自噬途徑降解肝臟脂滴的研究進(jìn)展

通信作者：李寶龍，lbl73@163.com（ORCID：0009-0008-1930-2224）

摘要：自噬是一種高度保守的細(xì)胞降解途徑，可通過“脂噬”過程來降解脂滴。脂噬可以選擇性地識別脂類物質(zhì)并將其降解，促進(jìn)β氧化，進(jìn)而維持細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝的平衡狀態(tài)。肝臟通過脂噬信號通路或關(guān)鍵分子來調(diào)控脂滴代謝，進(jìn)而降低肝臟脂肪變性，改善非酒精性脂肪性肝病。本文總結(jié)歸納了巨自噬、分子伴侶介導(dǎo)的自噬和微自噬樣3種自噬途徑降解肝臟脂滴的最新研究進(jìn)展，AMPK/mTOR-ULK1、ATGL-SIRT1、FGF21-JMJD3、Akt作為調(diào)控脂噬過程的主要信號通路，有助于維持肝脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)，能夠?yàn)榕R床預(yù)防和治療非酒精性脂肪性肝病提供新思路。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪性肝病；自噬；脂類代謝；病理過程

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81573135）；黑龍江省自然科學(xué)基金（LH2023H056）；黑龍江省博士后科研啟動(dòng)項(xiàng)目（LBH-Q21042）

Research advances in the degradation of hepatic lipid droplets through the autophagy pathway

WANG Rongzhi，WANG Linli，JIAO Jingwen，YU Yunfei，LI Baolong.（Center for Safety Evaluation of drugs，Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150040，China）

Corresponding author：LI Baolong，lbl73@163.com（ORCID：0009-0008-1930-2224）

Abstract：Autophagy is a highly conserved cellular degradation pathway that degrades lipid droplets through a process called“l(fā)ipophagy”.Lipophagy can selectively recognize lipid substances and degrade them，promotingβoxidation and therebymaintaining the balance of intracellular lipid metabolism.The liver regulates lipid droplet metabolism through lipophagy signalingpathways or key molecules，thereby alleviating hepatic steatosis and improving nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）.Thisarticle reviews the latest advances in the degradation of hepatic lipid droplets through the three autophagic pathways ofmacroautophagy，molecular chaperone-mediated autophagy，and microautophagy.The major signaling pathways of AMPK/mTOR-ULK1，ATGL-SIRT1，F(xiàn)GF21-JMJD3，and Akt are involved in the regulation of the lipophagy process and help to maintain thehomeostasis of lipid metabolism in the liver，so as to provide new ideas for clinical prevention and treatment of NAFLD.

Key words：Non-alcoholic Fatty Liver Disease；Autophagy；Lipid Metabolism；Pathologic Processes

Research funding：General Project of National Natural Science Foundation of China（81573135）；Natural Science Foundation of Heilongjiang Province of China（LH2023H056）；Heilongjiang Postdoctoral Research Initiation Program（LBH-Q21042）

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）于2020年后被重新精確評估命名為MAFLD（metabolic related fatty liver disease），將其病因與代謝功能障礙聯(lián)系起來。近年來，隨著人們生活質(zhì)量的提升和膳食結(jié)構(gòu)的改變，MAFLD已成為歐美等發(fā)達(dá)國家和我國部分富裕地區(qū)的第一大慢性肝病［1］。在全球范圍內(nèi)，其患病率已超過成年人口的1/4，且死亡率呈上升趨勢［2］。MAFLD病因復(fù)雜，遺傳因素、肝臟內(nèi)脂質(zhì)積累、能量代謝異常、飲食因素、胰島素抵抗、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、腸道菌群改變和炎癥過程等多種協(xié)同作用因素都與MAFLD的發(fā)生發(fā)展和臨床表現(xiàn)密切相關(guān)。這些因素導(dǎo)致肝脂質(zhì)過度堆積、肝細(xì)胞功能損壞，從而發(fā)生脂肪變性。如果不加干預(yù)，單純性的脂肪肝可發(fā)展為肝炎、肝纖維化、肝硬化，甚至肝癌、肝衰竭，且目前尚無相關(guān)特效治療藥物［3］。

肝臟是人體重要的能量代謝樞紐，肝脂質(zhì)代謝障礙時(shí)，脂質(zhì)積累的速度大于細(xì)胞代謝的速度，過量的脂質(zhì)以甘油三酯（TG）的形式儲存在脂肪滴中，嚴(yán)重聚集后可發(fā)生脂肪變性并誘發(fā)炎癥。因此，促進(jìn)肝臟中脂滴的降解是緩解肝脂肪變性的有效手段。自噬是一種細(xì)胞自我降解消化的過程，細(xì)胞可通過不同的自噬途徑將底物運(yùn)輸至溶酶體內(nèi)分解，從而改善肝臟損傷程度，緩解疾病進(jìn)程［4］。

