜息時(shí)LVOTG峰值≥30 mmHg）（1 mmHg＝0.133 3 kPa）和隱匿梗阻性（靜息時(shí)LVOTG峰值＜30 mmHg而激發(fā)后LVOTG峰值≥30 mmHg）；以及非梗阻性肥厚型心肌?。╪onobstructive hypertrophic cardiomyopathy，nHCM），在靜止或激發(fā)后LVOTG峰值均＜30 mmHg。

2.1 Mavacamten的國外主要研究結(jié)果

有關(guān)Mavacamten研究中PIONEER-HCM研究［13］（評估MYK-461在癥狀性HCM和左心室流出道梗阻患者中的作用）是一項(xiàng)Ⅱ期開放標(biāo)簽隊(duì)列研究。該研究包含2個(gè)隊(duì)列。A隊(duì)列受試者（n＝11）接受Mavacamten并停用β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑等藥物；B隊(duì)列受試者（n＝10）接受低劑量Mavacamten，無需停用β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑等藥物。A隊(duì)列劑量10～15 mg/d；B隊(duì)列起始劑量2 mg/d，于第4周增加到5 mg/d。排除標(biāo)準(zhǔn)包括既往6個(gè)月內(nèi)勞力性暈厥、持續(xù)性室性心動(dòng)過速、持續(xù)性心房顫動(dòng)等。2個(gè)隊(duì)列受試者經(jīng)過Mavacamten治療12周，均可減少運(yùn)動(dòng)后LVOTG，其中A隊(duì)列受試者運(yùn)動(dòng)后LVOTG平均降低89.5 mmHg，B隊(duì)列受試者運(yùn)動(dòng)后LVOTG平均降低25 mmHg，B隊(duì)列改善次于A隊(duì)列（A隊(duì)列P＝0.002，B隊(duì)列P＝0.020）；次要終點(diǎn)方面，均觀察到與心肌應(yīng)激和損傷有關(guān)的血漿生物標(biāo)志物如N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、高敏肌鈣蛋白水平降低，其中A隊(duì)列獲益更為明顯，此研究提示該藥物療效呈劑量依賴性。

EXPLORER-HCM研究［14］（Mavacamten用于治療癥狀性oHCM），是全球進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。研究納入251例oHCM患者，分為Mavacamten 5 mg/d治療組（其中49%在Mavacamten組）和安慰劑組，每組按照1：1隨機(jī)分組，觀察期30周，Mavacamten在研究期間劑量最終達(dá)到滴定15 mg/d。研究主要終點(diǎn)是觀察峰值攝氧量（peak oxygen uptake，VO2 peak）是否增加＞3.0 mL/（kg·min），美國紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級是否改善至少一個(gè)等級或以上。30周時(shí)觀察到VO2 peak增加＞3.0 mL/（kg·min）的患者比率，Mavacamten組為37%，安慰劑組為17%（P＝0.000 5）。此外，運(yùn)動(dòng)后LVOTG、堪薩斯城心肌病問卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）評分等次要結(jié)果也得到改善。研究［15］證明Mavacamten能顯著降低LVOTG，改善HCM患者的運(yùn)動(dòng)能力，改善NYHA心功能分級以及患者健康狀況。

關(guān)于Mavacamten治療預(yù)后的一項(xiàng)重要的研究是VALOR-HCM研究［16］［Mavacamten對癥狀性oHCM患者符合間隔減容治療（septal reduction therapies，SRT）的療效研究］。該研究納入LVOTG＞50 mmHg和基線射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）＞60%，接受最大耐受藥物治療，仍有嚴(yán)重呼吸困難或胸痛，NYHA心功能分級Ⅲ級、Ⅳ級、Ⅱ級伴暈厥或暈厥前期，其中93%的患者為NYHA心功能分級Ⅲ或Ⅳ級，達(dá)到推薦進(jìn)行SRT指征的112例HCM患者?；€藥物治療包括46%患者使用β受體阻滯劑，15%患者使用鈣通道阻滯劑，32%患者聯(lián)合治療。納入后患者按1：1隨機(jī)分為Mavacamten組及安慰劑組。Mavacamten組患者從起始劑量5 mg/d最終滴定至15 mg/d，同時(shí)仍接受基本藥物治療。研究主要終點(diǎn)為16周后仍需進(jìn)行SRT，結(jié)果顯示在第16周，Mavacamten組17.9%的患者達(dá)到主要終點(diǎn)，而安慰劑組76.8%的患者達(dá)到主要終點(diǎn)。該研究結(jié)果表明，對于接受藥物治療后仍有左心室流出道梗阻而考慮行SRT的oHCM患者，Mavacamten治療明顯減少了符合SRT指征的患者。同時(shí)，與安慰劑組相比，Mavacamten治療組LVOTG、NT-proBNP和心肌肌鈣蛋白I水平降低，NYHA心功能分級、健康狀況評分也明顯改善。

