ICU病人多重耐藥菌感染危險(xiǎn)因素的Meta分析

Risk factors of multidrug-resistant bacteria infection in ICU patients：a Meta-analysis

YAO Yufei，SUN Haichao，HU YiSchool of Nursing·School of Public Health，Yangzhou University，Jiangsu 225000 ChinaCorresponding Author HU Yi，E-mail：18951058689@189.cn

Abstract Objective：To systematically evaluate the risk factors for the development of multidrug-resistant organism（MDRO） infections in ICU patients.Methods：Computer searched of publicly available studies on risk factors for MDRO infection in ICU patients on CNKI，WanFang Database，VIP，CBM，PubMed，EMbase，the Cochrane Library，Web of Science，and CIHANL.The data of the included literature were extracted，the Newcastle-Ottawa Scale （NOS） was used to evaluate the quality of the included literature，and RevMan 5.4.1 was used for Meta-analysis.Results：A total of 30 articles with 18 302 patients were included.Meta-analysis results showed that APACHE Ⅱ score，antibiotic therapy，diabetes mellitus，chronic lung disease，mechanical ventilation，duration of ICU stay，duration of indwelling catheterization，and central venous placement were risk factors for MDRO infection in ICU patients（Plt;0.05）.Conclusion：Current evidence shows that there are many risk factors for MDRO infection in ICU patients，and targeted preventive and control measures should be taken to reduce the occurrence of MDRO infection according to the different conditions of patients.

Keywords intensive care unit，ICU;multidrug-resistant organism，MDRO;infection;risk factors;Meta-analysis

摘要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）病人發(fā)生多重耐藥菌（MDRO）感染的危險(xiǎn)因素。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science、CIHANL公開(kāi)發(fā)表的ICU病人MDRO感染危險(xiǎn)因素的研究。提取納入文獻(xiàn)的資料，采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用RevMan 5.4.1軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入30篇文獻(xiàn)，涉及18 302例病人。Meta分析結(jié)果顯示，急性生理與慢性健康評(píng)分、抗生素治療、糖尿病、慢性肺部疾病、機(jī)械通氣、ICU住院時(shí)間、留置導(dǎo)尿時(shí)間、中心靜脈置管等均為ICU病人MDRO感染的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。結(jié)論：現(xiàn)有證據(jù)表明，ICU病人感染MDRO的危險(xiǎn)因素較多，應(yīng)根據(jù)病人的不同情況，采取有針對(duì)性的預(yù)防和控制措施，減少M(fèi)DRO感染的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 重癥監(jiān)護(hù)室；多重耐藥菌；感染；危險(xiǎn)因素；Meta分析

doi：10.12102/j.issn.2095-8668.2024.15.003

多重耐藥菌（multidrug-resistant organisms，MDRO）是指對(duì)可用的3類或3類以上抗菌藥物同時(shí)耐藥的病原菌［1］。近年來(lái)，日益突出的MDRO感染問(wèn)題已成為一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，在全球范圍內(nèi)引起了廣泛關(guān)注［2］。而重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）的大多數(shù)病人由于病情嚴(yán)重且復(fù)雜多變、免疫功能低下，在治療過(guò)程中往往需要進(jìn)行許多侵入性操作，更容易引發(fā)細(xì)菌感染，導(dǎo)致ICU感染率明顯高于普通病房［3］。MDRO感染增加了病人治療和用藥的難度，延長(zhǎng)了病人的住院時(shí)間，增加了醫(yī)療費(fèi)用及病死率［4］，給臨床進(jìn)行抗感染治療帶來(lái)了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。世界衛(wèi)生組織報(bào)道，歐洲、美國(guó)每年均有2萬(wàn)～3萬(wàn)人死于MDRO感染，造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失［5］。因此，本研究旨在分析ICU中MDRO感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素，落實(shí)MDRO防控及干預(yù)措施，以預(yù)防和減少ICU病人MDRO感染，節(jié)約醫(yī)療資源。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science、CIHANL等數(shù)據(jù)庫(kù)公開(kāi)發(fā)表的ICU病人MDRO感染危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照和隊(duì)列研究，檢索時(shí)限從建庫(kù)至2023年1月。

1.2 檢索策略

采用主題詞與自由詞相結(jié)合方式檢索相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索式為：（“重癥監(jiān)護(hù)病房” OR “監(jiān)護(hù)室” OR “重癥監(jiān)護(hù)室”）AND “多重耐藥” AND （“影響因素” OR “危險(xiǎn)因素”）；英文檢索式為：（\"intensive care unit\" OR \"ICU\"） AND （\"multiple drug resistance\" OR \"resistance，multiple drug\"） AND （\"factor，risk\" OR \"risk factor\"）。

