肝衰竭診治指南（2024年版）

摘要：肝衰竭是臨床常見的嚴重肝病癥候群，病死率極高。多年來，各國學者對肝衰竭的定義、病因、分類、分型、診斷、治療和預后等問題不斷進行探索。根據(jù)國內(nèi)外最新研究成果，中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組和中華醫(yī)學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組在我國《肝衰竭診治指南（2018年版）》的基礎上對指南進行了全面更新，以指導和規(guī)范肝衰竭的臨床診療。

關鍵詞：肝功能衰竭；肝，人工；診斷；治療；指南

肝衰竭是臨床常見的嚴重肝病癥候群，病死率極高[1]。多年來，各國學者對肝衰竭的定義、病因、分類、分型、診斷、治療和預后等問題不斷進行探索。2005年，美國肝病學會（AASLD）發(fā)布了《急性肝衰竭處理的建議書》[2]。2006年10月，中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組和中華醫(yī)學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組制訂了我國第一部《肝衰竭診療指南》[3]，從定義、誘因、分類、診斷和治療等方面對我國肝衰竭進行了系統(tǒng)而精要的闡述，既與國際接軌，又獨具中國特色，診斷分型突出了實用性，指導和規(guī)范了我國肝衰竭的臨床診療，并于2012、2018年進行了2次修訂[4-5]。亞太肝病學會（APASL）于2009年首次提出針對慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）定義和診斷標準的專家共識[6]，分別于2014、2019年進行了更新[7-8]。歐洲肝病學會（EASL）和北美終末期肝病研究聯(lián)盟（NACSELD）分別于2013和2014年提出了ACLF診斷標準[9-10]。2017年，中國重型乙型病毒性肝炎研究小組（COSSH）基于乙型肝炎人群的多中心、前瞻性及大樣本的研究，提出了ACLF診斷的COSSH中國標準[11]。上述四大標準均被收錄至歐洲2023年發(fā)布的《慢加急性肝衰竭臨床實踐指南》[12]和美國2024年發(fā)布的《慢加急性肝衰竭和危重肝硬化患者管理實踐指南》[13]。中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組和中華醫(yī)學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組根據(jù)國內(nèi)外最新研究成果，再次對我國《肝衰竭診治指南（2018年版）》[5]進行更新。

《肝衰竭診治指南（2024年版）》（簡稱本指南）旨在使臨床醫(yī)師對肝衰竭的診治有進一步了解，并做出較為合理的決策，并非強制性標準。鑒于肝衰竭是由多種病因引起的復雜病理生理過程，本指南不可能包括或解決肝衰竭診治中的所有問題。因此，針對具體病情，臨床醫(yī)師應參照本指南，充分了解肝衰竭的最佳臨床證據(jù)和現(xiàn)有的醫(yī)療資源，在全面考慮患者具體病情及其意愿的基礎上，制訂合理的診治方案。

隨著對肝衰竭發(fā)病機制及診斷、治療研究的逐漸深入，本指南將根據(jù)最新的臨床醫(yī)學證據(jù)不斷更新和完善。本指南的制訂遵守了國內(nèi)外權威學術組織制訂的基本流程和程序，采用英國牛津大學循證醫(yī)學中心證據(jù)分級（2011年版）進行證據(jù)評估，根據(jù)GRADE推薦標準對推薦強度進行評估[14]（表1、2）。

1"""" 肝衰竭的定義和病因

1.1" 定義"""""" 肝衰竭是由多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致肝臟合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能嚴重障礙或失代償，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病及腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。

1.2" 病因"""""" 在我國引起成人肝衰竭的主要病因是肝炎病毒[尤其是乙型肝炎病毒（HBV）]，其次是藥物及肝毒性物質(zhì)（如酒精、化學制劑等）[11，15]。兒童肝衰竭多見于遺傳代謝性疾病。肝衰竭的常見病因見表3。

2"""" 肝衰竭的分類和診斷

肝衰竭分類與診斷對于臨床精準診治管理極其重要，并與病因、誘因及發(fā)病機制等密切相關[11， 16-17]。28、90d生存情況是患者長期預后的關鍵時間點，關注肝衰竭的動態(tài)轉(zhuǎn)歸分型有助于臨床早診早治與預后判斷[18-20]。

2.1" 分類"""""" 基于基礎肝病病史、起病特點及病情進展速度，肝衰竭分為4類：急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）、亞急性肝衰竭（subacute liver failure，SALF）、慢加急性（亞急性）肝衰竭[acute （subacute）-on-chronic liver failure，ACLF或SACLF]和慢性肝衰竭（chronic liver failure，CLF），見表4。

2.2" 組織病理學表現(xiàn)

組織病理學檢查在肝衰竭診斷、分類及預后判定上具有重要價值，但由于肝衰竭患者的凝血功能嚴重障礙，實施經(jīng)皮肝穿刺具有較高的風險，在臨床工作中應特別注意，但也可根據(jù)臨床實際情況，選擇相對出血風險小的經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝穿刺。多項多中心的回顧性研究均表明，經(jīng)頸靜脈肝穿刺在凝血功能障礙、腹水等高危患者中具有較高的安全性[21-23]。

