李 健 陳禮勤 陳昌云

摘要 以化合物1(2,3-二甲基-5-氯甲基吡啶-N-氧化物)為原料,經(jīng)化合物1與硝酸在90 ℃下經(jīng)硝化得到化合物2,化合物2與無水乙酸鈉在95 ℃下發(fā)生親核取代反應(yīng)得到化合物3,化合物3在75 ℃下發(fā)生水解同時與甲醇鈉反應(yīng)得到化合物5(2,3-二甲基-5-羥甲基-4-甲氧基吡啶)共4步反應(yīng),最終成功合成目標化合物并進行表征確認。

關(guān)鍵詞 5-羥基奧美拉唑;2,3-二甲基-5-羥甲基-4-甲氧基吡啶;藥物中間體;合成

中圖分類號:R975+.6 文獻標識碼:B 文章編號:1671-489X(2009)33-0088-02

Synthesis of Intermedium of 5-Hydroxy Omeprazole//Li Jian, Chen Liqin, Chen Changyun

Abstract In this thesis, the total synthesis of 2,3-Dimethyl-5-hydroxymethyl-4-methoxy pyridine was investigated. It was synthesized in total four steps. Compound 1 was nitrated by HNO3 at 90 ℃ to give compound 2. Compound 2 was reacted with CH3COONa at 95 ℃ to give compound 3. Compound 3 was hydrolyzed and simultaneously reacted with CH3ONa at 75 ℃ to give compound 5 and it was characterized by NMR.

Key words 5-hydroxy omeprazole;2,3-Dimethyl-5-hydroxymethyl-4-methoxy pyridine;intermediate;synthesis

Authors address

1 College of Bio & Chemical and Environmental Engineering, Nanjing Xiaozhuang University, Nanjing,

211171, China

2 Dept. of Chemistry and Chemical Engineering, Nanjing University of Technology, Nanjing, 210009, China

奧美拉唑是瑞典阿斯利康(AstraZeneca)公司推出的治療胃潰瘍的特效藥,是近年來研究的作用機制不同于H2受體拮抗作用的全新的抗消化性潰瘍藥。奧美拉唑在人體內(nèi)的代謝主要通過P450同功酶中的CYP2C19和CYP3A4。前者使奧美拉唑代謝為5-羥基奧美拉唑(5-hydroxy omeprazole),而后者則代謝為奧美拉唑砜[1]。5-羥基奧美拉唑是奧美拉唑在人體內(nèi)的一個重要代謝產(chǎn)物[2-4],有關(guān)它的合成尚無報道。

藥物代謝產(chǎn)物和藥設(shè)計與結(jié)構(gòu)改造在國內(nèi)日益引起人們的重視[5-7],藥物代謝產(chǎn)物的成功合成將有可能獲得一種更有效、更少副作用的藥物分子,或者有重要意義的先導化合物,也為相關(guān)藥物的臨床研究和深入探討該類化合物的構(gòu)效關(guān)系,發(fā)掘其他創(chuàng)新候選藥物化合物提供重要的依據(jù)。

作為奧美拉唑的重要代謝產(chǎn)物,5-羥基奧美拉唑的成功合成將具有十分重要的意義。該化合物的合成方法不但有其重要的科學價值,同時它的成功合成為研究與這些藥物相關(guān)的生物利用度和生物等同性等提供了寶貴的參照標準品。

1 合成路線

化合物5(2,3-二甲基-5-羥甲基-4-甲氧基吡啶)是5-羥基奧美拉唑的重要中間體。本文以化合物1(2,3-二甲基-5-氯甲基吡啶-N-氧化物)為原料,經(jīng)與硝酸在90 ℃下硝化得到化合物2;化合物2與無水乙酸鈉在95 ℃下發(fā)生親核取代反應(yīng)得到化合物3;化合物3在75 ℃下發(fā)生水解同時與甲醇鈉反應(yīng)得到化合物5,共4步反應(yīng),最終成功合成目標化合物。合成路線如圖1所示。

2 反應(yīng)機理

2.1 由化合物1反應(yīng)生成化合物2反應(yīng)式如圖2所示,反應(yīng)機理如圖3所示。

2.2 由化合物2反應(yīng)生成化合物3反應(yīng)式如圖4所示,反應(yīng)機理如圖5所示。

2.3 由化合物3反應(yīng)生成化合物4反應(yīng)式如圖6所示,反應(yīng)機理如圖7所示。

2.4 由化合物4反應(yīng)生成化合物5反應(yīng)式如圖8所示,反應(yīng)機理如圖9所示。

3 實驗部分

3.1 化合物2(2,3-二甲基-5-氯甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物)的合成(收率:77.2%)化合物1(18.0 g, 0.10 mol)冰浴中冷卻,攪拌下滴加濃H2SO4(Ⅰ)(12.5 mL, 0.23 mol),緩慢升溫至90 ℃。氮氣保護下,400 rpm攪拌下,將上述混酸溶液緩慢滴加至反應(yīng)中,滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)1小時。將反應(yīng)在冰浴中冷卻,攪拌下加入NaHCO3,中和至pH=8。所得黃色粘稠狀固體用CH2Cl2(4×150 mL)萃取,有機相用無水Na2SO4干燥,經(jīng)過濾、減壓蒸干后得17.5 g橘黃色油狀化合物2。

3.2 化合物3(2,3-二甲基-5-乙酸甲酯基-4-硝基吡啶-N-氧化物)的合成(收率:75.7%)化合物2(12.0 g,0.055 mol)溶于DMF(120 mL)得棕色溶液。加入無水CH3COONa固體(5.5 g,0.066 mol),氮氣保護下,95 ℃攪拌30 min。將反應(yīng)減壓蒸干除去大部分DMF后,溶于去離子水(50 mL)中,用CH2Cl2(3×100 mL)萃取,所得有機相合并,經(jīng)無水Na2SO4固體干燥,蒸干得10.6 g深棕色油狀化合物3。

3.3 化合物5(2,3-二甲基-5-羥甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物)的合成(收率:78.7%)化合物3(10.0 g,0.042 mol)溶于無水MeOH(Ⅰ)(100 mL)中,攪拌下加入NaOCH3的MeOH溶液,氮氣保護下75 ℃油浴中加熱回流1小時得深棕色化合物4溶液。反應(yīng)置于冰浴中冷卻,攪拌下用酸中和至pH=9,蒸干得25 g棕色泥狀物。柱色譜分離得6.0 g晶體狀化合物5。

化合物5 1HNMR(300 MHz, CDCl3):δ 2.23(s, 3 H),2.50(s, 3 H),3.80(s, 3 H),4.69(s, 2 H),8.23(s, 1 H)。

4 結(jié)論

經(jīng)過4步反應(yīng)并進行分離后,最終得到目標化合物5,并通過1HNMR表征確定所得產(chǎn)物即為目標化合物:2,3-二甲基-5-醇甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物,總收率為46.0%。

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