1細(xì)胞自噬

“自噬”一詞是由Christian de Duve在1963年關(guān)于溶酶體研究中首次提出［5］。細(xì)胞自噬又可以稱為自我吞噬或者自我消化，是利用溶酶體的獨(dú)特結(jié)構(gòu)和功能，細(xì)胞將受損或衰老的細(xì)胞器（如線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、脂滴等）、錯(cuò)誤折疊或聚集的蛋白質(zhì)和其他大分子物質(zhì)（如病毒、細(xì)菌等）運(yùn)輸至溶酶體（哺乳動(dòng)物）或液泡（植物或酵母）中進(jìn)行降解，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞成分的再循環(huán)和再利用、控制胞質(zhì)成分的總體質(zhì)量、促進(jìn)細(xì)胞的新陳代謝和維持內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)定。這一過程發(fā)生在所有的真核細(xì)胞中。根據(jù)細(xì)胞物質(zhì)運(yùn)輸?shù)饺苊阁w的途徑不同，自噬可以分為三種類型：巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）以及分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperone mediated autophagy，CMA）。細(xì)胞自噬過程具有高度的保守性，無論是在酵母細(xì)胞還是高級真核生物的哺乳動(dòng)物，其通常是由各種生理刺激如營養(yǎng)缺乏、病理生理狀態(tài)、氧化機(jī)械應(yīng)激等引起細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)［6］。自噬功能紊亂會造成運(yùn)輸物質(zhì)的堆積，引發(fā)諸多疾病。比如自噬受阻后，可見肌肉組織產(chǎn)生退行性改變，肌肉力量降低，肌纖維發(fā)生變性，細(xì)胞器線粒體受損，說明自噬異常會導(dǎo)致骨骼肌產(chǎn)生病理性改變。此外，神經(jīng)退行性疾病、肝臟疾病、自身免疫病、傳染病和癌癥等均與自噬聯(lián)系密切［7-8］。因此，自噬對細(xì)胞的生存甚至人類的健康非常重要，有望作為相關(guān)疾病的治療靶標(biāo)。

1.1自噬的分子機(jī)制

1.1.1巨自噬核心機(jī)制/ATG巨自噬是蛋白質(zhì)與細(xì)胞器轉(zhuǎn)換的主要細(xì)胞途徑，也是維持能量平衡和質(zhì)量控制的主要分解代謝機(jī)制。巨自噬離不開核心自噬機(jī)制，保守家族蛋白——ATG在核心機(jī)制中發(fā)揮巨大的作用。研究者在酵母中首次檢測出ATG，此后ATG的同源序列在哺乳動(dòng)物中的發(fā)現(xiàn)再次證實(shí)了自噬過程高度保守。巨自噬的生物學(xué)過程可以總結(jié)為如下階段：誘導(dǎo)、形成、延伸、融合并降解（圖1），此過程中自噬ATG基因發(fā)揮了關(guān)鍵作用。最后水解產(chǎn)物（氨基酸、脂肪酸、葡萄糖、核苷酸等）通過滲透作用輸送到胞漿中，供生物體循環(huán)利用生產(chǎn)能量，進(jìn)行正常的新陳代謝。

1.1.2 CMA：HSC70/LAMP-2A CMA是一種具有高度特異性的細(xì)胞自噬形式，對降解的底物具有獨(dú)特的選擇性，僅在哺乳動(dòng)物中發(fā)生，幾乎所有哺乳動(dòng)物細(xì)胞的基礎(chǔ)檢測中都可發(fā)現(xiàn)。熱休克蛋白70（HSC70）作為分子伴侶，識別帶有特定五肽靶向基序（如KFERQ樣）的底物蛋白，并且依靠溶酶體膜上的蛋白質(zhì)易位系統(tǒng)來完成降解。在溶酶體膜上，HSC70-KFERQ復(fù)合物和溶酶體膜相關(guān)蛋白LAMP-2A的胞漿尾部結(jié)合，這是一種僅在哺乳動(dòng)物溶酶體膜上表達(dá)的CMA受體蛋白。之后在溶酶體管腔內(nèi)駐留的HSC70（Lys-HSC70）的協(xié)助下，吸收底物分子進(jìn)入溶酶體腔，被酸性水解酶降解［9］。