肝衰竭發(fā)生時（CLF除外），肝臟組織學可觀察到廣泛的肝細胞壞死，壞死的部位和范圍因病因和病程的不同而不同。按照壞死的范圍，可分為大塊壞死（壞死范圍超過肝實質(zhì)的2/3）、亞大塊壞死（約占肝實質(zhì)的1/2～2/3）、融合性壞死（相鄰成片的肝細胞壞死）及橋接壞死（較廣泛的融合性壞死，并破壞肝實質(zhì)結(jié)構）。在不同病程肝衰竭肝組織中，可觀察到一次性或多次性的、新舊不一的肝細胞壞死病灶。最新轉(zhuǎn)錄、蛋白和代謝等多組學研究揭示，ACLF發(fā)病機制涉及系統(tǒng)性炎癥反應和免疫代謝失衡等，發(fā)病早期固有免疫激活、炎癥因子風暴，進而發(fā)生適應性免疫抑制或耗竭、代謝紊亂，導致肝臟和/或肝外多器官衰竭[24-27]。

2.2.1""""" ALF 肝細胞呈一次性壞死，可呈大塊或亞大塊壞死，或橋接壞死，伴存活肝細胞嚴重變性，肝竇網(wǎng)狀支架塌陷或部分塌陷。

2.2.2""""" SALF"""""" 肝組織呈新舊不等的亞大塊壞死或橋接壞死；較陳舊的壞死區(qū)網(wǎng)狀纖維塌陷，或有膠原纖維沉積，殘留肝細胞有程度不等的再生，并可見細、小膽管增生和膽汁淤積。

2.2.3""""" ACLF或SACLF"""" 在慢性肝病病理損傷的基礎上，發(fā)生新舊程度不等的肝細胞亞大塊壞死性病變，伴有匯管周圍的小膽管增生，有肝硬化基礎的患者，部分硬化結(jié)節(jié)結(jié)構仍然存在。

2.2.4""""" CLF 彌漫性肝臟纖維化，以及異常增生結(jié)節(jié)形成，可伴有分布不均的肝細胞壞死。

2.3" 臨床診斷

肝衰竭的臨床診斷需要依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和輔助檢查等綜合分析而確定。

2.3.1""""" ALF 無基礎肝病病史，急性起病，4周內(nèi)出現(xiàn)

II級及以上肝性腦病（按II級分類法劃分）并有以下表現(xiàn)者：（1）乏力、厭食、腹脹、惡心及嘔吐等嚴重消化道癥狀；（2）凝血功能障礙，國際標準化比值（international normalized ratio，INR）≥1.5或凝血酶原活動度（prothrombin time activity，PTA）≤40%，并排除其他原因者；（3）總膽紅素（total bilirubin，TBil）進行性升高。

2.3.2""""" SALF"""""" 無基礎肝病病史，起病較急，4～24周出現(xiàn)以下表現(xiàn)者：（1）乏力、厭食、腹脹、惡心及嘔吐等嚴重消化道癥狀；（2）嚴重黃疸，TBil≥10×正常值上限（upperlimit of normal，ULN）或每日上升≥1 mg/dL；（3）凝血功能障礙，INR≥1.5或PTA≤40%，并排除其他原因者；（4）腹水，伴或不伴肝性腦病。

2.3.3""""" ACLF或SACLF"""" ACLF是在慢性肝?。o論有無肝硬化）基礎上，不同誘因?qū)е碌募毙愿喂δ軔夯?，伴隨肝臟和/或肝外器官衰竭，短期內(nèi)高病死率的復雜臨床綜合征[10]。多個國際肝衰竭聯(lián)盟根據(jù)各自區(qū)域的人群特征建立了相應的ACLF診斷標準（表5）。

基于中國人群特征的COSSH診斷標準，將ACLF劃分為1、2、3三個等級[11]。

ACLF 1級（早期）：肝衰竭（TBil≥12 mg/dL）合并1.5≤INRlt;2.5，或合并腎功能障礙（肌酐1.5～1.9 mg/dL），或合并I～II級肝性腦?。ˋ1）。

ACLF 2級（中期）：出現(xiàn)2個器官衰竭（肝、腎、腦、凝血、呼吸和循環(huán)）（A1）。

ACLF 3級（晚期）：出現(xiàn)3個或3個以上器官衰竭（肝、腎、腦、凝血、呼吸和循環(huán)）（A1）。

本指南的ACLF COSSH分級標準中的1、2、3三個等級相當于《肝衰竭診治指南（2018年版）》中ACLF的早、中、晚期。

2.3.4""""" CLF 在肝硬化基礎上，緩慢出現(xiàn)肝功能進行性減退和失代償：（1）血清TBil升高，常lt;10×ULN；（2）白蛋白明顯降低；（3）血小板計數(shù)明顯下降，INR≥1.5（或PTA≤40%），并排除其他原因者；（4）有頑固性腹水或門靜脈高壓等表現(xiàn)；（5）肝性腦病。

在未到達SALF和ACLF診斷標準但患者極度乏力，有嚴重的消化道癥狀、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和/或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）大幅度升高，黃疸進行性加深（5 mg/dL≤TBillt;12 mg/dL）或每日上升≥1 mg/dL，有出血傾向，40%lt;PTA≤50%（INRlt;1. 5），考慮肝衰竭前期，要提高警惕，須密切關注病情發(fā)展。