1.3 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）研究類型：病例對(duì)照、隊(duì)列研究；2）研究對(duì)象：年齡≥18歲的ICU病人；3）診斷標(biāo)準(zhǔn)明確，病例組為MDRO感染病人，對(duì)照組為非MDRO感染病人；4）有具體結(jié)局指標(biāo)；5）語(yǔ)種為中文或英文。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）其他研究類型；2）重復(fù)文獻(xiàn)；3）非英語(yǔ)的外語(yǔ)文獻(xiàn)；4）無(wú)法獲取有效數(shù)據(jù)；5）文獻(xiàn)質(zhì)量較差。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及資料提取，并進(jìn)行交叉核對(duì)，意見(jiàn)不一致時(shí)先相互商量決定，若仍不能達(dá)成一致，由第3名研究者共同討論協(xié)商裁定。使用自制電子表格，提取的資料包括第一作者、發(fā)表年份、國(guó)家、樣本量、MDRO診斷方法、危險(xiǎn)因素。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)質(zhì)量采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括研究人群選擇（4分）、組間可比性（2分）及暴露因素或結(jié)果測(cè)量（3分）3個(gè)方面，滿分為9分，≥6分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4.1軟件進(jìn)行Meta分析。定性資料采用OR值和95%置信區(qū)間（CI）描述。采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評(píng)估納入文獻(xiàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若P≥0.1且I2≤50%表明各文獻(xiàn)間異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P＜0.1或I2＞50%表明各文獻(xiàn)間異質(zhì)性較大，分析異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。對(duì)異質(zhì)性較大的危險(xiǎn)因素進(jìn)行敏感性分析或亞組分析，納入文獻(xiàn)數(shù)量＞10篇的危險(xiǎn)因素采用漏斗圖評(píng)估文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)3 797篇，經(jīng)剔重、閱讀題目和摘要后初篩、閱讀全文復(fù)篩，最終納入Meta分析的文獻(xiàn)30篇［6-35］，其中英文文獻(xiàn)9篇［6-14］，中文文獻(xiàn)21篇［15-35］。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

共涉及18 302例病人，其中病例組4 144例，對(duì)照組14 158例。篩選出25種ICU病人MDRO感染的危險(xiǎn)因素。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)顯示，8項(xiàng)研究NOS評(píng)分為6分、14項(xiàng)研究為7分、8項(xiàng)研究為8分。納入文獻(xiàn)的基本特征和NOS評(píng)分見(jiàn)表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

Meta分析結(jié)果顯示，APACHE Ⅱ評(píng)分、抗生素治療、糖尿病、慢性肺部疾病、機(jī)械通氣、ICU住院時(shí)間、留置導(dǎo)尿時(shí)間、中心靜脈置管等均為ICU病人MDRO感染的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 敏感性分析和亞組分析

納入的留置導(dǎo)尿時(shí)間的11項(xiàng)研究［6，17-19，2 2 26-27，29，3 34］，逐一剔除研究后Meta分析結(jié)果基本一致，表明結(jié)果基本可靠，高度懷疑異質(zhì)性來(lái)源為留置導(dǎo)尿的時(shí)間不同，進(jìn)行亞組分析，將研究分為留置導(dǎo)尿管時(shí)間≥14 d亞組和留置導(dǎo)尿管時(shí)間lt;14 d亞組，兩亞組各研究間異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，留置導(dǎo)尿時(shí)間是ICU病人MDRO感染的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)圖2。

納入年齡的7項(xiàng)研究［7，9，2 25，27-29］文獻(xiàn)，逐一剔除研究后Meta分析結(jié)果基本一致，表明結(jié)果基本可靠，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。納入使用多種抗生素的11項(xiàng)研究［10，16-17，19-20，22-2 26，3 34-35］，剔除Munari等［10］的研究后，各研究間異質(zhì)性可接受（I2=38%，P=0.11），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，使用多種抗生素是ICU病人MDRO感染的危險(xiǎn)因素［OR=1.58，95%CI（1.46，1.71），Z=11.26，P＜0.01］。納入ICU住院時(shí)間的19項(xiàng)研究［7-10，1 17-2 23-2 26-27，31-35］，剔除溫劍藝等［21］的研究后，各研究間異質(zhì)性可接受（I2=24%，P=0.17），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，ICU住院時(shí)間是ICU病人MDRO感染的危險(xiǎn)因素［OR=3.0 95%CI（2.4 3.82），Z=9.5 P＜0.01］。納入的中心靜脈置管的10項(xiàng)研究［6，1 17-18，2 26，28-29，3 34］，逐一剔除研究后Meta分析結(jié)果基本一致，表明結(jié)果基本可靠。

