翦伯贊1940年2月26日到達(dá)重慶，不久即發(fā)表了《中國(guó)歷史科學(xué)與實(shí)驗(yàn)主義》一文，點(diǎn)名批判了胡適博士。文章一開(kāi)頭就單刀直入地指出“實(shí)驗(yàn)主義是以極粗淺的形式邏輯為基礎(chǔ)的玄學(xué)”，是胡適從美國(guó)的杜威那里販賣來(lái)的。他進(jìn)一步指出，實(shí)驗(yàn)主義者左右開(kāi)弓，以民族虛無(wú)主義的態(tài)度全盤否定祖國(guó)幾千年的文化成就，又對(duì)“真正在興起中的社會(huì)主義思潮拼命的打擊”。他對(duì)胡適的一些關(guān)于歷史的說(shuō)法，諸如歷史是“百依百順的女孩”，歷史“一點(diǎn)一滴的進(jìn)步”，“個(gè)人吐一口痰在地上，也許可以毀滅一村一族。他起一個(gè)念頭，也許可以起幾十年的血戰(zhàn)。他也許‘一言可以興邦，一言可以喪邦’”等，逐一進(jìn)行了批駁，并指出這“完全是觀念論中的主觀主義”，是“陳舊的進(jìn)化論”，是“極端強(qiáng)調(diào)‘個(gè)人’的作用，而否認(rèn)‘大眾’之歷史的創(chuàng)造作用”的“神秘主義”英雄史論。

胡適曾傲慢地對(duì)青年們說(shuō)：“從前禪宗和尚曾說(shuō)：‘菩提達(dá)摩東來(lái)，只要尋一個(gè)不受人惑的人?！疫@里的千言萬(wàn)語(yǔ)，也只是要教一個(gè)不受人惑的方法。被孔丘、朱熹牽著鼻子走，固然不算高明；被馬克思、列寧牽著鼻子走，也算不得好漢?！濒宀澮会樢?jiàn)血地指出：“很顯然地，當(dāng)胡適說(shuō)這段話時(shí)，他自己已經(jīng)被杜威牽著鼻子走了?！?/p>

1941年1月，國(guó)民黨反動(dòng)派掀起了第二次反共高潮，制造了震驚中外的“皖南事變”，重慶頓時(shí)陷入一片白色恐怖之中。

翦伯贊留在重慶，埋頭研究中國(guó)古代史，還積極參加學(xué)術(shù)活動(dòng)，并在文化界、學(xué)術(shù)界和政界的上層人物中做統(tǒng)戰(zhàn)工作。他于1942年夏開(kāi)始撰寫《中國(guó)史綱》第一卷。這年7月22日，郭沫若寫信給他說(shuō)：“小弟需要《宋史·忠義傳》及《元史·憲宗本紀(jì)》，聽(tīng)說(shuō)老兄處有之，望能假我一閱。希望在炎熱之中寫一部火烈的劇本也?！边@個(gè)劇本寫的是南宋名將余玠、張玨于釣魚城抗擊蒙古軍的悲壯故事。此劇未成，郭沫若另寫了一個(gè)劇本《孔雀膽》，函請(qǐng)翦伯贊寫劇評(píng)。12月31日，翦在《新華日?qǐng)?bào)》上發(fā)表《關(guān)于〈孔雀膽〉》一文說(shuō)：“在今年夏天，當(dāng)寒暑表升到九十度以上的時(shí)候，我接到沫若先生的來(lái)信。他告訴我，他‘將在這火熱的天氣中，寫一部火熱的劇本’，而我在當(dāng)時(shí)，卻正在研究冰河時(shí)代的中國(guó)史?！?/p>

翦伯贊寫作《中國(guó)史綱》第一卷（原始社會(huì)到戰(zhàn)國(guó)時(shí)期），共三十萬(wàn)字，半年脫稿。第二卷（秦漢史）共四十六萬(wàn)字，又過(guò)一年脫稿。兩卷付梓，第三卷（魏晉南北朝史）的寫作又在籌劃中。

全書以馬克思的歷史唯物主義為指導(dǎo)，明確肯定中國(guó)的古代歷史發(fā)展經(jīng)歷了一個(gè)漫長(zhǎng)的原始社會(huì)。這個(gè)社會(huì)分為兩大階段，一為“前氏族社會(huì)”，即舊石器時(shí)代；二為氏族社會(huì)，即新石器時(shí)代。這個(gè)社會(huì)后期，經(jīng)歷了家庭、私有制和國(guó)家形成的階段，接著進(jìn)入商朝奴隸社會(huì)。西周、春秋、戰(zhàn)國(guó)為初期封建社會(huì)，秦漢以后為“專制主義的封建制”社會(huì)。在論述每個(gè)歷史階段或朝代時(shí)，作者對(duì)當(dāng)時(shí)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)、政治、文化等重大問(wèn)題，對(duì)這些問(wèn)題的上下關(guān)聯(lián)、相互關(guān)系，及其在整個(gè)中國(guó)史上的地位和作用，都作了比較深入、細(xì)致的剖析或評(píng)述，對(duì)于重大歷史事件和重要?dú)v史人物亦有評(píng)價(jià)。