2.4" 肝衰竭診斷格式"" 肝衰竭不是一個獨立的臨床診斷，而是一種功能判斷。在臨床實際應用中，完整的診斷應包括病因、臨床類型及分級，建議按照以下格式書寫：

肝衰竭（分類、分級）

疾病病因診斷（病毒、藥物、酒精、免疫、寄生蟲等）

例如：（1）ACLF 1級

乙型病毒性肝炎

（2）ALF

病因待查

2.5" 療效判斷

2.5.1""""" 療效指標"""""" 肝衰竭主要療效指標是短期生存率（4及12周無移植生存率）。次要療效指標包括：（1）癥狀：患者乏力、納差、腹脹、惡心及嘔吐等臨床癥狀的改善；（2）并發(fā)癥：肝性腦病、腹水、上消化道出血及感染等并發(fā)癥的緩解；（3）器官衰竭：如呼吸、循環(huán)及腎臟等器官功能的恢復；（4）實驗室指標：血液生化學檢查示TBil、PTA、INR等好轉(zhuǎn)。

2.5.2""""" 療效判斷標準

2.5.2.1""" 臨床治愈率"" ALF、SALF以臨床治愈率作為判斷標準：（1）乏力、納差、腹脹、尿少、出血傾向和肝性腦病等臨床癥狀消失；（2）肝功能指標基本恢復；（3）INR或PTA恢復正常。

2.5.2.2""" 臨床好轉(zhuǎn)率"" ACLF或SACLF以臨床好轉(zhuǎn)率作為判斷標準：（1）乏力、納差、腹脹及出血等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肝性腦病消失；（2）黃疸、腹水等體征明顯好轉(zhuǎn)；（3）肝功能指標明顯好轉(zhuǎn)（TBil≤5×ULN，INR≤1.5或PTA≥40%）。

2.5.2.3""" 臨床惡化"""""" ALF、SALF、ACLF或SACLF臨床惡化標準：（1）乏力、納差、腹脹及出血等臨床癥狀及體征加重；（2）肝功能指標加重；（3）新發(fā)并發(fā)癥和/或肝外臟器功能衰竭，或原有并發(fā)癥加重。

2.6" 預警預后評估""""" 肝衰竭預警預后評估應貫穿診療全程，尤其強調(diào)早期、動態(tài)預后評估的重要性。傳統(tǒng)臨床預后工具包括終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）[28]、MELD聯(lián)合血清Na（MELD-Na）[29]、

iMELD[30]、皇家醫(yī)學院醫(yī)院（King's College Hospital，KCH）標準[31]、序貫器官衰竭評估（sequential organ failure assessment，SOFA）[32]等。KCH標準適用于ALF。MELD、MELD-Na等可用于判斷ACLF預后結(jié)局，但敏感度和特異度較差。國內(nèi)外學者基于上述不同診斷標準，建立并更新了各自標準下ACLF預后評分模型，包括CLIF-C ACLF評分[33]、COSSH-ACLF評分[11]、COSSH-ACLF II評分[34]、APASL-AARC評分[35]和NACSELD-ACLF評分[36]（表6）。動態(tài)評估COSSH研究基于乙型肝炎人群的前瞻性開放性大隊列，建立了預警ACLF發(fā)生的COSSH-onset-ACLF評分模型[37]。除基于傳統(tǒng)臨床指標的模型之外，近年來國內(nèi)外學者利用多組學技術等發(fā)現(xiàn)了一系列有助于提高肝衰竭臨床預警預后模型準確度的標志物，但仍有待進一步的驗證和臨床轉(zhuǎn)化[24-26，38-43]。

3"""" 肝衰竭的治療

目前肝衰竭的治療包括3個方面：一是內(nèi)科綜合治療，二是人工肝治療，三是肝移植治療。原則上強調(diào)早診斷、早治療，采取相應的病因治療和綜合治療措施，并積極防治并發(fā)癥，維持或支持器官功能穩(wěn)定。整個治療過程中應動態(tài)評估病情、加強監(jiān)護，及時聯(lián)合人工肝、橋接肝移植，降低病死率。

3.1" 內(nèi)科綜合治療

3.1.1""""" 一般支持治療

（1）臥床休息，減少體力消耗，減輕肝臟負擔，病情穩(wěn)定后加強適當運動（A5）。

（2）加強病情監(jiān)護：評估精神狀態(tài)，監(jiān)測生命體征，記錄體質(zhì)量、腹圍及二便變化等；建議完善病因及病情評估相關實驗室檢查，如INR/凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、纖維蛋白原、乳酸脫氫酶、血常規(guī)、肝功能、血糖、血脂、電解質(zhì)、血肌酐、尿素氮、血氨、動脈血氣、乳酸、內(nèi)毒素、肝衰竭相關病原微生物、銅藍蛋白、自身免疫性肝病相關抗體檢測，以及肝臟影像學等檢查，定期檢測評估，門靜脈高壓者應酌情完善胃鏡[44]（A5）。有條件單位可完成血栓彈力圖或旋轉(zhuǎn)式血栓彈力計、凝血因子V、凝血因子VII、人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）分型、間接測熱法測定靜息能量消耗（resting energy expenditure，REE）等評估項目。

（3）推薦對肝衰竭患者直接進行詳細營養(yǎng)評定，以確定營養(yǎng)不良的類型和程度[45-46]，制訂個體化營養(yǎng)支持方案。根據(jù)疾病情況、營養(yǎng)狀態(tài)、消化吸收功能等綜合因素逐步達到每日1.3倍REE或30～35 kcal·kg-1·d-1的能量攝入目標[45-48]。營養(yǎng)支持途徑首選經(jīng)口進食，推薦分餐及夜間加餐、補充維生素和微量元素等，必要時予腸外營養(yǎng)[44，49-50]（A4），其中肝衰竭合并肝性腦病患者的營養(yǎng)支持詳見3.1.4。

