段寶奇， 高覺明， 李海林， 朱海峰， 樊 練

惡性腦膠質瘤是顱內常見的惡性腫瘤，雖然分子生物學發(fā)展對其有深入的認識，并產生諸多新的治療方法，但仍不能解決其惡性度高、易復發(fā)、生存期短的問題。為探討更佳的治療方法，本文對2004年7月至2006年9月長期隨訪的32例惡性腦膠質瘤患者資料作回顧性分析，結果總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組共32例，其中男23例，女9例，年齡15～78歲，平均53.6歲?？ㄊ显u分(KPS)>70分。腫瘤部位：額葉13例，顳葉10例，頂葉5例，多腦葉4例。

1.2 治療方法 所有患者均先接受顯微外科手術，其中手術1次的21例，2次的6例，3次的5例；首次手術切除情況：23例顯微鏡下全部切除，9例大部分切除。經(jīng)病理證實間變性星形細胞瘤21例、膠質母細胞瘤11例。首次手術后3周行常規(guī)分割外照射，每天2Gy，每周5天，共6周，放射劑量共60Gy；在放射治療前2 h采用單藥替莫唑胺(temozolomide, TMZ)口服化療，劑量100 mg/m2/d。放療結束后2周，繼續(xù)口服TMZ，每28天為1個周期，每個周期的第1～5天給藥，共4～6個周期。每個周期給藥的第1天，絕對中性白細胞計數(shù)谷值≥1.5×109/L，血小板計數(shù)≥100×109/L，應將劑量增至200 mg/m2/d；在任一周期中，如果中性白細胞計數(shù)低于1.0×109/L或血小板計數(shù)<50×109/L，劑量應減少50 mg/m2/d，但不低于最低建議劑量100 mg/m2/d。

1.3 觀察方法 所有患者均于放化療前1周左右行增強MRI檢查，以判斷實體腫瘤復發(fā)情況。隨訪期間每周進行1次血常規(guī)檢查，每隔4周檢查肝、腎功能及常規(guī)體檢，以評價藥物毒性和患者耐受性，進行臨床評價，以便調整用藥，直至給藥結束為止。以后每4～6周復查頭顱CT或者增強MRI檢查以判定腫瘤生長(若腫瘤的最大直徑不超過放化療前的25%或無新的腫瘤形成則判定為腫瘤無進展)，持續(xù)2年或患者死亡為止，以觀察患者的無進展生存時間、年生存率和總生存時間；判斷治療的不良反應。

2 結果

2.1 生存率評價 32例患者獲隨訪2年，1年生存率為72.8%，2年生存率為42.9%。死亡多與局部復發(fā)或進展有關。2例因治療后嚴重肺部感染、多臟器功能衰竭死亡。

2.2 療效評價 依據(jù)結果繪制描述患者存活時間差異的Kaplan-Meier生存曲線，運用相關軟件，得知平均無進展生存時間為(57.33±3.36)周，平均總生存時間為(62.27±3.19)周。

2.3 不良反應 服用TMZ常見的不良反應有惡心、嘔吐、倦怠，多出現(xiàn)在第1、2天，多數(shù)患者耐受良好，不經(jīng)任何處理可繼續(xù)用藥。2例患者白細胞下降至3.0×109/L以下，血小板下降到51×109/L，給予升白胺等處理后恢復正常。1例患者出現(xiàn)輕度腦水腫，可能與放射治療有關，經(jīng)小劑量甘露醇脫水后癥狀緩解。在治療期間患者未出現(xiàn)肝、腎功能明顯損害。

3 討論

腦膠質瘤是顱內常見的惡性腫瘤，約占顱內腫瘤的50%。惡性腦膠質瘤由于浸潤性生長、邊界不清，單獨手術治療不能取得很好的療效。雖然基因治療、靶向免疫治療以及腫瘤干細胞治療等先進技術在臨床上取得較大進展，但其遠期療效仍未取得突破。目前世界公認的有效治療方法仍是手術及術后不同放療、化療方式相結合的綜合性治療[1]。

