葉盛威， 李 強(qiáng)

結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐年升高，大約20%～30%的患者在獲得診斷時(shí)即發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，而且60%～70%的患者出現(xiàn)異時(shí)肝轉(zhuǎn)移，其中約40%的患者轉(zhuǎn)移僅局限于肝臟。手術(shù)切除是臨床上治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的有效手段，5年生存率為30%～40%，但僅有6.1%～20%的肝轉(zhuǎn)移患者可以獲得治愈性切除[1]。隨著化療藥物和新的靶向藥物的逐漸應(yīng)用，一些治療方案可以使腫瘤的緩解率高達(dá)50%，不僅使患者的無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)，而且使一些起初不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移降期并獲得治愈性切除[1]。本研究通過(guò)應(yīng)用CapeOX方案作為一線化療方案，治療僅局限于肝臟的不可切除性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，評(píng)估治療效果，包括緩解率、可切除率，并分析影響預(yù)后的因素。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 2005年7月至2007年8月共收治結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移局限于肝臟但不可切除的患者51例，其中男26例，女25例，年齡28～70歲(平均年齡58歲)；合并高血壓病3例，糖尿病3例；原發(fā)于結(jié)腸癌13例，直腸癌38例,原發(fā)灶存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移37例，未轉(zhuǎn)移14例；肝轉(zhuǎn)移灶小于6個(gè)21例，大于6個(gè)30例；基線CEA水平超過(guò)200 μg/L為25例。所有病例卡氏評(píng)分大于70分。不可切除的肝轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)為[2]：(1)轉(zhuǎn)移病灶累及所有3支肝靜脈主干、肝后下腔靜脈和門靜脈的分叉處；(2)轉(zhuǎn)移病灶累及一側(cè)門靜脈分支和對(duì)側(cè)的肝靜脈屬支；(3)轉(zhuǎn)移灶超過(guò)6個(gè)并分布于兩葉；(4)轉(zhuǎn)移灶過(guò)大須切除大于75%的肝臟導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)肝功能衰竭。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝硬化或妊娠的病例，6個(gè)月內(nèi)有心肌梗死病史者，拒絕化療者。51例以前均未接受化療，肝腎功能顯示膽紅素正常，AST<120 U/L，肌酐<120 mmol/L。

1.2 治療方法 應(yīng)用CapeOX方案化療[3]，持續(xù)至病情進(jìn)展，或毒副作用不可忍受，或患者拒絕繼續(xù)治療。每2個(gè)周期評(píng)估1次，如可行治愈性切除則考慮手術(shù)。如4個(gè)周期后腫瘤縮小大于25%以上但小于50%，則行經(jīng)皮肝動(dòng)脈栓塞化療1次，藥物以?shī)W沙利鉑和氟尿嘧啶為主，部分病例應(yīng)用順鉑。手術(shù)日期與末次化療時(shí)間大于1個(gè)月。手術(shù)中行腹腔廣泛探查，結(jié)合術(shù)中超聲引導(dǎo)下射頻消融等，力爭(zhēng)達(dá)到治愈性切除(無(wú)瘤大于1 cm)。術(shù)后繼續(xù)CapeOX方案化療，最少2個(gè)周期，一般要求術(shù)前術(shù)后共8個(gè)周期[3]。手術(shù)后每3個(gè)月評(píng)估1次，復(fù)發(fā)病例如病灶可切除則再次手術(shù)，否則行介入治療或其他化療方案，如CPT-11或CPT-11加愛必妥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 疾病生存期定義為自化療開始至任何原因死亡。應(yīng)用壽命表計(jì)算生存率，Log-Rank方法比較不同治療方法的預(yù)后。應(yīng)用卡方檢驗(yàn)或Fisher’s檢驗(yàn)分析影響化療后治愈性切除的因素。

