大道至簡

通信作者：魯鳳民，lu.fengmin@hsc.pku.edu.cn（ORCID：0000-0002-1832-3209）

摘要：慢性HBV感染是慢性乙型肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝癌的主要病因，為社會造成巨大的衛(wèi)生和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。慢性乙型肝炎的疾病進(jìn)展由病毒、宿主免疫及感染肝細(xì)胞的相互作用所共同驅(qū)動。慢性HBV感染自然史分期的意義在于理解疾病進(jìn)程、評估疾病進(jìn)展階段，指導(dǎo)抗病毒治療時機(jī)及方案選擇?；蛟S是因為對是否有真正的免疫耐受期存在爭議，我國《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》淡化了疾病狀態(tài)與宿主免疫狀態(tài)的對應(yīng)關(guān)系，對慢性HBV感染自然史的更新描述采用了2017版歐洲肝病學(xué)會指南的4種疾病階段：HBeAg陽性慢性HBV感染、HBeAg陽性慢性乙型肝炎、HBeAg陰性慢性HBV感染和HBeAg陰性慢性乙型肝炎。同時，新指南也未能完全解決“不確定期”的問題。隨著臨床上擴(kuò)大抗病毒治療策略漸成趨勢，現(xiàn)有的自然史分期已難以適應(yīng)臨床需要，更新勢在必行。本文從慢性HBV感染自然史的發(fā)現(xiàn)歷程以及現(xiàn)有自然史分期存在的問題和建議等方面展開闡述，以期簡化自然史分期，適應(yīng)現(xiàn)有抗病毒治療方案的臨床實踐，方便臨床醫(yī)生進(jìn)行治療決策。

關(guān)鍵詞：乙型肝炎病毒；感染；免疫耐受

基金項目：國家自然科學(xué)基金面上項目（82372235）；深圳市“醫(yī)療衛(wèi)生三名工程”項目（SZSM202311032）

The way is simple：A brief natural history of chronic hepatitis B virus infection and disease progression

LIU Xin1，LI Jia2，LU Fengmin1.Peking University Health Science Hospital，Tianjin 300192，China）

（1.Department of Microbiologyamp;Infectious Disease Center，School of Basic Medical Sciences，Center，Beijing 100191，China；2.Department of Liver Disease，Tianjin Second People’s

Corresponding author：LU Fengmin，lu.fengmin@hsc.pku.edu.cn（ORCID：0000-0002-1832-3209）

Abstract：Chronic hepatitis B virus（HBV）infection is the major cause of chronic hepatitis B（CHB），liver cirrhosis，and primary hepatocellular carcinoma（HCC）and brings huge health and economic burdens to the society.The disease progression of CHB is driven by the interaction between the virus，host immune response，and infected hepatocytes.Staging of the natural history of chronic HBV infection will help to understand disease progression，assess the stage of disease progression，and provide guidance for determining the time and regimen of antiviral therapy.Due to the controversy over the existence of a true immune tolerance phase，Guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B（2022 edition）in China weakens the association between disease state and host immune status and provides an updated description of the natural history of chronic HBV infection based on the four disease stages from the 2017 European Association for the Study of the Liver（EASL）guidelines，i.e.，HBeAg-positive chronic HBV infection，HBeAg-positive CHB，HBeAg-negative chronic HBV infection，and HBeAg-negative CHB.Moreover，it fails to fully resolve the issue of the“indeterminate phase”.With the growing trend of expanding antiviral treatment strategies in clinical practice，the current staging system based on natural history can hardly meet clinical needs，and thus it is necessary to make updates.This article elaborates on the discovery of the natural history of chronic HBV infection，the problems of the existing staging system of natural history，and related recommendations，in order to simplify the staging system of natural history，align with current antiviral treatment regimens，and facilitate clinical decision-making by clinicians.