手術仍然是最有效的治療手段[2]。他可以切除大部分腫瘤組織，降低顱內壓力，減輕瘤負荷，并可以取得腫瘤標本，判斷腫瘤病理級別，腫瘤細胞可以體外培養(yǎng)進行腫瘤藥物敏感試驗、放療試驗，決定放療、化療方案；手術切除的空腔為抑制腫瘤復發(fā)后出現(xiàn)癥狀及不良后果贏得了時間，這也是患者生存質量提高的直接原因。而對于復發(fā)的患者，再次手術可以清除對化療、放療不敏感的腫瘤，有利于神經(jīng)組織修復，提高生存率，所以只要患者條件許可，盡可能完全切除腫瘤仍是首選治療措施。本組的經(jīng)驗是術前制定詳盡的手術方案，包括結合CT、MRI確定手術入路和切除范圍；術中先取腫瘤標本行快速冰凍病理檢查，確定病理診斷以指導手術；對功能區(qū)域的腫瘤則以最大程度地保留神經(jīng)功能為前提，采取精細的顯微外科技術，鏡下先從瘤內分塊切除，再逐步向腫瘤周邊擴展，盡量不損害腦功能，最大限度切除腫瘤；對非功能區(qū)的腫瘤做擴大切除，鏡下自腫瘤周圍1～2 cm逐步分離，整塊切除腫瘤；滿意切除腫瘤后，腫瘤腔內嚴密止血。通過該方案的實施，我們認為顯微手術比常規(guī)肉眼手術，可以更好地保護重要血管和功能區(qū)，提高全切比例，減少手術并發(fā)癥。

雖然手術切除了可見的腫瘤灶，但其浸潤性生長的病灶仍無法根除，放療和化療成為殺滅這些浸潤灶的重要治療手段。由于惡性腦膠質瘤尚無統(tǒng)一的治療規(guī)范，使臨床治療存在諸多爭議。如(1)放化療的時機：患者手術后機體抵抗力下降，立即放療或化療會增加損傷，但腦膠質瘤惡性程度高，易于復發(fā)且生長迅速的特性又不允許長時間地觀察。故有學者認為放療應在手術后盡早開始，這樣可以改善患者預后。而Ribom[3]等發(fā)現(xiàn)早期放療有可能加速腫瘤分化，降低遠期生存率。(2)放化療的順序：Grossman[4]等在放療前給予BCNU/Cisplatin化療，結果表明外放療前化療在中位生存時間、1年生存率方面沒有改善，卻需要更多的住院時間，且有更多的毒性，故不推薦應用。同時先化療會引起腫瘤的放療抵抗，目前多主張先放療然后化療的方案。但新的化療藥物和治療方法的出現(xiàn)，放化療的順序仍難以一致。(3)放化療方法、劑量的選擇：常規(guī)外照射定位不夠精確，對瘤周正常組織損傷較大；放射外科定位雖然精準，但不能有效殺滅稍遠的浸潤病灶；化療藥物的毒副反應、血腦屏障通透差、藥物抵抗等使臨床效果欠佳。我們的經(jīng)驗是手術后3周左右開始放化療，臨床監(jiān)測結果表明，患者沒有明顯骨髓抑制，不良反應輕微，可以很好耐受治療；且腫瘤復發(fā)者較少(<4%)。本組放療主要采取6周內30次共60Gy的常規(guī)分割外照射，英國Medical Research Council[5]研究認為該方法可明顯延長患者生存期。對于腦膠質瘤化療，GMT (Glioma Meta-analysis Trialists) Group[1]研究認為手術后放化療較手術后單獨放療可以明顯延長患者生存時間，并主張腦膠質瘤的綜合治療應該包括化療。本組使用TMZ，具有較高的血腦屏障通透性，并且有放療增敏性，可以在發(fā)揮細胞毒性作用的同時加強放療效果。因此，我們采取放療前2 h口服TMZ同步化療，利用其療法的協(xié)同作用，減少TMZ的劑量和不良反應的發(fā)生。結果表明，該藥具有較高的安全性，可為患者良好耐受[6]，這與Lonardi[7]等對TMZ的研究結果一致。

綜上所述，對于惡性腦膠質瘤，我們應用手術+常規(guī)外放療+替莫唑胺化療的綜合治療取得較好臨床療效。當然，由于經(jīng)濟、個體病情和體質差異，不是所有患者都能接受全面治療。對于有良好經(jīng)濟條件的，應爭取手術+常規(guī)外放療+替莫唑胺化療的綜合治療；如經(jīng)濟條件有限，則手術后放療；而對有多發(fā)腫瘤病灶或腦膠質瘤病灶的，手術后化療可能是較佳選擇。

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[4] Grossman SA, O'Neill A, Grunnel M, et al. Phase 3 study comparing three cycles of infusional carmustine and cisplatin followed by radiation therapy with radiation therapy and concurrent carmustine in patients with newly diagnosed supratentorial glioblastoma multiforme: Eastern Cooperative Oncology Group Trial 2 394[J]. J Clin Oncol. 2003，21(8):1485-1491.

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