1.1.3微自噬：HSC70和ESCRT復(fù)合體微自噬相比于另外兩種自噬受到的關(guān)注很少，但近年來，相關(guān)研究逐漸增加。微自噬是溶酶體/內(nèi)涵體膜或液泡膜內(nèi)陷或突出直接吞噬微小胞質(zhì)成分的一種降解細(xì)胞的方式。Sahu等［10］發(fā)現(xiàn)在多泡體生物過程中存在微自噬機(jī)制，選擇性的將可溶性胞質(zhì)蛋白轉(zhuǎn)送至多泡體，HSC70和囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)分類內(nèi)涵體（endosomal sorting complexes required for transport，ESCRT）在此過程中至關(guān)重要。HSC70的陽離子結(jié)構(gòu)域和內(nèi)體酸性磷脂產(chǎn)生靜電相互作用來選擇運(yùn)輸物質(zhì)的類型，ESCRT復(fù)合物主要發(fā)揮控制囊泡和蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的功能。微自噬在選擇性識別細(xì)胞器方面的研究已經(jīng)有所拓展，如線粒體微自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)微自噬、脂滴微自噬的研究，從酵母細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)展到哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，植物的色素聚集體、葉綠體微自噬也被開始研究［11］。

2肝臟自噬與脂滴

2.1肝臟脂滴的形成大量研究證明，自噬在肝臟的新陳代謝和能量平衡中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。肝臟作為人體的主要代謝器官，各種營養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)消化吸收被運(yùn)輸?shù)礁闻K后經(jīng)溶酶體分解。這里蛋白質(zhì)分解成氨基酸，脂肪分解成脂肪酸（fatty acid，F(xiàn)A），淀粉分解為葡萄糖。肝臟自噬為缺乏營養(yǎng)的細(xì)胞提供這些小分子物質(zhì)，進(jìn)而合成大分子并產(chǎn)生能量。脂滴是細(xì)胞內(nèi)中性脂質(zhì)的主要貯存場所，也稱為脂質(zhì)體、脂肪體，是源于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的中性脂質(zhì)細(xì)胞器。脂滴內(nèi)物質(zhì)包括TG、膽固醇酯（cholesterol ester，TC）、磷脂分子（phospholipid，PL）和各種特定的蛋白，這些物質(zhì)組成的疏水性內(nèi)核由單層磷脂膜包裹，維持脂滴在水相中的穩(wěn)定性和形態(tài)，也促進(jìn)了脂滴與其他細(xì)胞器之間的相互作用。最主要的功能是避免與高細(xì)胞濃度游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）引起的脂毒性。盡管近年來對脂滴的研究已取得一定進(jìn)展，但是對其生成的相關(guān)分子機(jī)制仍知之甚少。脂滴的生物過程主要涉及在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)成核、生長和出芽［6］。脂滴成核的標(biāo)志是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的雙層膜之間形成一個(gè)含有中性脂質(zhì)的“油鏡”晶狀體結(jié)構(gòu)，接著三?；视停╰riacylglycerol，TAG）和淄醇酯的積累促使晶狀體的生長，形成新生脂肪滴，同時(shí)也可調(diào)節(jié)脂滴的成熟。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，脂滴的出芽依賴脂肪儲存誘導(dǎo)跨膜蛋白，耗損脂肪儲存誘導(dǎo)跨膜蛋白會抑制脂滴的萌發(fā)［12］。

2.2巨自噬誘導(dǎo)肝臟脂滴降解

脂滴首先經(jīng)TG水解酶觸發(fā)成為脂肪分解的一系列水解反應(yīng)，或者經(jīng)選擇性自噬將脂滴轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體，被溶酶體內(nèi)的酸性水解酶降解，后者稱為脂肪自噬，簡稱脂噬［13］。脂噬是機(jī)體中存在的一種特殊的自噬形式，能夠選擇性的識別降解內(nèi)容物——脂滴。研究證明巨自噬和CMA均參與哺乳動(dòng)物肝脂質(zhì)代謝的調(diào)控，降解脂滴，調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)（圖2）。巨脂噬的過程主要分為以下3個(gè)步驟：LC3特異性識別脂肪滴上的自噬受體，脂肪滴表面的自噬相關(guān)蛋白與磷脂分子組裝成“新月”型結(jié)構(gòu)的吞噬囊泡；LC3通過與脂肪甘油三酯脂肪酶（adipocyte triglyceride lipase，ATGL）的相互作用促進(jìn)形成自噬體；最后自噬體與溶酶體融合，降解釋放主要產(chǎn)物FFA，用于線粒體β氧化和其他途徑。巨自噬、CMA以及微自噬都能調(diào)控脂肪吞噬，且不只在哺乳動(dòng)物和酵母細(xì)胞中發(fā)生（表1）。