（4）積極糾正低蛋白血癥，補充白蛋白或新鮮血漿，并酌情補充凝血因子[51]（A5）。

（5）監(jiān)測血氣分析和乳酸水平，注意糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，特別要注意糾正低鈉、低氯、低鉀和低鎂血癥（A5）。

（6）注意消毒隔離，加強口腔護理、肺部及腸道管理，預防醫(yī)院感染發(fā)生（A5）。

3.1.2""""" 對癥治療

3.1.2.1""" 抗炎護肝藥物的應用"" 推薦使用具有抗炎、抗氧化、解毒、利膽和肝細胞膜修復保護作用的藥物，如異甘草酸鎂、水飛薊素、還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸和多烯磷脂酰膽堿等[48-49]。不同護肝藥物分別通過抑制炎癥反應、清除活性氧、解毒、免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)能量代謝、改善肝細胞膜穩(wěn)定性、完整性及流動性等途徑，達到減輕肝臟組織損害，促進肝細胞修復和再生，減輕肝內(nèi)膽汁淤積，改善肝功能的目的（A5）。

3.1.2.2""" 微生態(tài)調(diào)節(jié)治療"" 越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物群參與肝臟疾病的發(fā)病機制[52-53]。肝衰竭患者存在腸道微生態(tài)失衡，表現(xiàn)為腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌減少，韋榮球菌、鏈球菌等條件致病菌增多，導致繼發(fā)感染、肝性腦病[54]。而應用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，如雙歧桿菌、乳酸桿菌、戊糖片球菌等益生菌，乳果糖等益生元，以及益生菌和益生元組成的合生元，可改善肝衰竭腸道微生態(tài)[55-56]（A5），維持微生態(tài)平衡，減少繼發(fā)感染，降低肝性腦病患者的血氨水平和改善心理測量測試，改善肝衰竭患者預后[57]。糞便菌群移植（faecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）可快速重建健康、平衡的腸道微生態(tài)系統(tǒng)，恢復腸道功能，減少感染風險，改善肝功能，可作為一種治療肝衰竭尤其是肝性腦病的新技術[58]。因此，建議肝衰竭患者盡早開展腸道優(yōu)勢菌群十聯(lián)檢檢測，及時發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)失衡，為及時干預提供依據(jù)[59]。

3.1.2.3""" 免疫調(diào)節(jié)劑的應用""""" 腎上腺皮質(zhì)激素在肝衰竭治療中的應用尚存在不同意見，腎上腺皮質(zhì)激素使用時機、類型和劑量尚無共識。非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎、藥物誘導的自身免疫性肝炎及急性酒精中毒（重癥酒精性肝炎）等，可考慮腎上腺皮質(zhì)激素治療（甲潑尼龍1.0～1.5 mg·kg-1·d-1）（A1），治療中須密切監(jiān)測，及時評估療效與并發(fā)癥。其他原因所致的ALF前期或早期，若病情發(fā)展迅速且無嚴重感染、出血等并發(fā)癥者，可酌情短期使用[60]（B3）。

有報道胸腺肽α1治療ACLF，尤其是合并感染患者，有助于降低90 d病死率[61]（B2）。對肝衰竭合并感染患者建議早期應用。粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）治療能促進ACLF患者CD34（+）細胞的動員，有望提高療效[62]（B2）。

其余免疫調(diào)節(jié)劑多應用于自身免疫性肝炎相關肝衰竭的治療，例如嗎替麥考酚酯、他克莫司和環(huán)孢素，可作為使用標準療法（潑尼松龍單用或聯(lián)合硫唑嘌呤）無效的自身免疫性肝炎患者二線用藥，西羅莫司、英夫利昔單抗和利妥昔單抗等可作為三線用藥[63]（A2）。

3.1.3""""" 病因治療

明確肝衰竭病因?qū)χ笇е委熂芭袛囝A后具有重要價值，包括查明發(fā)病原因及誘因兩類。對其尚不明確者應積極尋找病因以期達到正確處理的目的[64]。

3.1.3.1""" 去除誘因"""""" 去除如重疊感染、應激、飲酒、勞累、藥物和出血等誘因。

3.1.3.2""" 針對不同病因治療

（1）肝炎病毒感染：HBsAg陽性乙型肝炎患者，不論其HBV DNA是否陽性，及HBV DNA載量高低，建議立即使用核苷（酸）類藥物抗病毒治療。在肝衰竭前、早、中期開始抗病毒治療療效相對較好。對ACLF的有關研究指出，早期快速降低HBV DNA載量是治療的關鍵，若HBV DNA載量在2周內(nèi)能下降2 lg IU/mL，患者存活率可提高[65]?？共《舅幬飸獌?yōu)先選擇快速強效的核苷（酸）類藥物，如恩替卡韋、替諾福韋、丙酚替諾福韋和艾米替諾福韋等[65-68]（A2）。