2.5 發(fā)表偏倚

使用多種抗生素、機(jī)械通氣、ICU住院時(shí)間、留置導(dǎo)尿時(shí)間、中心靜脈置管等危險(xiǎn)因素納入文獻(xiàn)數(shù)量均≥10篇，對(duì)納入這5種危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示，使用多種抗生素、機(jī)械通氣、ICU住院時(shí)間、留置導(dǎo)尿時(shí)間等文獻(xiàn)的漏斗圖散點(diǎn)分布基本對(duì)稱，Egger′s檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P＞0.05，存在發(fā)表偏倚的可能性較小，見(jiàn)圖3～圖6；中心靜脈置管文獻(xiàn)的漏斗圖散點(diǎn)分布不對(duì)稱，Egger′s檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P＜0.05，可能存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖7。

3 討論

3.1 一般因素

ICU病人常出現(xiàn)意識(shí)障礙，特別是昏迷病人，由于氣道防御功能受損，咳嗽反射減弱，氣道分泌物排出困難，更有益于病原菌在氣道定植，再加上機(jī)械輔助通氣等原因，更易引發(fā)誤吸發(fā)生肺部感染，進(jìn)一步發(fā)展為MDRO感染［36］。

3.2 疾病因素

APACHE Ⅱ評(píng)分作為世界上公認(rèn)的危重癥病人病情評(píng)估工具，有研究提出，APACHE Ⅱ評(píng)分不僅可以評(píng)估ICU病人病情、預(yù)測(cè)預(yù)后，還可以作為MDRO感染的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)［37］。有研究顯示，APACHE Ⅱ評(píng)分聯(lián)合肝素結(jié)合蛋白在MDRO感染的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎中有較高的診斷價(jià)值［38］。趙洪峰等［39］研究顯示，APACHE Ⅱ評(píng)分≥21分的ICU病人MDRO的感染率是其他ICU病人的13.18倍；陳笑等［40］研究顯示，APACHE Ⅱ評(píng)分≥25分的ICU病人出現(xiàn)MDRO感染的風(fēng)險(xiǎn)更大。因此，APACHE Ⅱ評(píng)分是ICU病人MDRO感染的影響因素，這一點(diǎn)也與張寧等［41］研究結(jié)果一致。

ICU病人常合并腦卒中、高血壓、糖尿病、慢性肺部疾病、肝硬化等多種疾病，加上病人的組織、器官退行性變化均會(huì)導(dǎo)致免疫功能下降，大大增加發(fā)生MDRO感染的風(fēng)險(xiǎn)。

腦卒中病人由于腦組織細(xì)胞受損，病人常出現(xiàn)意識(shí)障礙和吞咽功能障礙，不僅容易發(fā)生誤吸，而且不及時(shí)清理呼吸道分泌物，咽部的分泌物還會(huì)反流發(fā)生肺部感染。有研究證實(shí)，43%～54%腦卒中后吞咽功能障礙的病人會(huì)出現(xiàn)誤吸，其中37%發(fā)展為肺部感染［42］。

糖尿病病人因免疫功能紊亂，抗體及補(bǔ)體的產(chǎn)生減少，同時(shí)體內(nèi)炎性細(xì)胞的移動(dòng)、趨化、吞噬、黏附及殺菌能力均降低，引發(fā)微血管的供血障礙，增加病人感染的風(fēng)險(xiǎn)［43］，此外，在高糖狀態(tài)下，肺膠原分解代謝的酶活性明顯下降，肺活量下降，加重機(jī)體的缺氧狀態(tài)，使肺表面活性物質(zhì)降低，導(dǎo)致通氣血流比例失調(diào)，引起細(xì)胞功能受損，導(dǎo)致機(jī)體抗感染能力下降，增加了發(fā)生MDRO感染的機(jī)會(huì)［44］。

慢性肺部疾病尤其是慢性阻塞性肺疾病病人，由于支氣管阻塞、纖毛運(yùn)動(dòng)減弱，機(jī)體長(zhǎng)期處于缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致病人肺功能受損的同時(shí)，免疫力也大大下降，因此，容易出現(xiàn)反復(fù)的肺部感染，相應(yīng)地也增加了抗生素的使用頻率和量，從而誘發(fā)MDRO感染。有研究顯示，患有慢性阻塞性肺疾病的病人肺部發(fā)生MDRO感染的風(fēng)險(xiǎn)增加了3.4倍［45］。

肝硬化病人由于脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致白細(xì)胞減少，免疫力下降，低蛋白血癥、門靜脈高壓形成導(dǎo)致重癥病人腸壁淤血水腫而通透性增高，腸道細(xì)菌移位，腸道菌群失調(diào)，所以，肝硬化病人更易發(fā)生MDRO感染。一項(xiàng)全球性調(diào)查證實(shí)，肝硬化病人MDRO感染的發(fā)生率為34%［46］。

凝血時(shí)間延長(zhǎng)和高脂血癥會(huì)導(dǎo)致病人微循環(huán)障礙，引起組織器官的缺血缺氧，加速細(xì)胞的衰亡，從而增加了MDRO感染的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 藥物因素