2 結(jié)果

全組51例接受1～8個(gè)周期(中位數(shù)4)的CapeOX 方案化療，其中有22例接受了介入治療。4例出現(xiàn)3度以上的化療副反應(yīng)，其中出現(xiàn)3度手足綜合征2例，嘔吐及白細(xì)胞減少各1例，無(wú)化療相關(guān)的死亡。化療后腫瘤穩(wěn)定10例，部分緩解22例，緩解率為43.1%(22/51)；19例病情進(jìn)展。所有臨床病理特征與化療后治愈性切除無(wú)相關(guān)性?；熀笥芯徑獾?2例中，術(shù)前評(píng)估18例可以行治愈性手術(shù)切除，實(shí)際僅15例行治愈性切除，手術(shù)為肝右葉切除4例，左葉切除5例，聯(lián)合肝段切除6例，其中有3例術(shù)中結(jié)合射頻消融治療；另外3例中，1例拒絕手術(shù)，1例行超聲引導(dǎo)下射頻消融治療，另1例為腫瘤數(shù)目過(guò)多(超過(guò)20個(gè)病灶且累及肝臟超過(guò)80%)，僅行右半結(jié)腸切除加姑息性肝轉(zhuǎn)移灶射頻消融術(shù)。接受手術(shù)的16例中5例出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，包括1例術(shù)后肝臟創(chuàng)面出血，1例右下肺動(dòng)脈栓塞，2例右側(cè)胸腔積液，1例切口感染。均痊愈出院，無(wú)手術(shù)死亡病例。

51例中47例獲隨訪36個(gè)月(隨訪率92.16%)，4例失訪。1、2年生存率分別為41.1%和24.6%。15例治愈性手術(shù)切除病例全部獲得隨訪，中位隨訪時(shí)間21個(gè)月，1、2年生存率分別為89.1% 和63.4%。有6例復(fù)發(fā)，死亡4例，死亡時(shí)間分別為術(shù)后12、13、17和21個(gè)月；而在化療后腫瘤穩(wěn)定及緩解但未能行肝切除的17例中，1、2年生存率分別為47.8%和23.9%，9例死亡，中位生存期為19個(gè)月(與治愈性切除組相比，P=0.045)，其中化療有效者3例均在18個(gè)月內(nèi)死亡；而化療無(wú)效的19例，1、2年生存率分別為15.3%和0，中位生存期為12個(gè)月(與治愈性切除組相比，P=0.005)。

3 討論

Adam等應(yīng)用FOLFOX方案化療后約12.5%的患者獲得治愈性切除，5年總生存率和無(wú)病生存率分別達(dá)到了33%和22%[4]；CapeOX方案中卡培他濱取代了FOLFOX方案中的5-Fu，目前的臨床試驗(yàn)表明其療效不劣于FOLFOX[3]。本研究應(yīng)用CapeOX 一線治療獲得了43%的腫瘤緩解率，與文獻(xiàn)報(bào)告較一致，而且29%的患者獲得了肝轉(zhuǎn)移灶完全切除?，F(xiàn)認(rèn)為新輔助化療可以增加切除率，而且化療有效可以預(yù)示生存期延長(zhǎng)[4]。本研究也表明通過(guò)新輔助化療控制腫瘤生長(zhǎng)也是延長(zhǎng)生存期的重要條件。本組有1例患者腫瘤數(shù)目超過(guò)20個(gè)而且累及肝臟超過(guò)80%，雖然化療效果好，但剖腹探查后不能切除，而且姑息切除后出現(xiàn)并發(fā)癥，徒增患者痛苦，生活質(zhì)量差且生存期僅為18個(gè)月。Benoist等研究表明，盡管CT甚至PET上表明一些肝轉(zhuǎn)移灶完全消失，但是實(shí)際并不能得到病理學(xué)的緩解[5]。我們的教訓(xùn)是考慮肝切除前，應(yīng)用診斷性腹腔鏡技術(shù)，可以使10%的肝切除患者因不能獲得潛在的治愈性切除而終止手術(shù)，無(wú)疑可以提高患者的生活質(zhì)量。

本研究應(yīng)用CapeOX方案化療可以使部分患者于腫瘤緩解后手術(shù)，16例接受肝切除的病例中5例出現(xiàn)并發(fā)癥，與文獻(xiàn)報(bào)道接近，但無(wú)手術(shù)死亡，可能與本組病例少有關(guān)。隨著靶向治療藥物的廣泛應(yīng)用和給藥方法的改進(jìn)，不可切除性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者將獲得更多的肝切除機(jī)會(huì)，并延長(zhǎng)生存期。

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