FIB-4和APRI評估慢性HBV感染者肝纖維化程度的效果比較

摘要：目的"" 比較FIB-4和APRI在慢性HBV感染者晚期肝纖維化和疾病進展中的預測效能。方法納入2013年2月—2022年12月在廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院感染科進行肝穿刺的慢性HBV感染者497例，其中回顧性研究404例，前瞻性研究75例。收集患者基線人口統(tǒng)計學特征（性別、年齡）、生化指標（ALT、AST）、血小板計數(shù)等指標，并計算FIB-4和APRI。非正態(tài)分布的計量資料兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組間數(shù)據(jù)比較采用Kruskal-Wallis H檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。采用ROC曲線下面積（AUC）分析評估APRI和FIB-4預測慢性HBV感染者肝纖維化程度和疾病進展的能力。結(jié)果""" 在回顧性分析中，與FIB-4lt;2.67相比，F(xiàn)IB-4在高范圍值（≥2.67）診斷為肝硬化和肝細胞癌的患者占比較高（66.19% vs 47.54%，χ2=12.75，Plt;0.001）。FIB-4和APRI在F0～F4期的中位值隨著肝纖維化程度增加而增加，差異有統(tǒng)計學意義（H值分別為42.5、35.9，P值均lt;0.001）。在F0～F4各纖維化分期中，相同分期的FIB-4中位值均高于APRI（H=59.71，Plt;0.001）。FIB-4預測F3期的AUC值與APRI差異無統(tǒng)計學意義（0.67 vs 0.65，Z=0.71，P=0.480），預測F4期的AUC值高于APRI，差異有統(tǒng)計學意義（0.72 vs 0.64，Z=10.50，Plt;0.001）。在前瞻性研究隊列中，F(xiàn)IB-4和APRI在出現(xiàn)疾病進展（慢性乙型肝炎-肝硬化）的患者中表現(xiàn)出隨時間增加的趨勢。FIB-4和APRI預測疾病進展（慢性乙型肝炎-肝硬化）的AUC分別為0.718（95%CI：0.476～0.760）和0.555（95%CI：0.408～0.703）；FIB-4預測疾病進展的準確率高于APRI（χ2=12.44，Plt;0.001）。結(jié)論"""" FIB-4和APRI均可作為評估晚期肝纖維化（F3和F4）以及預測疾病進展與否的依據(jù)，但FIB-4優(yōu)于APRI。

關鍵詞：乙型肝炎病毒；肝纖維化；診斷

肝纖維化是慢性肝病進行性發(fā)展的結(jié)果，其終末階段是肝硬化、失代償性肝功能衰竭或肝細胞癌（HCC）。肝活檢被認為是評估肝纖維化的金標準[1-2]，但具有侵襲性和一定的風險，且重復性受限[3]。近年來，非侵入性方法用于診斷肝纖維化已經(jīng)取得了一些進展，其目的是在肝硬化發(fā)展并出現(xiàn)癥狀之前無需進行肝活檢即可檢測肝纖維化，這些方法易于使用、可靠且具有再現(xiàn)性，也可用于監(jiān)測疾病進展和治療反應[4-5]。世界衛(wèi)生組織推薦使用FIB-4和APRI作為慢性乙型肝炎（CHB）患者肝纖維化的非侵入性診斷方法。美國肝病學會、歐洲肝病學會和日本肝病學會等發(fā)布的乙型肝炎臨床指南中也推薦使用FIB-4和APRI進行肝纖維化診斷⑹?；谏鲜霰尘埃疚难芯縁IB-4和APRI在評估肝纖維化進展方面的作用。

1"""" 資料與方法

1.1" 研究對象"""""" 納入2013年2月—2022年12月在本院感染科就診的479例被診斷為慢性HBV感染的患者，其中404例患者進入回顧性研究，75例患者進入前瞻性研究。納入標準：（1）乙型肝炎表面抗原陽性；（2）在回顧性研究中患者基線時行肝穿刺病理活檢；（3）在前瞻性研究中患者在干擾素治療48周后行肝穿刺活檢。排除合并甲、丙、丁及戊型肝炎病毒感染的患者。

1.2" 研究方法"""""" 在回顧性研究中，404例慢性HBV感染的患者根據(jù)基線時肝穿刺病理結(jié)果，分別診斷為乙型肝炎表面抗原攜帶（ASC）（n=19）、CHB（n=246）、乙型肝炎肝硬化（LC）（n=25）、HCC（n=114）。在前瞻性研究中，75例患者經(jīng)干擾素治療48周后停藥，在停藥時接受肝穿刺病理活檢。根據(jù)METAVIR評分將患者按肝纖維化程度分為F0、F1、F2、F3和F4期。收集患者基線人口統(tǒng)計