丙型肝炎病毒（HCV）RNA陽性的肝衰竭患者，可根據(jù)肝衰竭發(fā)展情況選擇抗病毒時機及藥物治療。若MELD評分＜18～20分，可在移植術前盡快開始抗病毒治療，部分患者經(jīng)治療后可從移植列表中移出；若MELD評分≥18～20分，可先行移植術，術后再行抗病毒治療。如果等待移植時間超過6個月，可在移植術前行抗病毒治療。移植后患者一旦出現(xiàn)HCV RNA陽性，應及時抗病毒治療?？共《局委熓走x無干擾素的直接抗病毒藥物（direct acting antiviral agents，DAAs）治療方案，必要時根據(jù)HCV基因型、患者耐受情況等進行個體化治療。NS3/4A蛋白酶抑制劑、干擾素禁用于失代償期肝硬化患者。在治療過程中應定期監(jiān)測血液學指標、HCV RNA及不良反應等[69-70]（Al）。

有研究報道，戊型肝炎病毒（HEV）導致的肝衰竭患者接受利巴韋林治療，可快速清除HEV[71]（B5）。

其他病毒感染：確診或疑似皰疹病毒或水痘-帶狀皰疹病毒感染導致ALF的患者，應使用阿昔洛韋（5～10 mg/kg，1次/8 h，靜脈滴注）或更昔洛韋（5 mg/kg，1次/12 h，靜脈滴注）等治療，危重者可考慮進行人工肝、肝移植。

（2）藥物性肝損傷：因藥物肝毒性所致ALF，應停用所有可疑的藥物，并避免再次使用可疑或同類藥物。追溯過去6個月服用的處方藥、某些中草藥、非處方藥和膳食補充劑的詳細信息（包括服用數(shù)量和最后一次服用的時間），盡可能確定非處方藥的成分。N-乙酰半胱氨酸（NAC）對藥物性肝損傷所致ALF有效[72-73]。懷疑對乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）中毒的ALF患者也可應用NAC，必要時進行人工肝治療。在非APAP引起的ALF患者中，靜脈注射NAC能改善I～II級早期肝性腦病患者的無肝移植生存率，但III～IV級重度肝性腦病的患者通常需要肝移植[74]。確診或疑似毒蕈中毒的ALF患者，考慮應用青霉素G和水飛薊素[75-77]（A5）。

肝毒性是免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治療相關不良事件之一，腫瘤患者在接受ICIs治療前應進行評估，并在治療過程中進行肝臟功能的監(jiān)測[78]。在ICIs所致的3級以上肝損傷患者（ALT≥5～20×ULN，TBil≥3～10×ULN）中，應立即停用ICIs，開始使用腎上腺皮質(zhì)激素治療（甲基強的松龍1～2 mg·kg-1·d-1或相當劑量激素），如治療3～5 d后無明顯改善，可考慮加用麥考酚酯或他克莫司[79-80]（A3）。藥物治療效果不佳時，盡早聯(lián)合人工肝治療。

（3）妊娠期急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy，AFLP）/HELLP綜合征導致的肝衰竭：當發(fā)生HELLP綜合征、AFLP使孕婦病情迅速惡化的情況時，應在診斷明確和疾病穩(wěn)定后立即終止妊娠[81-82]（A1）。如果終止妊娠后病情仍繼續(xù)進展，需考慮人工肝和肝移植治療。

（4）肝豆狀核變性：肝移植可以挽救肝豆狀核變性所致ACLF患者的生命，提高患者的長期生存率[83]（A3）。人工肝聯(lián)合銅螯合劑可用于肝豆狀核變性導致的ALF患者，在較短時間內(nèi)改善病情，有利于過渡到肝移植手術[84-85]（A4）。對于術前存在明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的肝豆狀核變性患者，在肝移植術后應繼續(xù)低銅飲食，并加小劑量鋅劑治療[86]。

3.1.4""""" 并發(fā)癥的內(nèi)科綜合治療

3.1.4.1""" 腦水腫

（1）有顱內(nèi)壓增高者，給予甘露醇0.5～1.0 g/kg或者高滲鹽水治療[87]（A3），對于存在腎功能損傷時不宜使用甘露醇，宜使用高滲鹽水[88]（A3）。

（2）襻利尿劑，一般選用呋塞米，可與滲透性脫水劑交替使用。

（3）應用人血白蛋白，特別是肝硬化白蛋白偏低的患者，提高膠體滲透壓，可能有助于降低顱內(nèi)壓，減輕腦水腫癥狀。

（4）人工肝支持治療。

（5）腎上腺皮質(zhì)激素不推薦用于控制顱內(nèi)高壓[88]（A1）。

3.1.4.2""" 肝性腦病

（1）識別并去除誘因，如嚴重感染、出血及電解質(zhì)紊亂等。

（2）調(diào)整蛋白質(zhì)攝入及營養(yǎng)支持，為減輕肝臟負擔及預防肝性腦病的發(fā)生和加重，建議減少蛋白質(zhì)攝入，一般情況下蛋白質(zhì)攝入量維持在1.2～1.5 g·kg-1·d-1，III級以上肝性腦病者蛋白質(zhì)攝入量為0.5～1.2 g·kg-1·d-1[46]（A4），在總蛋白攝入量不超過限制的前提下，可考慮用植物蛋白和乳蛋白替代動物蛋白[89-90]（B4）。對不能耐受口服蛋白質(zhì)攝入的患者可考慮補充支鏈氨基酸（branched- chain amino acids，BCAA）[47，91]（B5）。營養(yǎng)支持能量攝入在危重期推薦25～35 kcal·kg-1·d-1，病情穩(wěn)定后推薦35～40 kcal·kg-1·d-1[46]（A4）。一旦病情改善，可給予標準飲食。建議在白天少食多餐，夜間睡前可食用適量碳水化合物[92]（B5）。