Key words：Hepatitis B virus；Infections；Immune Tolerance

Research funding：General Project of National Natural Science Foundation of China（82372235）；Sanming Project of Medicine in Shenzhen（SZSM202311032）

慢性HBV感染是慢性乙型肝炎（CHB）、肝硬化及原發(fā)性肝癌的主要病因，嚴(yán)重危害人類健康。據(jù)估計，全世界約有2.56億慢性HBV感染者，其中，我國占7 000萬～8 000萬［1］。自1992年實施乙型肝炎疫苗新生兒普種和21世紀(jì)初的查漏補種措施以來，我國HBV感染的流行率顯著下降。然而，由于既往的慢性HBV感染者眾多，且CHB的疾病進(jìn)程往往有30～60年，CHB造成的終末期肝病和肝細(xì)胞癌仍為社會帶來巨大的衛(wèi)生和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前可用的一線核苷（酸）類似物［nucleos（t）ide analogs，NUC］在徹底清除病毒上表現(xiàn)不佳，即使是長期接受NUC治療的CHB患者，HBsAg也很少發(fā)生陰轉(zhuǎn)。因此，CHB的臨床治愈依然是全球性的公共衛(wèi)生需要。

慢性HBV感染自然史分期的意義在于有助于理解疾病進(jìn)程、評估疾病進(jìn)展階段，指導(dǎo)抗病毒治療時機(jī)及方案選擇。隨著臨床抗病毒治療策略從“treat selected”“treat if”到“treat most”，再到可能的“treat all”趨勢，現(xiàn)有的自然史分期已難以適應(yīng)臨床需要。因此，亟需更加適合中國國情的慢性HBV感染自然史分期，以更好地指導(dǎo)臨床治療。

1慢性HBV感染自然史發(fā)展歷程

HBeAg是繼1965年澳大利亞科學(xué)家Blumberg教授［2］首次發(fā)現(xiàn)“澳大利亞抗原”即HBsAg后發(fā)現(xiàn)的第二個HBV感染的血清學(xué)標(biāo)志物。1981年，意大利Realdi等［3］和美國Hoofnagle等［4］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（HBeAg消失、抗-HBe出現(xiàn)）后，CHB患者的臨床癥狀會大為緩解，甚至利用當(dāng)時的斑點雜交技術(shù)都難以檢測到血液中的循環(huán)HBV DNA。據(jù)此，兩位臨床學(xué)者將慢性HBV感染的疾病進(jìn)程劃分成2個時相：HBeAg陽性的慢性活動性肝炎和血清學(xué)轉(zhuǎn)換后的“健康攜帶”狀態(tài)。將HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換作為疾病進(jìn)展的重要標(biāo)志，為后續(xù)的研究提供了重要基礎(chǔ)。

1985年，Chu等［5］留意到在中國臺灣地區(qū)以母嬰垂直傳播為主的慢性HBV感染者中，有一部分相對年輕的HBeAg陽性患者盡管有高水平的病毒復(fù)制，但并無明顯的臨床癥狀和肝組織損傷，并據(jù)此提出了高病毒復(fù)制、肝損傷輕/無的“免疫耐受期”的概念，首次將免疫的概念引入慢性HBV感染自然史。隨后，Yim等［6］于2006年新增了再活動期，將慢性HBV感染的自然進(jìn)程調(diào)整為4個時相：免疫耐受期、免疫激活期（清除期）、免疫控制期和再活動期，并被各大指南廣泛采用并沿用至今。其提出的“病毒與宿主免疫互作、共同促進(jìn)疾病進(jìn)展”的觀念深入人心。

2現(xiàn)有慢性HBV感染自然史分期存在的問題及建議

然而，Mason等［7］在2016年發(fā)表文章指出，在既往定義的“免疫耐受”狀態(tài)的CHB患者中能夠檢測到HBV特異的細(xì)胞免疫，甚至出現(xiàn)了擴(kuò)增性的HBV DNA整合細(xì)胞集落，并據(jù)此建議以“高病毒復(fù)制、肝組織低/無炎癥損傷”時段來取代傳統(tǒng)的“免疫耐受”。隨后歐洲肝病學(xué)會（EASL）2017年更新的慢性HBV感染管理臨床實踐指南［8］根據(jù)病毒學(xué)和炎癥等特征將慢性HBV感染大致分為5種狀態(tài)：HBeAg陽性慢性HBV感染（即傳統(tǒng)的免疫耐受期）、HBeAg陽性CHB（既往稱免疫激活或免疫清除期）、HBeAg陰性慢性HBV感染（非活動性攜帶者，既往稱免疫控制期）、HBeAg陰性CHB（再活動）和HBsAg陰性期。然而，這種主要基于臨床表現(xiàn)的疾病狀態(tài)定義不僅削弱了不同疾病狀態(tài)與CHB自然史之間的時空相關(guān)性，也忽略了宿主抗病毒免疫在疾病進(jìn)展中的作用。眾所周知，HBV作為一種嗜肝的DNA病毒并不會帶來明顯的直接致肝細(xì)胞病變作用，肝臟的炎癥損傷多是由于宿主抗病毒免疫特別是細(xì)胞免疫通過殺傷感染肝細(xì)胞帶來的免疫病理損傷所致?；诼訦BV感染的疾病進(jìn)展是病毒、感染肝細(xì)胞及宿主免疫共同驅(qū)動的事實，因認(rèn)知不足而回避或選擇性地忽略宿主抗病毒免疫在疾病進(jìn)程中的作用實有不妥。在歐洲和美洲等低流行區(qū)域，成人暴露是主要感染途徑；而在東亞等高流行區(qū)域，母嬰垂直傳播在慢性HBV感染上占主導(dǎo)地位。考慮到感染途徑的差異和較長的自然病史可能會導(dǎo)致不同的疾病進(jìn)展模式，有必要結(jié)合實際對我國的慢性HBV感染自然史分期進(jìn)行更新。據(jù)此，作出如下建議。