巨脂噬過程比較復(fù)雜，受多種基因和酶的調(diào)控，如ATGL、Rab7、Rab10、Rab18等。ATGL首先在脂解過程中作用于大體積的脂滴，抑制ATGL使大體積脂滴數(shù)量積聚，小脂滴則優(yōu)先被脂噬溶酶體內(nèi)的酸性脂肪酶分解。Rab活性蛋白和脂滴的磷脂單層關(guān)系密切，參與細(xì)胞的內(nèi)吞途徑，依賴鳥嘌呤核苷酸開關(guān)機(jī)制，調(diào)節(jié)囊泡的形成、轉(zhuǎn)運(yùn)、栓系和融合［29］。在營養(yǎng)缺乏或mTOR抑制的刺激下，激活自噬體膜上的Rab10，通過組裝復(fù)合物，介導(dǎo)對脂滴的靶向選擇，促進(jìn)脂肪吞噬［30］。Deng等［31］在油酸誘導(dǎo)的小鼠成肌細(xì)胞C2C12的研究中發(fā)現(xiàn)，Rab18從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到脂滴的轉(zhuǎn)運(yùn)受膜蛋白PLIN2的調(diào)節(jié)。Rab18與PLIN2的C端相互作用，當(dāng)PLIN2高表達(dá)，會增強(qiáng)Rab18在脂滴上的定位。而且，激活Rab18后，TAG含量升高、脂滴數(shù)量增加。脂噬還受幾種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)，如堿性HLH-亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子（transcription factor，TF）EB、cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白、TFE3等［32］。脂噬存在于多種細(xì)胞類型中，如巨噬細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞等，但在肝臟中的研究最多，肝臟是調(diào)節(jié)脂滴的中心器官。

2009年，Singh等［33］報(bào)道了在小鼠肝細(xì)胞中巨自噬利用雙膜囊泡將脂質(zhì)隔離并且轉(zhuǎn)移至溶酶體內(nèi)進(jìn)行降解吸收。添加外源性油脂補(bǔ)充油酸來形成TG的培養(yǎng)基，在此基礎(chǔ)上敲除巨自噬基因ATG5或ATG7，油紅O脂質(zhì)染色后發(fā)現(xiàn)脂滴的大小和數(shù)量都有所增加，脂滴內(nèi)TG水平顯著升高，肝體積變大。而且發(fā)現(xiàn)溶酶體不會直接與脂滴融合釋放，而是先與包裹著脂滴的雙膜自噬體融合。隨后添加溶酶體抑制劑，TG、膽固醇含量上升；再用自噬激活劑雷帕霉素處理，明顯觀察到脂滴數(shù)量減少和TG水平降低。通過體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)為巨自噬在降解肝臟脂滴方面發(fā)揮的重要功能作了首次說明，抑制巨自噬會使體內(nèi)體外的TG和脂滴增加，激活巨自噬有助于肝細(xì)胞脂滴的降解。

巨脂噬與多種脂質(zhì)代謝疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，比如消化系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病以及腫瘤等［34］。在肝細(xì)胞中，脂滴的異常積累是肝脂肪變性的標(biāo)志，也是脂肪肝的重要病理特征。因此，通過脂噬降解脂滴可以很好的預(yù)防和逆轉(zhuǎn)這一狀態(tài)。對脂噬信號通路方面的深入研究也可能在未來對開發(fā)緩解和治療肝脂肪變性的潛在靶點(diǎn)有重要意義。

2.2.1 ATGL-SIRT1信號通路近年來，研究表明發(fā)生在脂噬上游的經(jīng)典脂解過程可以與脂噬發(fā)生協(xié)同作用，并且脂解中的關(guān)鍵分子能促進(jìn)脂噬。ATGL的主要作用是從TG中水解釋放用于能量和物質(zhì)合成的FFA，在脂解過程中發(fā)揮重要作用。ATGL失活會導(dǎo)致脂解功能障礙、脂質(zhì)過度聚集產(chǎn)生代謝疾?。?5］。ATGL缺失增加心臟脂肪含量，促進(jìn)心臟脂肪變性。ATGL還有助于調(diào)節(jié)肝脂質(zhì)代謝。Zhao等［36］發(fā)現(xiàn)在小鼠肝臟中抑制ATGL也會使脂肪變性，增加ATGL的表達(dá)會減輕脂肪變性。ATGL與脂質(zhì)代謝有關(guān)的過程就是脂噬。SIRT1是一種NAD+依賴性蛋白脫乙酰酶，Sathyanarayan等［37］將攜帶ATGL的腺病毒轉(zhuǎn)移至特異性SIRT1小鼠后，自噬基因的表達(dá)量增加，過表達(dá)ATGL后FA氧化能力變?nèi)酢＜尤隨IRT1抑制劑后阻斷了LC3與脂滴的共定位，使得ATGL介導(dǎo)的自噬受阻，證實(shí)了ATGL介導(dǎo)SIRT1促進(jìn)脂噬，調(diào)控肝脂分解代謝。ATGL的水解活性通過影響過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptor-α，PPAR-α）調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，在禁食后誘導(dǎo)發(fā)生脂噬。PPAR-γ共激活因子1α（PGC-1α）是轉(zhuǎn)錄協(xié)同調(diào)節(jié)因子，SIRT1激活后，在脫乙酰基反應(yīng)中PGC-1α與多種轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合來促進(jìn)線粒體的抗應(yīng)激和氧化代謝。肝SIRT1與PPAR-α結(jié)合，促進(jìn)PPAR-α與PGC-1α的相互作用來調(diào)節(jié)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。最近的一項(xiàng)研究［38］發(fā)現(xiàn)，STX11通過ATGL-SIRT1信號通路調(diào)控脂。STX11的C端結(jié)構(gòu)域與ATGL的PT結(jié)構(gòu)域互相作用，STX11的表達(dá)變化均會調(diào)控ATGL介導(dǎo)的脂解，SIRT1最終導(dǎo)致脂噬。