2.2 Mavacamten的國內(nèi)研究結(jié)果

EXPLORER-CN研究［17-18］是在中國12個(gè)研究中心進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、Ⅲ期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照注冊臨床試驗(yàn)，旨在評估Mavacamten針對有癥狀HCM的中國成年人群30周療程的療效和安全性。納入81例有癥狀的HCM受試者，納入標(biāo)準(zhǔn)為年齡≥18歲、體重＞45 kg，診斷為HCM，符合目前美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)、歐洲心臟病學(xué)會(huì)、中國心臟學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)；靜息期超聲心動(dòng)圖評估的篩查期間或Valsalva動(dòng)作后經(jīng)超聲心動(dòng)圖證實(shí)LVOTG峰值≥50 mmHg，靜息期左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥55%；篩查時(shí)NYHA心功能分級Ⅱ或Ⅲ級，然后將患者按照2：1分組，Mavacamten組54例，安慰劑組27例。篩查時(shí)及第12、26和70周使用動(dòng)態(tài)心電圖進(jìn)行24～48 h心率監(jiān)測。79例患者（97.5%）完成了30周的雙盲安慰劑對照治療，其中Mavacamten組54例（100%），安慰劑組25例（92.6%）。使用Mavacamten治療后LVOTG峰值在4周時(shí)開始出現(xiàn)降低并持續(xù)到第30周。對58例有CMR合格影像資料的患者亞組分析顯示，與安慰劑組相比，Mavacamten組從基線到第30周左心室心肌質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）降低（26.4 g/m2 vs 4.4 g/m2，95%CI 41.6～20.1），最大左心房容積指數(shù)降低（17.3 mL/m2 vs 1.0 mL/m2，95%CI 26.7～9.8），最大壁厚降低（3.0 mm vs 0.5 mm，95%CI 4.7～2.4），上述數(shù)據(jù)均提示Mavacamten具有良好的心臟重構(gòu)作用。該研究將為中國成人HCM患者提供Mavacamten的療效、安全性和劑量方面的臨床數(shù)據(jù)［18-19］。

綜上，目前Mavacamten主要臨床研究見表1。

2.3 Mavacamten的其他研究結(jié)果

現(xiàn)有對Mavacamten進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究為數(shù)不多且樣本量較小，結(jié)論亦存在差異。一項(xiàng)meta分析［19］顯示，在422例患者中，219例接受Mavacamten治療，203例接受安慰劑治療。主要分析患者基線特征、NYHA心功能分級≥1級、VO2 peak變化、LVOTG變化、堪薩斯城心肌病問卷臨床總結(jié)評分（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score，KCCQ-CSS）、≥1個(gè)緊急不良事件（如胸痛、頭暈、非持續(xù)性室性心動(dòng)過速等）、≥1個(gè)嚴(yán)重不良事件（如心房顫動(dòng)、腎功能衰竭、收縮功能不全等）。結(jié)論顯示Mavacamten治療組在NYHA心功能分級、KCCQ-CSS、復(fù)合功能終點(diǎn)、運(yùn)動(dòng)后LVOTG、LVMI、SRT率等方面改善，提示Mavacamten能顯著影響HCM患者預(yù)后，與Scholtz等［20］總結(jié)當(dāng)前Mavacamten研究的臨床數(shù)據(jù)結(jié)論一致，為傳統(tǒng)侵入性治療方案向非侵入性和最佳治療方案轉(zhuǎn)變提供依據(jù)。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)開始前，排除了Mavacamten和主要藥物之間的相互作用可能性后，發(fā)現(xiàn)該藥物清除率低，半衰期長，口服生物利用度高［21］。

2.4 延長期研究

在PIONEER-HCM完成后6～18個(gè)月進(jìn)行了一項(xiàng)長期臨床試驗(yàn)（PIONEER-OLE），發(fā)現(xiàn)Mavacamten在降低患者左心室流出道梗阻改善癥狀、維持正常LVEF水平方面仍然有效。EXPLORER-HCM的延長期研究（MAVA-LTE）［22］是一項(xiàng)正在進(jìn)行的為期5年的研究，研究對象為231例參與EXPLORER-HCM研究的患者，85%患者服用Mavacamten 5或10 mg，平均年齡60歲，女性占39%，長期結(jié)果尚未發(fā)布。EXPLORER-CN研究完成30周的治療期后，符合條件的受試者將進(jìn)入延長期，繼續(xù)進(jìn)行48周的延長期觀察，治療后隨訪期為8周。VALOR-HCM的長期延長研究將持續(xù)96周，然后行8周的治療后隨訪。ODYSSEY-HCM試驗(yàn)［23］是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT05582395），用于評估Mavacamten在癥狀性nHCM患者中的作用。