（3）應用乳果糖或低聚果糖，口服或高位灌腸，可酸化腸道，促進氨的排出，調(diào)節(jié)微生態(tài)，減少腸源性毒素吸收[93-95]（A1）。利福昔明可作為乳果糖的輔助用藥，推薦作為二級預防用藥[96-99]（A2）。

（4）視患者電解質(zhì)和酸堿平衡情況酌情選擇精氨酸、門冬氨酸-鳥氨酸等降氨藥物[100]（A2）。益生菌和微生物糞便移植可能會改善顯性肝性腦病，降低血氨水平[58， 101-103]（A2）。

（5）III～IV級肝性腦病患者可酌情使用BCAA或BCAA與精氨酸混合制劑以糾正氨基酸失衡[91，104]（B5）。

（6）III級以上的肝性腦病患者存在誤吸風險，格拉斯哥昏迷指數(shù)（GCS）評分≤7分的患者可轉(zhuǎn)移至重癥監(jiān)護病房（ICU）接受治療[13， 105]（A4）。

（7）抽搐患者可酌情使用半衰期短的藥物，例如丙泊酚、右美托咪定來鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛，不推薦預防用藥[13]（B5）。

（8）人工肝支持治療可改善肝性腦病癥狀[106-108]（A2）。

3.1.4.3""" 感染

（1）推薦常規(guī)進行血液和體液的病原學及感染相關檢查。

（2）除肝移植前圍手術期患者外，不推薦常規(guī)預防性使用抗感染藥物。

（3）一旦出現(xiàn)感染征象，應首先明確感染部位，根據(jù)經(jīng)驗選擇抗感染藥物，并及時根據(jù)病原學檢測及藥敏試驗結(jié)果調(diào)整用藥[109-110]（A4）。

（4）應用廣譜抗感染藥物，聯(lián)合應用多個抗感染藥物，以及應用腎上腺皮質(zhì)激素類藥物等治療時，應注意防治繼發(fā)真菌感染[111]（A4）。

3.1.4.4""" 低鈉血癥及頑固性腹水""""" 低鈉血癥是常見并發(fā)癥。而低鈉血癥、頑固性腹水與急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）等并發(fā)癥相互關聯(lián)。水鈉潴留所致稀釋性低鈉血癥是其常見原因，托伐普坦作為精氨酸加壓素V2受體阻滯劑，可通過選擇性阻斷集合管主細胞V2受體，促進自由水的排泄，用于治療低鈉血癥及頑固性腹水[112]（A4）。對頑固性腹水患者：（1）限制鈉鹽的攝入，每日鈉鹽攝入量不超過4～6 g[113]；（2）推薦螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米起始聯(lián)用，應答差者，可應用托伐普坦[114]（B2）；（3）特利加壓素1～2 mg/次，1次/12 h；（4）腹腔穿刺放腹水；（5）輸注白蛋白[115]（A3）；（6）經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）治療。

3.1.4.5""" AKI及肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）

對于肝衰竭患者，應積極預防AKI的發(fā)生：系統(tǒng)性抗炎治療，積極控制感染，降低膽紅素水平，糾正低血容量和維持高平均動脈壓，避免腎毒性藥物和非甾體類藥物等，需用靜脈造影劑的檢查者須權衡利弊后選擇[8， 116-119]（B3）。

AKI患者的治療應綜合評估病因、嚴重程度、血流動力學及全身情況等：（1）當診斷為AKI時，應盡快調(diào)查其病因并積極控制，對于疑似細菌感染的患者，建議采集培養(yǎng)標本后，盡早給予經(jīng)驗性抗菌藥物[120]（A4）；（2）應立即停用利尿治療和/或β受體阻滯劑，并停用可能腎損傷藥物、血管擴張劑和非甾體消炎藥[121-122]（A3）；（3）根據(jù)液體丟失的原因和程度進行擴容量和補液，腎前性的患者可以使用晶體液治療，而急性消化道出血患者應給予濃縮紅細胞，以維持血紅蛋白水平為70～90 g/L[123-124]（A3）；（4）在停用利尿劑并控制誘因后，按照1 g·kg-1·d-1劑量（最大劑量100 g/d）連續(xù)2 d靜脈輸注20%白蛋白擴充血容量，無效者須考慮是否存在HRS[125]（A5）。

HRS患者應立即接受白蛋白輸注聯(lián)合血管收縮藥物治療，改善腎臟灌注：（1）對于HRS-AKI優(yōu)先推薦特利加壓素（2 mg/24 h）聯(lián)合白蛋白（20～40 g/d），治療2 d且血肌酐下降≤25%，特利加壓素可逐步增加至6 mg/24h[126-131]（A1）。若有效，療程7～14 d；若無效，停用特利加壓素。（2）去甲腎上腺素（0.5～3.0 mg/h）聯(lián)合白蛋白（10～20 g/L）在HRS-AKI患者的治療上與特利加壓素有相似的效果[131-135]（A1）。在治療休克患者時，優(yōu)先推薦使用去甲腎上腺素[13]（A5）。（3）米多君聯(lián)合奧曲肽，僅在無法獲取特利加壓素及去甲腎上腺素時推薦使用[124， 131， 136]（B2）。（4）腎臟替代治療（RRT）的時機應根據(jù)個體情況綜合評估，對于藥物治療效果欠佳且有機會接受肝移植的患者，RRT作為腎功能惡化、電解質(zhì)紊亂或容量過載的橋接治療[137-140]（A2）。（5）TIPS可用于改善HRS-NAKI患者的腎功能、控制難治性腹水，但尚不倡導在HRS-AKI患者中使用TIPS[141-142]（B3）。