2.1 HBeAg陽性CHB發(fā)生HBeAg的陰轉(zhuǎn)并不一定意味著立即的炎癥緩解最近，中國臺灣的一項隨訪隊列研究［9］顯示，年齡較大的患者在發(fā)生自發(fā)性HBeAg轉(zhuǎn)化時ALT水平持續(xù)升高的概率較高（gt;6個月），提示一定比例的患者可能直接從HBeAg陽性CHB進(jìn)展為HBeAg陰性CHB。此外，日本的一項隨訪研究［10］報道，高達(dá)60%的患者在HBeAg血清轉(zhuǎn)化時出現(xiàn)ALT水平異常，這一比

例明顯高于Jeng等［11］提到的10%～25%。同樣，和Chu等［5］的報道一致，本實驗室最近基于中國大陸人群的橫斷面研究［12］也發(fā)現(xiàn)，HBeAg陰性CHB患者的年齡比HBeAg陰性慢性HBV感染者的年齡小，但比HBeAg陽性CHB患者的年齡大。因此，部分患者可能直接從HBeAg陽性CHB轉(zhuǎn)變?yōu)镠BeAg陰性CHB，并且這一比例隨著年齡的增長而增加。同時，我國《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》［13］也提到了HBeAg陰性CHB可以從HBeAg陽性CHB直接發(fā)展而來，而并不一定經(jīng)過“非活動期”。

2.2應(yīng)避免人為劃分的“不確定期”隨著HBV DNA、HBsAg等血清病毒學(xué)指標(biāo)的定量化，學(xué)界開始嘗試以這些指標(biāo)替代有創(chuàng)的肝穿刺活檢以區(qū)分上述4期。然而，總有一部分CHB患者無法卡入以上4期而成為“不確定期”（也稱為“灰區(qū)”）患者。2008年Kumar等［14］首次報道了約40%的ALT正常的HBeAg陽性CHB患者不屬于慢性HBV感染自然史4個期中的任何一期，而在ALT正常的HBeAg陰性CHB患者中這一比例上升至55%。2014年Hsu等［15］正式提出了“不確定期”這一概念。隨后，2017年EASL將這一概念寫入指南［8］。在我國的慢性HBV感染者中，也存在較高比例的不確定期。Xu等［16］對我國3 462例CHB患者按《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》分期標(biāo)準(zhǔn)分期，不確定期占41.7%。然而，對這些“不確定期”患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：（1）不論是以EASL、美國肝病學(xué)會（AASLD）、亞太肝病學(xué)會（APASL）還是我國指南推薦的4期劃分對患者進(jìn)行分期，對那些被劃入所謂的“灰區(qū)”患者做肝穿活檢病理評估發(fā)現(xiàn)，高達(dá)72%的患者存在明確的肝臟炎癥病理損傷［17-18］；（2）若不進(jìn)行有效的抗病毒治療，這些“不確定期”患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險特別是原發(fā)性肝癌的風(fēng)險甚至大于那些有明確分期的患者［19］；（3）抗病毒治療同樣能夠使這些“不確定期”患者獲益［20-21］。由此可見，“不確定期”患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險并不低于精心設(shè)計的多參數(shù)指標(biāo)界定的各期患者，而且抗病毒治療依然能夠使其獲益。根據(jù)2022版指南［13］建議的“只要gt;30歲，就該治療”的擴(kuò)大治療策略，從臨床實踐的角度看，造就如此眾多“不確定期”患者的人為劃分各期，只會造成醫(yī)生和患者的治療遲疑，延誤治療時機(jī)。因此，簡化自然史，避免人為劃分的“不確定期”，方便臨床實踐，迫在眉睫。