2.2.2 AMPK-mTOR-ULK1通路能量蛋白激酶AMPK是一種細(xì)胞能量代謝關(guān)鍵分子，調(diào)節(jié)糖代謝和肝脂肪代謝。AMPK參與多種信號通路，所以它與腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、能量代謝性疾病、各種癌癥的發(fā)生關(guān)系密切。只要是通過干擾ATP的合成影響能量平衡的各種代謝壓力都會激活A(yù)MPK，比如低氧、缺血、熱休克、營養(yǎng)缺乏等。營養(yǎng)/能量傳感器通路的兩個(gè)重要組成部分調(diào)節(jié)自噬的啟動(dòng)，AMPK正向誘導(dǎo)自噬，mTOR則負(fù)調(diào)控誘導(dǎo)自噬。在能量匱乏的條件下，AMPK被激活促進(jìn)自噬，進(jìn)而有助于分解代謝，AMPK的完全激活需要將蘇氨酸殘基磷酸化。AMPK的激活對于代謝性疾病也是重要的治療選擇?；罨蟮腁MPK將mTOR上游調(diào)節(jié)因子TSC2和mTORC1亞基RAPTOR磷酸化，導(dǎo)致mTORC1活性下調(diào)。這一現(xiàn)象減輕了對ULK1的抑制性磷酸化以激活脂噬。另外，AMPK也可以直接磷酸化ULK1上的位點(diǎn)（Ser317、Ser777、Ser555、Ser622等），驅(qū)動(dòng)形成吞噬載體，促進(jìn)脂噬。Li等［39］用高脂飲食（high-fat diet，HFD）喂養(yǎng)大鼠構(gòu)建2型糖尿病模型，用棕櫚酸培養(yǎng)人正常肝LO2細(xì)胞誘導(dǎo)肝脂肪變性，后期體內(nèi)、體外研究均使用達(dá)格列凈，觀察發(fā)現(xiàn)大鼠和肝LO2細(xì)胞中自噬標(biāo)志物的表達(dá)水平增加，肝細(xì)胞脂滴發(fā)生降解，說明激活了脂噬。而且P-AMPK/AMPK比率和P-mTOR/mTOR比率均降低，AMPK抑制劑干預(yù)后藥物對脂質(zhì)堆積的作用被逆轉(zhuǎn)，說明達(dá)格列凈通過AMPK-mTOR通路誘導(dǎo)脂噬。在營養(yǎng)豐富的情況下雷帕霉素復(fù)合物mTORC1被激活，可以直接磷酸化ULK1 Ser757，但這會破壞AMPK和ULK1之間的相互作用，抑制AMPK激活ULK1，從而抑制脂噬。因此，AMPK和mTORC1都是重要的調(diào)節(jié)因子，營養(yǎng)信號通過AMPK和mTORC1的協(xié)同作用來調(diào)控ULKI誘導(dǎo)脂噬。最近有很多實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，藥用植物的化合物或提取物可以通過AMPK-mTOR-ULK1通路誘導(dǎo)自噬降解肝臟脂滴。比如Zhang等［40］報(bào)道百里醌在HFD誘導(dǎo)的NAFLD小鼠體內(nèi)和FFA誘導(dǎo)的體外人HepG2細(xì)胞中激活A(yù)MPK-mTOR-ULK1通路，從而減少肝脂質(zhì)累積，緩解肝脂肪變性。綜上，AMPK-mTOR-ULK1信號通路在天然藥用植物對高脂誘導(dǎo)的肝損傷保護(hù)方面扮演著重要角色。