1.3" 統(tǒng)計學方法"" 使用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計分析。使用單樣本Shapiro-Wilk檢驗對計量資料進行正態(tài)分布檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組間數(shù)據(jù)比較采用Kruskal-Wallis H檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）下面積（AUC）分析評估APRI和FIB-4預測慢性HBV感染者肝纖維化程度差異和疾病進展的能力。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2"""" 結(jié)果

2.1" 回顧性研究

2.1.1""""" 一般資料"""""" 404例患者平均年齡42（35～51）歲，ALT和AST分別為34（22～54）U/L和31（22～45）U/L。不同纖維化程度（F0～F4）患者的血小板計數(shù)（H=25.83，Plt;0.001）和白蛋白水平（H=20.70，P=0.001）差異均有統(tǒng)計學意義（表1）。

2.1.2""""" FIB-4和APRI在不同診斷分組中的差異FIB-4和APRI在不同疾病分組中的分布情況見圖2。診斷為LC和HCC患者的FIB-4顯著高于診斷為ASC和CHB患者，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.001）；診斷為LC和HCC患者的APRI顯著高于診斷為ASC和CHB患者，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.001）（表2）。

FIB-4在高值范圍（≥2.67）的患者共139例（34.4%，139/404），其中診斷為LC和HCC患者占66.19%（92/139），診斷為ASC和CHB的患者占33.81%（47/139）。與FIB-4lt;2.67相比，F(xiàn)IB-4≥2.67時，患者被診斷為LC和HCC的概率升高（66.19% vs 47.54%，χ2=12.75，Plt;0.001）。

2.1.3""""" FIB-4和APRI對肝纖維化程度診斷的準確性

2.1.3.1""" 評估APRI和FIB-4與纖維化程度的關系" FIB-4在F0～F4期的中位值分別為0.91、0.96、1.16、1.35、1.81，其差異有統(tǒng)計學意義（H=42.50，Plt;0.001）。APRI在F0～F4期的中位值分別為0.32、0.33、0.42、0.56、0.63，其差異有統(tǒng)計學意義（H=35.90，Plt;0.001）。此外，在F0～F4各纖維化分期中，相同分期的FIB-4中位值均高于APR（H=59.71，Plt;0.001）（圖3）。

2.1.3.2""" APRI和FIB-4對肝纖維化F3期和F4期診斷的準確性"" 采用ROC曲線分析FIB-4和APRI對F3、F4期診斷的準確性（圖4），其臨界值、敏感度及特異度見表3。對于F3期，F(xiàn)IB-4的AUC為0.67（95%CI：0.62～0.72），APRI的AUC為0.65（95%CI：0.60～0.70），其差異無統(tǒng)計學意義（Z=0.71，P=0.480）。對于F4期，F(xiàn)IB-4的AUC為0.72（95%CI：0.67～0.78），APRI的AUC為0.64（95%CI：0.58～0.70），F(xiàn)IB-4對肝纖維化F4期的預測效能高于APRI（Z=10.50，Plt;0.001）。

2.2" 前瞻性研究

2.2.1""""" 一般資料"""""" 前瞻性研究隊列共75例，把停藥后肝穿刺時間點作為基線?；颊吒卫w維化分期為F0～F3，中位年齡42歲。隨訪觀察1-10年，中位隨訪時間2（1- 5）年。ALT和AST分別為44 U/L和36 U/L。不同肝纖維化程度（F0～F4）患者的血小板計數(shù)（H=6.33，P=0.09）及白蛋白含量（H=3.04，P=0.39）差異均無統(tǒng)計學意義（表4）。

2.2.2""""" 觀察期間病情進展與FIB-4和APRI之間的關系"""" 前瞻性研究隊列隨訪觀察1～10年。計算FIB-4和APRI每年增長率[（指標值n+1-指標值n）/n]，F(xiàn)IB-4指數(shù)10年間平均年增長率為0.008，F(xiàn)IB-4每年增長率在不同觀察年限中的分布差異具有統(tǒng)計學意義（H=87.231，Plt;0.001），而APRI未觀察到隨時間增長的趨勢。此外，根據(jù)患者病情進展情況分為CHB-CHB、CHB-LC、LC-LC三組，每組分別為47例、21例和7例。觀察發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB-4和APRI在出現(xiàn)病情進展（CHB-LC）的患者中有增加趨勢，而在未出現(xiàn)病情進展（CHB-CHB或LC-LC）的患者中沒有觀察到增加趨勢（圖5）。