3.1.4.6""" 消化道出血

（1）常規(guī)推薦使用質(zhì)子泵抑制劑[143]（A1）。

（2）對確診門靜脈高壓性出血的患者，應立即使用血管活性藥物降低門靜脈壓力，首選特利加壓素、生長抑素類似物或奧曲肽，持續(xù)治療3～5 d[121，144-146]（A1）。急性出血期應避免使用β受體阻滯劑和血管擴張劑[124]。

（3）建議在發(fā)生出血后即開始抗菌藥物預防性治療，降低感染發(fā)生率并改善出血（A1），推薦使用頭孢曲松或喹諾酮類藥物[147-149]。

（4）盡早開始擴容補液，恢復和維持血流動力學穩(wěn)定，保證組織灌注（A5），紅細胞輸注閾值為血紅蛋白低于70 g/L，并維持70～90 g/L[150-152]（A2）。

（5）在血流動力學恢復后，應盡早完善內(nèi)窺鏡治療，行內(nèi)鏡下套扎、硬化劑注射或組織黏合劑治療止血[150， 153-154]（A1）。

（6）食管胃底靜脈曲張所致出血者可用三腔管壓迫止血作為內(nèi)鏡難以治療的過渡治療[121]（B5）。

（7）對于Child-Pugh評級C級（lt;14分），或Child-Pugh評級B級（gt;7分）合并活動性出血的患者，可考慮早期行TIPS[155-156]（B2）。對于藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療后仍持續(xù)出血的患者，應首選TIPS治療[121]（A5）。

3.1.4.7""" 肝肺綜合征和門脈性肺動脈高壓""""" PaO2lt;80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時給予氧療，通過鼻導管或面罩給予低流量氧（2～4 L/min），對于氧氣量需要增加的患者，可以加壓面罩給氧或者氣管插管。重度門脈性肺動脈高壓（portopulmonary hypertension，PoPH）患者進行肝移植風險極高，前列環(huán)素等擴血管藥物可能改善PoPH患者的血液動力學[157]。

3.2" 非生物型人工肝支持治療

3.2.1""""" 概述"""""" 人工肝是治療肝衰竭的有效方法之一，通過一個體外的機械、理化和生物裝置，清除各種有害物質(zhì)，補充必需物質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境，暫時替代衰竭肝臟的部分功能，為肝細胞再生及肝功能恢復創(chuàng)造條件或等待機會進行肝移植。

人工肝支持系統(tǒng)分為非生物型、生物型和混合型3種。非生物型人工肝已在臨床廣泛應用并被證實有一定療效[106， 158-171]（A3），生物型和混合型人工肝尚在研發(fā)階段，臨床應用仍需積極探索。本指南中主要介紹非生物型人工肝治療。

目前在臨床上常用的人工肝系統(tǒng)是李氏非生物型人工肝（Li's non-bioartificial liver，Li-NBAL）。Li-NBAL系統(tǒng)自1986年開始研究，經(jīng)歷了3個發(fā)展階段，Li-NBAL 1.0系統(tǒng)主要是以置換、吸附和濾過等單一治療模式為特征。在此基礎上持續(xù)發(fā)展，又創(chuàng)建了一系列根據(jù)不同病情進行不同組合的Li-NBAL 2.0系統(tǒng)，包括血漿透析濾過（plasma diafiltration，PDF）、血漿置換聯(lián)合血液濾過（plasma exchange with hemofiltration，PEHF）、配對血漿置換吸附濾過（coupled plasma exchange filtration adsorption，CPEFA）、雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（double plasma molecules adsorption system，DPMAS）。

為了實現(xiàn)臨床治療方案系統(tǒng)化、技術操作標準化、治療功能集成化，Li-NBAL系統(tǒng)進一步得到發(fā)展，形成了功能更全面的Li-NBAL 3.0系統(tǒng)。Li-NBAL 3.0系統(tǒng)以小劑量血漿置換為基礎，通過對置換過程中分離的血漿進行血漿吸附（陰離子樹脂、活性炭等）、血漿濾過多次循環(huán)，補充少量新鮮血漿及白蛋白，同時全面清除血漿中各種毒素物質(zhì)，實現(xiàn)解毒代謝、合成和平衡功能，提高了臨床治療效果，節(jié)省了血漿用量，而且使人工肝治療流程更規(guī)范、更標準、更簡便。