2.2.3 FGF21-JMJD3-肝臟自噬軸JMJD3（Jumonji domain-containing 3）是屬于KDM6家族的組蛋白賴氨酸去甲基酶，通過去甲基化抑制組蛋白H3K27-me3在表觀遺傳學(xué)上對發(fā)育、分化、免疫、腫瘤、代謝方面發(fā)揮生物學(xué)功能，也在棕色脂肪的發(fā)育和白色脂肪的可塑性調(diào)節(jié)方面有重要作用。2018年，Seok等［41］首次提出了JMJD3的代謝作用，在禁食反應(yīng)中，JMJD3作為SIRT1的基因特異性轉(zhuǎn)錄伴侶與之相互作用，增加了JMJD3和SIRT1在肝臟的核共定位，與禁食敏感因子PPAR-α形成調(diào)節(jié)環(huán)路，共同促進(jìn)線粒體脂肪酸β氧化。成纖維細(xì)胞生長因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）可在肝臟、脂肪、肌肉、胰腺等多種組織中表達(dá)，可以減少肝脂肪及肝細(xì)胞損傷、保護(hù)胰腺細(xì)胞、調(diào)節(jié)肌纖維類型，其在脂質(zhì)和FFA代謝領(lǐng)域的作用最為顯著［42］。生物體營養(yǎng)狀態(tài)的變化（饑餓/禁食或HFD）能夠激活FGF21表達(dá)。正常生理活動(dòng)中，大多數(shù)FGF21從肝臟選擇性釋放，F(xiàn)GF21缺乏將使溶酶體功能障礙并增強(qiáng)肝組織中的脂質(zhì)積累。最近有研究報(bào)道禁食誘導(dǎo)的FGF21信號通過激活JMJD3促進(jìn)肝臟脂噬。Byun等［43］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PPAR-α是在禁食期間誘導(dǎo)FGF21-JMJD3軸觸發(fā)肝臟脂噬的關(guān)鍵組成部分，PPAR-α的下調(diào)顯著影響脂噬過程中的基因表達(dá)。值得注意的是，信號FGF21是在肝細(xì)胞的Thr-1044位點(diǎn)上將JMJD3磷酸化激活，Thr-1044也是唯一可檢測到的磷酸化位點(diǎn)。然而，與正常人相比，在NAFLD患者肝臟中JMJD3和一些關(guān)鍵自噬基因的表達(dá)均有所降低，F(xiàn)GF21受體蛋白KLB的mRNA水平也降低，F(xiàn)GF21信號傳導(dǎo)減少，說明FGF21-JMJD3自噬軸在NAFLD中失調(diào)，導(dǎo)致肝脂肪變性。

2.2.4 Akt信號通路Akt和AMPK類似，也是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，稱為蛋白激酶B。通常情況下，如激素、營養(yǎng)、胰島素等信號通過刺激Akt通路促進(jìn)細(xì)胞的生殖、代謝和存活等［44］。Akt雖在mTOR的上游調(diào)控自噬，但是可獨(dú)立于mTOR發(fā)揮作用，通過抑制磷酸化ULK1、Beclin 1等抑制自噬。近年有研究表明磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt信號通路參與調(diào)節(jié)肝臟糖脂代謝的平衡。劉玉玉等［45］報(bào)道在HFD誘導(dǎo)的MAFLD大鼠飼喂丹梔調(diào)脂湯后，肝脂質(zhì)聚集、肝細(xì)胞腫大、脂滴大小等情況均有改善，TG、TC水平降低，經(jīng)Western Blot檢測PI3K、Akt、FOXO1蛋白磷酸化表達(dá)水平升高，證實(shí)丹梔調(diào)脂湯通過PI3K/Akt通路，磷酸化下游底物FOXO1蛋白，調(diào)節(jié)糖脂代謝，減輕胰島素抵抗，改善MAFLD。Wang等［46］給高脂肪高蔗糖誘導(dǎo)小鼠喂食葛根素，發(fā)現(xiàn)其激活P13K/Akt通路，抑制肝脂肪生成，減少肝損傷。另外，澤瀉湯可通過調(diào)控Akt通路促進(jìn)TFEB的核轉(zhuǎn)位，上調(diào)脂噬［47］。

除了上述信號通路外，還有其他脂噬通路經(jīng)不同的機(jī)制參與肝臟脂滴降解的調(diào)控進(jìn)程，在干預(yù)脂代謝紊亂中扮演重要角色，如JNK［48］、cGAS-STING［49］、FXR［50］等。2.3 CMA降解肝臟脂滴