舊史學(xué)家包括胡適等人在內(nèi)，對(duì)于先秦兩漢史的研究，其資料只限于文獻(xiàn)。信古者，以為中國(guó)的歷史始于“冠冕堂皇的三皇五帝的文物衣冠的盛世”。疑古者則以文獻(xiàn)不足征，只從周代講起。如胡適的《中國(guó)哲學(xué)史大綱》就是“劈空從天上掉下來(lái)一個(gè)孔子替他揭幕”。有些人至多把中國(guó)古代史追溯到商代，而對(duì)原始社會(huì)史則不敢問(wèn)津。他們的編纂方法，基本上是文獻(xiàn)資料摘抄、匯編，再綴以個(gè)人的標(biāo)題或說(shuō)明。這樣的著作，內(nèi)容貧乏，資料單薄，千篇一律，根本看不出歷史發(fā)展的真正過(guò)程，而只是朝代的興亡和歷史的簡(jiǎn)單循環(huán)?！吨袊?guó)史綱》沖破了這種舊的編纂方法，在文獻(xiàn)之外，大量地使用了考古資料，其中包括古人類化石、石器、陶器、甲骨文、金文、漢簡(jiǎn)、石刻畫像、碑刻、封泥、遺址和墓葬資料等，把考古資料從舊的金石學(xué)的狹小天地中解放出來(lái)，用以說(shuō)明社會(huì)歷史問(wèn)題。

翦伯贊認(rèn)為，歷史是生動(dòng)活潑、豐富多彩的，歷史著作不應(yīng)“周誥殷盤，佶屈聱牙”，而應(yīng)在不影響科學(xué)性的原則下，盡量生動(dòng)一些。他在分析一些歷史原理、講述一些制度條令時(shí)，都力求文筆生動(dòng)，引人入勝。他在書中還插入了三十多幅地圖、九十多幅文物圖片和八幅表格。大部分圖片選自考古報(bào)告或臨摹于古器物、畫像石等，時(shí)代的、生活的氣息濃厚。圖文并茂，進(jìn)一步加強(qiáng)了全書內(nèi)容的直觀性和說(shuō)服力。這在當(dāng)時(shí)的史學(xué)著作中并不多見(jiàn)。

1942年11月，在《中國(guó)史綱》第一卷即將脫稿時(shí)，翦伯贊將此情況函告郭沫若。郭很高興，復(fù)信說(shuō)：“這斷然是一九四二年的一大事件。”該書出版后，引起很大反響。人們往往多方購(gòu)求，以先讀為快。而國(guó)民黨領(lǐng)導(dǎo)的《中央日?qǐng)?bào)》卻一再發(fā)表文章，對(duì)此書及翦伯贊本人進(jìn)行人身攻擊和辱罵，翦伯贊則泰然處之，正如他在第二卷《序》中所說(shuō)：“不管時(shí)代如何苦難，我總是走自己的路?！?/p>

在重慶的六年中，翦伯贊發(fā)表了六十多篇論文，如《略論中國(guó)史研究》《桃花扇底看南朝》《南明史上的弘光時(shí)代》《南明史上的永歷時(shí)代》《我的姓氏，我的故鄉(xiāng)》等。這些文章，資料豐富，觀點(diǎn)新穎，現(xiàn)實(shí)性很強(qiáng)，不僅學(xué)術(shù)價(jià)值很高，而且強(qiáng)烈譴責(zé)了日本帝國(guó)主義對(duì)我國(guó)的野蠻侵略，揭露和批判了國(guó)民黨政府的黑暗腐朽及其妥協(xié)、投降政策。

翦伯贊還在文化教育界做了許多工作。他參加發(fā)起組建重慶大學(xué)教授聯(lián)誼會(huì)，在郭沫若領(lǐng)導(dǎo)的文化工作委員會(huì)、八路軍駐重慶辦事處、復(fù)旦大學(xué)、朝陽(yáng)大學(xué)、陶行知先生創(chuàng)辦的育才學(xué)校和社會(huì)大學(xué)、曹孟君創(chuàng)辦的暑期學(xué)習(xí)班等單位作學(xué)術(shù)講演。

1942年2月7日，郭沫若寫信給翦伯贊，稱贊他在文工會(huì)的講演：“舊前蒞城講學(xué)，窮搜博覽，析縷規(guī)宏，聽(tīng)者無(wú)不佩贊，誠(chéng)為我輩壯氣不小也。”7月14日，郭再次寫信請(qǐng)翦到賴家橋文工會(huì)作學(xué)術(shù)講演：“惠札奉悉，天氣實(shí)在太熱，老兄的講演改到秋涼，聽(tīng)者的小弟也極端歡迎。不過(guò)此間的同志們依然希望您早來(lái)，其誠(chéng)比太陽(yáng)還要熱烈?！?/p>

1944年夏，日寇瘋狂進(jìn)攻湖南衡陽(yáng)，國(guó)民黨軍全線大潰退。翦伯贊憤慨地寫下了《日寇犯衡陽(yáng)有感》一首：“喋血常桃血未干，又傳胡馬渡衡山。焚書到處縱秦火，殺敵何人出漢關(guān)。南渡君臣憐晉宋，北征豪杰遍幽燕。莫倚巫巴能阻險(xiǎn)，從來(lái)王業(yè)不偏安?！边@首情感激昂、寓意深刻的詩(shī)歌并未見(jiàn)報(bào)，可是詩(shī)寫成不久，即在進(jìn)步的文化界人士中爭(zhēng)相傳抄吟誦，后來(lái)還傳到延安。

次年8月，抗日戰(zhàn)爭(zhēng)勝利。