Li-NBAL 3.0系統(tǒng)功能介紹簡述如下。（1）解毒代謝功能：通過血漿吸附、血液/血漿濾過分別清除炎性介質(zhì)、膽紅素、血氨、芳香族氨基酸及內(nèi)毒素等多種有害物質(zhì)；（2）合成功能：通過血漿分離法選擇性地從循環(huán)血液中除去病理血漿或血漿中的某些大分子致病物質(zhì)，同時補充白蛋白和凝血因子等有益物質(zhì)，提高機體膠體滲透壓、物質(zhì)轉(zhuǎn)運載體水平，改善凝血因子；（3）平衡功能：通過血液/血漿濾過保持水、電解質(zhì)和酸堿平衡。各醫(yī)療單位可根據(jù)實際情況，結(jié)合患者病情，選擇上述功能單獨使用，也可以對各功能進行組合使用。

其他還有分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（molecular absorbent recycling system，MARS）、連續(xù)白蛋白凈化治療（continuous albumin purification system，CAPS）、成分血漿分離吸附（fractional plasma separation and adsorption，F(xiàn)PSA）等。推薦人工肝治療肝衰竭方案采用聯(lián)合治療方法為宜，注意操作的規(guī)范化。

3.2.2""""" 適應證

（1）各種病因引起的ALF、SALF和ACLF COSSH分級1～2級（早、中期）的患者；COSSH分級3級（晚期）的ACLF患者病情重、并發(fā)癥多，應權衡利弊，慎重進行治療，同時積極尋求肝移植機會[106， 158-166]（A3）。

（2）肝衰竭患者肝移植前等待肝源、肝移植術后排異反應及移植肝無功能、ABO血型不合肝移植圍手術期脫敏治療的患者[166-169]（A4）。

3.2.3""""" 相對禁忌證

（1）活動性出血或彌漫性血管內(nèi)凝血者。

（2）對治療過程中所用耗材、血制品或藥物等嚴重過敏者。

（3）血流動力學不穩(wěn)定者。

（4）心腦血管意外所致梗死非穩(wěn)定者。

（5）血管外溶血者。

雖有相對禁忌證，但病情治療需要，經(jīng)與患者或其家屬充分溝通并知情同意，仍可通過選擇相對安全的治療模式進行治療[172-173]（A5）。

3.2.4""""" 并發(fā)癥"" 人工肝治療的并發(fā)癥有出血、凝血、深靜脈血栓、低血壓、繼發(fā)感染、過敏反應、失衡綜合征、高枸櫞酸鹽血癥和肝素誘導的血小板減少癥等。需要在人工肝治療前充分評估并預防并發(fā)癥的發(fā)生，在人工肝治療中和治療后嚴密觀察并發(fā)癥。隨著人工肝技術的發(fā)展，并發(fā)癥發(fā)生率逐漸下降，一旦出現(xiàn)，可根據(jù)具體情況給予相應處理[172-173]（A5）。

3.3" 肝移植

肝移植是治療各種原因所致的終末期肝功能衰竭的最有效方法[174]，適用于經(jīng)積極內(nèi)科綜合治療和/或人工肝治療療效欠佳，不能通過上述方法好轉(zhuǎn)或恢復者。

3.3.1""""" 適應證

（1）對于ALF、SALF和CLF患者，MELD評分是評估肝移植的主要參考指標，MELD評分為15～40分是肝移植的最佳適應證[175-179]。此外，超緊急狀態(tài)患者擁有供肝分配最高優(yōu)先級[ 174，180-181]（A1）。

（2）對于ACLF，經(jīng)過積極的內(nèi)科綜合治療及人工肝治療后CLIF-C分級為2～3級的患者，建議盡早行肝移植；AARC評分中，ACLF I～II級治療1周內(nèi)評分無下降患者和AARC ACLF III級患者應優(yōu)先行肝移植治療[182]（B2）。

（3）對于合并肝癌的肝衰竭患者，優(yōu)先選擇符合腫瘤無大血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移，腫瘤累計直徑≤8 cm或腫瘤累計直徑＞8 cm、術前甲胎蛋白（AFP）≤400 ng/mL且組織學分級為高/中分化[183]（B2）。

（4）對于合并嚴重腎損傷或終末期腎病的肝衰竭患者可考慮肝腎聯(lián)合移植[184]（B3）。

3.3.2""""" 禁忌證[179]（B2）

（1）嚴重腦水腫并發(fā)腦疝。

（2）嚴重循環(huán)功能衰竭，對血管活性藥物劑量增加無反應。

（3）持續(xù)嚴重的感染，細菌或真菌引起的敗血癥、感染性休克，活動性肺結(jié)核[185-186]。

（4）合并存在肝外彌漫多發(fā)未控制的惡性腫瘤。

（5）合并存在未控制的嚴重精神疾病。

4"""" 展望

肝衰竭的預警和診療仍是國際難題，須進一步研究揭示肝衰竭的發(fā)病機制，融合應用生物技術、細胞技術和人工智能技術發(fā)現(xiàn)和篩選肝衰竭的精準宿主標志物，結(jié)合關鍵臨床參數(shù)，早期識別和監(jiān)測肝衰竭的高危人群，建立高循證醫(yī)學證據(jù)等級的預警預測體系、早期診斷和分級分期標準；進一步研發(fā)智能型非生物型和生物型人工肝臟技術、肝臟3D打印技術、細胞治療技術、肝移植技術，實現(xiàn)肝衰竭高效的個性化治療，促進肝細胞再生，恢復肝臟功能；研究大數(shù)據(jù)、人工智能及物聯(lián)網(wǎng)等技術實現(xiàn)肝衰竭恢復期患者的遠程監(jiān)控和智能化管理，攻克肝衰竭高病死率的國際難題。

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