2.3.1 CMA識別PLIN膜蛋白降解脂滴CMA通過靶向特定受損或變異的脂蛋白調(diào)節(jié)肝脂質(zhì)代謝，已成為治療和預(yù)防代謝性疾病的潛在靶標(biāo)。在轉(zhuǎn)基因小鼠中阻斷CMA途徑，發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟中脂質(zhì)積累嚴(yán)重，導(dǎo)致肝功能受損，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡，證實(shí)脂滴分解代謝可受CMA調(diào)控。CMA雖然特異性識別的底物是蛋白質(zhì)不是脂質(zhì)，但是已有研究證明脂滴表面圍繞的功能蛋白PLIN家族的5位成員中，PLIN2、PLIN3和PLIN5是CMA降解脂滴過程的作用底物，具有能夠讓伴侶HSC70識別的KFERQ樣基序。通過識別PLIN蛋白形成HSC70-脂滴復(fù)合體，然后與溶酶體膜蛋白LAMP-2A的胞漿尾部結(jié)合，最后轉(zhuǎn)移至溶酶體內(nèi)被酸性酶降解。CMA清除脂滴還有助于ATGL和自噬ATG基因與脂滴的相互作用，促進(jìn)巨自噬過程的發(fā)生。而肝臟特異性CMA缺陷模型中，脂蛋白的降解受到抑制，脂滴與LAMP-2A的結(jié)合降低，導(dǎo)致脂肪變性。禁食/饑餓條件是最有潛力的CMA的誘導(dǎo)激活劑。營養(yǎng)富余即飽食時(shí)，脂解儲存在脂滴中的脂類物質(zhì)；饑餓時(shí)，為了滿足能量需求，CMA便會被激活以維持營養(yǎng)平衡狀態(tài)。且饑餓時(shí)降解PLIN2/PLIN3的CMA活性高于飽食時(shí)的CMA活性。最近，Ma等［51］在肝脂肪變性的患者和HFD誘導(dǎo)的脂肪肝小鼠中發(fā)現(xiàn)脂滴蛋白PLIN5的表達(dá)和其mRNA水平均升高，PLIN5和CMA伴侶蛋白HSC70共定位并相互發(fā)生作用。而且發(fā)現(xiàn)CMA的活性隨著脂肪變性的程度不同發(fā)生變化，輕度變性的自噬活性會作為一種補(bǔ)償措施而增強(qiáng)，中度和重度變性的自噬活性減弱。饑餓處理后，CMA受損肝細(xì)胞與正常細(xì)胞相比，PLIN5仍處于較高水平，由此可見CMA功能障礙會影響脂質(zhì)清除。

2.3.2 LAMP-2A是影響CMA降解脂滴的關(guān)鍵因素LAMP-2A是CMA的關(guān)鍵限速標(biāo)志物，其活性將直接決定CMA是否發(fā)生作用或者作用的強(qiáng)度，因此也會對脂噬過程產(chǎn)生影響。平常位于溶酶體表面的LAMP-2A是單聚體形式，且大面積處于富含膽固醇的結(jié)構(gòu)域中。當(dāng)脂滴-伴侶復(fù)合物與LAMP-2A相互作用后，LAMP-2A從單聚體轉(zhuǎn)變成多聚體，底物進(jìn)入溶酶體腔后多聚體又會恢復(fù)成單聚體進(jìn)入下一個(gè)與底物結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)的循環(huán)過程。LAMP-2A的多聚化是底物易位所必需的。因此，LAMP-2A在單聚體與多聚體之間的轉(zhuǎn)換會影響底物的結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而也會影響CMA分解脂滴的速率。LAMP-2A缺陷對于饑餓誘導(dǎo)的脂肪分解作用不顯著，并且脂肪中脂滴的大小和數(shù)量增加，肝細(xì)胞中TG水平上升，發(fā)生脂肪變性。組織蛋白酶A（cathepsin A，CTSA）是一種溶酶體降解酶，在溶酶體膜上被恢復(fù)活性并與LAMP-2A發(fā)生作用促進(jìn)其降解。分選連接蛋白10（sorting nexin 10，SNX10）主要負(fù)責(zé)將CTSA激活并運(yùn)輸至溶酶體膜，是溶酶體穩(wěn)定和運(yùn)輸功能的重要調(diào)節(jié)因子。CTSA功能缺陷會導(dǎo)致LAMP-2A降解能力下降，LAMP-2A的表達(dá)能力升高，CMA活性就增強(qiáng)。You等［52］用SNX10敲除小鼠和野生型小鼠喂食酒精建立酒精性肝病模型，發(fā)現(xiàn)SNX10缺乏抑制了CTSA的成熟，上調(diào)LAMP-2A的轉(zhuǎn)錄，增加了LAMP-2A的穩(wěn)定性，誘導(dǎo)發(fā)生CMA，明顯減輕了酒精造成的肝氧化性損傷和脂肪性損傷。Lee等［53］在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中用非甾體抗炎藥證明了通過誘導(dǎo)SNX10上調(diào)和CTSA的成熟會促進(jìn)溶酶體LAMP-2A的降解，從而抑制CMA的活性，導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)的積累，造成脂肪變性。另外，轉(zhuǎn)錄因子Nrf2也參與調(diào)節(jié)LAMP-2A的表達(dá)，進(jìn)而影響CMA。Nrf2通過結(jié)合LAMP-2A的抗氧化反應(yīng)元件ARE位點(diǎn)，促進(jìn)LAMP-2A的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)CMA的活性［54］。在Nrf2敲除后檢測到CMA功能受損，底物降解能力下降。