3 Mavacamten的不良反應(yīng)與安全性

總體上Mavacamten耐受性良好。VALOR-HCM研究［16］中，試驗(yàn)組中出現(xiàn)惡心的患者為7.1%，安慰劑組為1.8%。心律失常發(fā)生率較低，安慰劑組出現(xiàn)非持續(xù)性室性心動(dòng)過速的患者為9.1%，而Mavacamten組無患者發(fā)生。受試者未出現(xiàn)慢性心力衰竭、心源性猝死或暈厥。在Mavacamten組中，有2例患者EF降至50%以下，停藥4周后均恢復(fù)用藥，并被納入收縮功能恢復(fù)患者的延長期研究。PIONEER-HCM研究［13］在安全性方面顯示耐受性良好，80%的患者報(bào)告只有疲勞、惡心和呼吸困難等輕微癥狀。

由于對Mavacamten的研究主要集中在短期監(jiān)測，其長期副作用未知，EXPLORER-HCM［14］（NCT03470545）顯示7例患者LVEF降至50%以下，VALOR-HCM［16］發(fā)現(xiàn)2例患者LVEF降至50%以下。在所有病例和試驗(yàn)中，暫時(shí)停止藥物治療后有所恢復(fù)，應(yīng)關(guān)注Mavacamten長期用藥是否有降低心臟收縮力和導(dǎo)致收縮功能不全的傾向［24］。延長期研究有助于進(jìn)一步闡明藥物治療遠(yuǎn)期安全性，特別是LVEF降低的概率。同時(shí)需進(jìn)一步研究，包括對哺乳、妊娠、LVEF以及與其他藥物之間相互作用的影響［16］。

目前HCM治療建議中對有SRT指征的患者，如果患者拒絕侵入性治療，Mavacamten可作為后續(xù)最佳治療選擇。其次，并非所有SRT都能減輕癥狀，因此除SRT外藥物選擇非常重要。對于那些被診斷為oHCM，有進(jìn)展性癥狀且無法獲得SRT的患者，Mavacamten應(yīng)在β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑治療方案后作為基礎(chǔ)治療［25］。

中國學(xué)者［26］對ClinicalTrials.gov和國際臨床試驗(yàn)注冊平臺上注冊的HCM治療干預(yù)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了橫斷面描述性研究。其中67個(gè)新藥試驗(yàn)，13個(gè)有關(guān)Mavacamten治療。目前，Mavacamten與另一種心肌肌球蛋白抑制劑Aficamten在藥理特性上略有不同。Mavacamten需要6周左右才能達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度，停藥后也有持續(xù)的藥理作用［27-28］。

隨著Mavacamten的臨床試驗(yàn)在全球范圍內(nèi)進(jìn)行，與之相關(guān)的安全性結(jié)果已陸續(xù)發(fā)布。正在進(jìn)行的延長期研究［29］也將有助于進(jìn)一步闡明其安全性及耐受性問題。

4 總結(jié)與展望

Mavacamten在oHCM治療方面顯示出潛力，現(xiàn)有研究結(jié)果顯示能改善定量和定性測量指標(biāo)，包括休息和運(yùn)動(dòng)后的LVOTG峰值、心臟生物標(biāo)志物譜和患者癥狀等。在VALOR-HCM［16］中顯示，使用該藥物能夠推遲或減少SRT的需求。基于現(xiàn)有研究結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局已于2022年4月批準(zhǔn)Mavacamten用于治療成人有癥狀的HCM［4］。隨著更多有意義的發(fā)現(xiàn)，Mavacamten在HCM的臨床應(yīng)用將進(jìn)一步擴(kuò)展。

目前Mavacamten的主要證據(jù)是oHCM患者的使用。nHCM和左室射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者中進(jìn)行的MAVERICK-HCM研究［30］（一項(xiàng)多中心、雙盲、Ⅱ期、隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)）結(jié)果顯示，接受Mavacamten的患者肌鈣蛋白及NT-proBNP水平顯著降低，超聲心動(dòng)圖參數(shù)也有所改善。另一種心肌肌球蛋白抑制劑Aficamten也正被研究用于oHCM［26］。心肌肌球蛋白抑制劑已被證明是治療oHCM的有效藥物，隨著更多研究結(jié)果的出現(xiàn)，有望為oHCM的醫(yī)療管理帶來改變。

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基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（82270486）；四川省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（24NSFSC0262）

通信作者：熊峰，E-mail：xiong.feng05@163.com