2.3利用“組織學(xué)免疫耐受”代替“免疫耐受期”由于在依據(jù)原有指南定義的“免疫耐受期”的患者體內(nèi)檢測到了HBV特異性的T淋巴細(xì)胞和可能是由HBV特異性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷感染肝細(xì)胞驅(qū)動的代償性肝細(xì)胞增殖所引起的HBV DNA整合肝細(xì)胞的廣泛克隆擴(kuò)增，目前人們普遍認(rèn)為不存在真正的“免疫耐受期”［7］。曾被用來描述自然史分期的免疫學(xué)概念，也因缺乏直接的免疫學(xué)證據(jù)支持和免疫學(xué)指標(biāo)界定而逐漸被舍棄［8，13］?；诩韧母鞔笾改蠈τ诼訦BV感染者的“免疫耐受期”的定義多是無明顯炎癥壞死或纖維化的肝臟組織病理學(xué)診斷支持下的“HBeAg陽性、較高HBV DNA水平、血清HBsAg水平較高，但血清ALT持續(xù)正常”的事實，本實驗室建議以“組織學(xué)免疫耐受”來定義這些表征為高病毒復(fù)制（血清HBV DNAgt;2×108 IU/mL）且ALT等表征肝損傷的生化指標(biāo)持續(xù)正常的HBeAg陽性慢性HBV感染者，相關(guān)研究將在《臨床肝膽病雜志》近期刊發(fā)。

當(dāng)下，一個不爭的事實是缺乏臨床適用的宿主抗HBV免疫的評價指標(biāo)。考慮到宿主免疫介導(dǎo)的抗病毒作用多是通過殺傷感染HBV的肝細(xì)胞來實現(xiàn)的，本實驗室曾利用病毒學(xué)指標(biāo)與肝臟炎癥損傷指標(biāo)的相關(guān)性來反映宿主的抗HBV免疫狀態(tài)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在HBeAg陽性患者中，當(dāng)血清HBV DNAgt;2×106 IU/mL時，血清病毒學(xué)指標(biāo)（HBV DNA、HBsAg及HBeAg）與肝臟炎癥損傷程度呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)免疫學(xué)指標(biāo)也說明此時宿主抗病毒免疫處于能夠有效清除感染肝細(xì)胞，抑制病毒復(fù)制的功能狀態(tài)；而當(dāng)HBV DNAlt;2×106 IU/mL時，這種負(fù)相關(guān)性逐漸消失。特別是在HBeAg陰性患者中，血清HBV DNA更是反而與肝臟炎癥損傷程度呈正相關(guān)，說明此時宿主免疫處于功能失調(diào)狀態(tài)，無法有效清除感染肝細(xì)胞，對病毒的應(yīng)答更多地帶來非特異性炎癥損傷，導(dǎo)致疾病進(jìn)展［22-24］。

2.4簡約慢性HBV感染自然史及其對臨床實踐的影響綜上，本研究簡化了慢性HBV感染自然史，以期能夠更好地反映疾病過程并指導(dǎo)臨床治療（圖1）。在慢性感染早期，由于宿主免疫對感染肝細(xì)胞尚未因清除而帶來明顯肝損傷，這些HBeAg陽性的患者多處于“組織學(xué)免疫耐受狀態(tài)”，特征為高水平的HBV DNA和HBsAg、血清ALT持續(xù)正常，最重要的是肝組織學(xué)無明顯炎癥、壞死或纖維化?？紤]到血清HBV DNA水平下降主要由宿主以細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocytes，CTL）為主的免疫細(xì)胞對感染肝細(xì)胞清除所致，其水平一旦下降即提示免疫病理損傷的存在。此時，患者可按HBeAg狀態(tài)定義為HBeAg陽性或HBeAg陰性的CHB，并進(jìn)一步按ALT等生化指標(biāo)或肝穿刺活檢的病理學(xué)診斷，將患者分為活動性或非活動性狀態(tài)。而隨著宿主抗病毒免疫的持續(xù)作用，部分發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者因宿主抗病毒免疫特別是靶向核心抗原、P蛋白的CTL的持續(xù)作用而進(jìn)入非活動性HBsAg攜帶狀態(tài)（HBeAg陰性慢性HBV感染）［26-27］。這些血清HBsAg低值陽性、HBV DNA水平通常低于最低檢測下限、ALT水平持續(xù)正常且肝臟組織學(xué)病變輕微的非活動性HBsAg攜帶者，隨年齡增長會出現(xiàn)血清HBsAg消失而達(dá)到臨床治愈（1%～3%/年）［28］，其中約8%的患者肝組織復(fù)制全能型HBV DNA可能仍然存在而成為隱匿性HBV感染（occult HBV infection，OBI）［29］。需要強(qiáng)調(diào)的是，若不加干預(yù)，10%～25%的非活動性HBsAg攜帶者有更高的再活動風(fēng)險而成為HBeAg陰性的CHB［11］。