2.4微自噬與脂滴微脂噬途徑即降解物脂肪滴與溶酶體直接相互作用被其吞噬。早期觀點(diǎn)認(rèn)為大體積的脂滴被液泡吸收后將增加液泡的表面積，脂滴通常比溶酶體大，哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的溶酶體可能無法實(shí)現(xiàn)微脂噬，微脂噬的研究絕大部分集中在酵母。然而，近年來的研究發(fā)現(xiàn)改變了這一認(rèn)識，有研究［55］表明，在營養(yǎng)限制的條件下，肝細(xì)胞內(nèi)的脂滴和溶酶體可以不依靠巨自噬的自噬體直接相互作用，膜內(nèi)陷將脂滴吞噬于溶酶體內(nèi)，說明哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)也可誘導(dǎo)微脂噬。但目前對于脂滴進(jìn)入肝細(xì)胞溶酶體的具體機(jī)制仍不清楚。極少的微脂噬需要核心蛋白ATG的參與（比如氮缺乏），這也意味著巨自噬間接的參與微脂噬過程。微脂噬在長時(shí)間饑餓期，酵母液泡膜以高爾夫球狀的形式發(fā)生分離，分出有、無甾醇的液體有序脂質(zhì)微結(jié)構(gòu)域，這個(gè)結(jié)構(gòu)域有利于脂滴的進(jìn)入，微脂噬就在富含甾醇的筏狀區(qū)域發(fā)生［56］。有趣的是，酵母細(xì)胞中脂滴一般只會與液泡膜的內(nèi)陷產(chǎn)生關(guān)聯(lián)，其他膜不會吞噬脂滴。核內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-液泡交界處脂滴的局部生物效應(yīng)誘導(dǎo)出芽，發(fā)生形態(tài)改變，促進(jìn)微脂噬過程，直接將脂滴吸收，進(jìn)入到富含甾醇結(jié)構(gòu)域的液泡中進(jìn)而清除。最近研究［57］報(bào)道微脂噬是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在出芽酵母中誘導(dǎo)脂滴降解的主要機(jī)制。這種應(yīng)激下微脂噬的誘導(dǎo)，除了依賴脂滴微結(jié)構(gòu)域機(jī)制，還有ESCRT機(jī)制的響應(yīng)。在脂滴攝取期間，內(nèi)體成分ESCRT被招募并定位于液泡膜凹陷和斷裂處，促進(jìn)脂滴的轉(zhuǎn)運(yùn)。

3小結(jié)

肝臟中TG的過度累積導(dǎo)致脂滴數(shù)量增多，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體障礙和脂肪變性，從而使脂質(zhì)代謝紊亂，破壞肝臟內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)平衡，誘發(fā)單純性NAFLD，進(jìn)一步加重肝損傷形成炎癥，最終導(dǎo)致晚期肝病。近年來，自噬在肝臟代謝疾病方面的作用得到了學(xué)術(shù)界的廣泛研究，自噬與脂滴又有復(fù)雜的關(guān)系。核心自噬機(jī)制通過巨脂噬高度選擇性地靶向脂滴，將其包裹于自噬體內(nèi)隔離分解，也可經(jīng)伴侶介導(dǎo)的自噬途徑選擇性去除脂滴表面蛋白，減少肝臟脂滴積累，影響NAFLD的發(fā)病。還可經(jīng)微脂噬直接吞噬脂滴。而微自噬調(diào)節(jié)脂滴代謝的研究主要是以酵母細(xì)胞為對象，對肝細(xì)胞的脂滴降解所知甚少。至于在肝臟中脂滴誘導(dǎo)微自噬的發(fā)生以及作用的具體通路機(jī)制有待繼續(xù)研究。自噬的影響因素與飲食、藥物和環(huán)境有關(guān)。所以，這些因素通過干擾自噬過程來調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝，增強(qiáng)自噬可以減少肝脂肪變性和肝功能損傷。雖然目前還沒有專門針對NAFLD的特效藥物，現(xiàn)在有越來多的實(shí)驗(yàn)證明，植物的活性成分可以通過誘導(dǎo)自噬對NAFLD的潛在機(jī)制產(chǎn)生影響，緩解肝臟脂滴異常堆積。因此，進(jìn)一步研究自噬途徑降解肝臟脂滴的作用及相關(guān)機(jī)制具有重大意義，是開發(fā)有效治療NAFLD等肝臟代謝性疾病藥物的潛在靶點(diǎn)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王琳靂、焦靖雯、于云飛負(fù)責(zé)收集資料；李寶龍、王蓉芝負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文，修改論文并最終定稿。

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收稿日期：2023-12-21；錄用日期：2024-02-21

本文編輯：劉曉紅

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