抗生素的應(yīng)用在治療各種感染性疾病中起到了舉足輕重的作用，大大推動(dòng)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)程，但抗生素的不合理使用是導(dǎo)致抗生素耐藥性的最重要因素之一［47］。長(zhǎng)期和（或）大量使用抗生素、使用多種抗生素、長(zhǎng)期使用廣譜抗生素以及頻繁更換抗生素均會(huì)增加耐藥的風(fēng)險(xiǎn)［48-49］。有研究發(fā)現(xiàn)，每增加1種抗生素進(jìn)行治療，MDRO感染的風(fēng)險(xiǎn)就增加約2倍［22］?？s短抗生素治療的時(shí)間和使用適當(dāng)?shù)膭┝恳驯蛔C明可以減少M(fèi)DRO感染的發(fā)生［1］。而ICU病人大多感染嚴(yán)重，恰恰需要抗生素治療，因此，ICU病人的MDRO感染明顯高于普通病房，這一點(diǎn)與周旋等［3］的調(diào)查結(jié)果一致。廣譜抗生素的不合理使用，使病人體內(nèi)微生態(tài)平衡受到了嚴(yán)重打擊，機(jī)體菌群失調(diào)，在抗菌藥物選擇壓力下，篩選或誘導(dǎo)出了耐藥菌株，耐藥菌株增殖并成為優(yōu)勢(shì)菌株，從而導(dǎo)致了MDRO的感染［50］。

3.4 治療因素

在醫(yī)院發(fā)生的衛(wèi)生保健相關(guān)的感染中，約一半發(fā)生在ICU，ICU病人發(fā)生MDRO感染的概率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通病房，這是因?yàn)镮CU病人大多病情危重，合并基礎(chǔ)疾病多，經(jīng)常需要侵入性操作，如氣管插管、氣管切開(kāi)、機(jī)械輔助通氣、中心靜脈置管、留置導(dǎo)尿等，有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約50%的ICU病人使用中心靜脈置管和導(dǎo)尿管［51］。而在緊急狀態(tài)下如不能謹(jǐn)慎進(jìn)行侵入性操作，極易將細(xì)菌帶入病人體內(nèi)，同時(shí)還會(huì)損傷黏膜［52］。此類操作可能導(dǎo)致中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)性血流感染、導(dǎo)管相關(guān)性尿路感染、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎等，占衛(wèi)生保健相關(guān)感染的25.6%［53］，大大增加了MDRO感染的可能性。

ICU是醫(yī)院感染的高?？剖?，極易發(fā)生交叉感染，有研究發(fā)現(xiàn)，9%～20%的病人在ICU期間發(fā)生感染［54］。這也意味著ICU住院時(shí)間越長(zhǎng)，暴露在高危環(huán)境下的時(shí)間也越長(zhǎng)，更容易發(fā)生MDRO感染，這與劉曉姝［55］的研究結(jié)果一致。

ICU手術(shù)病人病情危重，免疫功能下降，血供差導(dǎo)致傷口愈合緩慢，再加上手術(shù)中置入材料、開(kāi)放性的傷口、不規(guī)范的清創(chuàng)、換藥或沖洗等，都會(huì)刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，降低病人免疫力。有研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切口、深部器官和腔隙感染的發(fā)生率達(dá)11.8%［56］。

本研究也存在不足之處：1）各研究使用的定義不完全相同。有些研究MDRO包括了泛耐藥和全耐藥，有些研究則不包括；納入“使用多種抗生素”的文獻(xiàn)中，但是有的研究并未解釋“多種”具體為幾種。2）部分危險(xiǎn)因素對(duì)應(yīng)的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量太少，今后還需開(kāi)展多中心、大樣本的高質(zhì)量研究以進(jìn)一步明確ICU病人MDRO感染的其他危險(xiǎn)因素。

4 小結(jié)

綜上所述，APACHE Ⅱ評(píng)分、意識(shí)障礙、既往抗生素治療、抗生素治療、使用抗生素種類、使用抗生素時(shí)間、碳青霉烯類暴露、腦梗死、腦出血、免疫抑制、糖尿病、高血壓、高脂血癥、肝硬化、慢性肺部疾病、凝血時(shí)間延長(zhǎng)、既往有MDRO定植或感染、機(jī)械通氣、ICU住院時(shí)間、氣管插管、氣管切開(kāi)、手術(shù)史、留置導(dǎo)尿時(shí)間、中心靜脈置管都是ICU病人MDRO感染的危險(xiǎn)因素。本研究敏感性較好，因此，盡早對(duì)上述危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，可為MDRO的防治和感染提供臨床依據(jù)。

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（收稿日期：2023-11-28；修回日期：2024-07-12）

（本文編輯薛佳）