2.2.3""""" FIB-4和APRI預測慢性HBV感染者疾病進展的能力"""" 28.0%（21/75）的患者疾病進展為LC。針對出現(xiàn)疾病進展的患者（CHB-LC），采用ROC曲線評估FIB-4和APRI預測疾病進展的能力。ROC曲線分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IB-4的AUC為0.718（95%CI：0.476～0.760），APRI的AUC為0.555（95%CI：0.408～0.703），二者差異有統(tǒng)計學意義（Z=2.03，P=0.02）。同時根據(jù)ROC曲線結(jié)果，采用最大約登指數(shù)及其所對應的敏感度和特異度進一步計算準確性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB-4和APRI的臨界值分別為0.217和0.185，準確率分別為77.6%和54.7%，F(xiàn)IB-4預測CHB進展為LC的準確率高于APR（χ2=12.44，Plt;0.001）。

3"""" 討論

近年來，研究發(fā)現(xiàn)很多非侵入性檢查可用于肝纖維化的診斷，F(xiàn)IB-4和APRI也在其中，可根據(jù)患者的年齡、AST和ALT以及血小板計數(shù)計算。這些指標在常規(guī)臨床檢查中經(jīng)常檢測，具有簡單性和可重復性等優(yōu)點[7-8]。然而，目前對FIB-4和APRI的適用性及其隨時間變化的可用性評估尚未有明確定論。本研究回顧性分析404例、前瞻性研究75例HBV感染者的FIB-4和APRI在肝纖維化進展中的變化情況。

本研究回顧性數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB-4和APRI可以在一定程度上反映出患者纖維化進展的程度，特別是在晚期肝纖維化中，這與既往研究[9-10]結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB-4分布在較高數(shù)值（32.67）時，患者被診斷為LC和HCC的可能性更大。此外，在本研究的前瞻性觀察隊列中，出現(xiàn)疾病進展的患者（CHB- LC）FIB-4呈現(xiàn)增加趨勢。與既往Gordon等[11]提出的FIB-4的增加與HCC發(fā)生風險相關這一結(jié)果相符。此外，F(xiàn)IB-4和APRI均可作為評估肝纖維化階段的指標，F(xiàn)IB-4診斷纖維化F4期的準確性高于APRI，并且FIB-4和APRI在肝纖維化F4期診斷中的AUC分別為0.72和0.64，其中FIB-4預測晚期肝纖維化的AUC與既往報道[12-14]的AUC為0.7～0.8接近。也有研究[12-14]強調(diào)，在所有未經(jīng)治療的患者中，盡管病毒載量大致穩(wěn)定，但FIB-4隨著時間的推移，仍表現(xiàn)出明顯增加的趨勢，每年增加率約11%。既往有研究者[6]報道，F(xiàn)IB-4和APRI都表現(xiàn)出隨時間進展的趨勢，并且FIB-4的每年增加率大于APRI，F(xiàn)IB-4表現(xiàn)出了更佳的優(yōu)勢。此外，在出現(xiàn)病情進展的患者中，F(xiàn)IB-4和APRI也都表現(xiàn)出了隨時間增加的趨勢[15-16]。在本研究中，出現(xiàn)疾病進展的患者FIB-4和APRI也表現(xiàn)出了隨觀察時間增加的趨勢。以上表明FIB-4和APRI可作為篩查肝纖維化的依據(jù)，并且FIB-4優(yōu)于APRI[17]。

然而，也有研究[14，18]認為，F(xiàn)IB-4和APRI在預測晚期肝纖維化方面的效果有限。有研究者[19-21]報道，F(xiàn)IB-4或APRI的假陰性和假陽性比例顯著，二者中任何一種篩查難免會有錯過需要轉(zhuǎn)診的患者，并且有過度診斷和無效轉(zhuǎn)診的風險。FIB-4和APRI可作為評估肝纖維化的指標，但應該謹慎使用?？傊?，F(xiàn)IB-4和APRI可能具備預測晚期肝纖維化的能力，并且表現(xiàn)出了隨時間推移而增加的趨勢。因此，監(jiān)測FIB-4和APRI等非侵入性標志物，對于預測HBV感染者的疾病轉(zhuǎn)歸有重要意義。然而，本研究也存在一定的局限性，前瞻性研究隊列中的患者已經(jīng)接受過干擾素治療并且樣本量較少，應該設立治療組和未治療組進行比較，排除治療因素干擾研究結(jié)果的可能。盡管如此，本文結(jié)果顯示FIB-4和APRI具備一定預測晚期肝纖維化及疾病進展的能力，并且FIB-4均優(yōu)于APRI。

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