在治療上，對這些“組織學(xué)免疫耐受”的患者應(yīng)遵從2022版指南開展抗病毒治療，并以完全抑制HBV DNA復(fù)制為首要治療目標(biāo)。如此不僅可以預(yù)防炎癥損傷、減緩疾病進(jìn)展、降低長遠(yuǎn)的肝細(xì)胞癌發(fā)生風(fēng)險，同時也可使整合來源的HBsAg減少有助于未來的臨床治愈。事實上，中國香港Chan等［30］對ALT水平正常的高病毒載量患者的富馬酸替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）單藥或TDF聯(lián)合恩曲他濱的臨床研究結(jié)果顯示，超過50%的患者會在持續(xù)抗病毒治療的前兩年獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答（最低檢測下限為69 IU/mL）。當(dāng)然，考慮到此類患者缺乏免疫介導(dǎo)的感染肝細(xì)胞的清除和后續(xù)的肝細(xì)胞活躍代償性增生，NUC抗病毒治療實現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答的時間出現(xiàn)延遲，本實驗室建議將其稱為完全病毒學(xué)應(yīng)答延遲（completed response postpone，CRP）以區(qū)別低病毒血癥，避免造成臨床醫(yī)生和患者治療遲疑。隨著患者抗HBV免疫特別是獲得性免疫的增強(qiáng)，進(jìn)入免疫清除期的患者其病毒復(fù)制因免疫介導(dǎo)的清除而受到抑制，導(dǎo)致HBV DNA和HBsAg水平逐漸下降，成為伴有持續(xù)或間歇性ALT水平異?；蚋闻K明顯的炎癥、壞死或纖維化的HBeAg陽性或陰性CHB患者。由于病毒活躍狀態(tài)的“永恒”和非活躍狀態(tài)下的相對暫時性，對所有患者進(jìn)行抗病毒治療是非常有必要的。對此類患者，積極進(jìn)行抗病毒治療的目的主要是盡可能快速地使患者獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答，以盡快消除持續(xù)肝臟炎癥帶來的肝損傷、阻滯纖維化/肝硬化的發(fā)生并降低肝癌發(fā)生風(fēng)險；而對于其中的優(yōu)勢人群［31］應(yīng)追求臨床治愈，特別是HBV DNA檢測陰性、HBsAg低值陽性的非活動性HBsAg攜帶者，更應(yīng)該追求臨床治愈，以進(jìn)一步降低終末期肝病和肝細(xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險。

3小結(jié)與展望

隨著人們對HBV認(rèn)識的逐漸深入，慢性HBV感染的自然史分期也在不斷演變和完善。進(jìn)一步簡化自然史分期，既響應(yīng)了2022版指南“gt;30歲即治療”的建議，又有助于醫(yī)生在臨床實踐中進(jìn)行患者管理，同時也為“treat all”的推行奠定了基礎(chǔ)。在未來的臨床治療中，按照新的自然史分期積極采用抗病毒治療，可進(jìn)一步顯著延緩疾病進(jìn)展，降低終末期肝病和肝細(xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險，改善患者預(yù)后。同時，也應(yīng)對優(yōu)勢人群適時進(jìn)行序貫/聯(lián)合長效干擾素治療，以追求臨床治愈。然而，如何進(jìn)一步提高治愈率，開發(fā)出更安全有效的治療藥物，依然是未來研究面臨的巨大挑戰(zhàn)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉新負(fù)責(zé)撰寫論文；李嘉負(fù)責(zé)修改論文；魯鳳民負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)論文撰寫并修改論文。

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收稿日期：2024-08-04；錄用日期：2024-08-21

本文編輯：王亞南

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