許國(guó)定， 馮關(guān)榮

隨著腫瘤診斷和治療水平的提高，經(jīng)綜合治療的癌腫患者長(zhǎng)時(shí)間生存病例逐漸增多，原發(fā)性二重癌臨床發(fā)病率有上升趨勢(shì)。臨床上常將第二癌誤診為轉(zhuǎn)移癌而放棄積極治療，失去最好的治療時(shí)機(jī)，當(dāng)今越來(lái)越受到廣大腫瘤學(xué)者的關(guān)注[1]。我院1987年1月至2007年12月，共收治惡性腫瘤2 162例，其中發(fā)現(xiàn)原發(fā)性二重癌31例(1.43%)。其大部分病例早期發(fā)現(xiàn)，療效較好，現(xiàn)將臨床資料總結(jié)分析如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 多原發(fā)癌是指同一個(gè)體同時(shí)或先后發(fā)生兩種或兩種以上的惡性腫瘤。其標(biāo)準(zhǔn)目前仍沿用Warren和Cates的標(biāo)準(zhǔn):(1)每個(gè)腫瘤必須是惡性;(2)每個(gè)腫瘤發(fā)生在不同部位,且兩者不相連接;(3)每個(gè)腫瘤有獨(dú)特的病理形態(tài);(4)明確排除其為轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。第二癌在6個(gè)月內(nèi)發(fā)生稱同時(shí)性多原發(fā)癌，在6個(gè)月后發(fā)生為異時(shí)性多原發(fā)癌[2]。

1.2 一般資料 本組31例為本院收治的病例，都經(jīng)病理證實(shí)和隨訪。其中男16例，女15例，發(fā)病年齡41～69歲，平均55.6歲。全部病例均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 發(fā)生時(shí)間 本組31例均為異時(shí)性重復(fù)癌，第二癌距第一癌的發(fā)生時(shí)間：9個(gè)月～16.3年。其中1年內(nèi)發(fā)生2例(6.5%),第2年發(fā)生4例(12.9%),第3年發(fā)生5例(16.1%)，3～16年發(fā)生20例(64.5%)，有5例第二癌被誤診為轉(zhuǎn)移癌達(dá)4.5～11.7個(gè)月。

1.4 發(fā)病部位 第一癌受累器官：結(jié)腸16例，乳腺7例，甲狀腺4例，鼻咽部3例，肺部1例；第二癌發(fā)生部位：卵巢6例，胃4例，甲狀腺4例，乳腺3例，肝2例，肺3例，鼻咽5例，宮頸2例，皮膚1例，腦(膠質(zhì)瘤)1例。

2 治療方法和結(jié)果

對(duì)第一癌行根治性治療。其中結(jié)腸癌、乳腺癌、甲狀腺癌、肺癌行根治性手術(shù)，鼻咽癌行根治性放療。根治性治療后化療4～6個(gè)療程，乳腺癌病例術(shù)后還行放射性治療。對(duì)第二癌，包括卵巢癌4例，胃癌2例，肺癌1例，宮頸癌1例，甲狀腺癌4例，乳腺癌3例，腦膠質(zhì)瘤1例行根治性手術(shù)治療；卵巢癌1例，胃癌1例，肺癌1例，宮頸癌1例行姑息性手術(shù)治療；鼻咽癌5例行根治性放療；肝癌2例行TACE治療；卵巢癌1例，肺癌1例，胃癌1例行單純化療加免疫支持治療。第二癌治療后1年內(nèi)死亡5例(其中4例為誤診病例)，其余26例均生存1年以上，其中1例誤診病例經(jīng)治療后生存17個(gè)月，5年生存率為51.6%(16/31)。生存最長(zhǎng)1例為結(jié)腸癌術(shù)后并肺癌患者，經(jīng)行左下肺葉切除術(shù)后已17年3個(gè)月仍健在。

3 討論

3.1 發(fā)生率 國(guó)外文獻(xiàn)[3]報(bào)道多原發(fā)癌的發(fā)生率為1.6%～10.7%,我院統(tǒng)計(jì)發(fā)生率為1.43%，國(guó)內(nèi)發(fā)生率為0.35%～2.4%[4],較國(guó)外低。我國(guó)發(fā)生率低的原因可能與我們隨訪制度不完善，使部分病例漏診有關(guān)，也可能與國(guó)內(nèi)醫(yī)務(wù)人員對(duì)多原發(fā)癌認(rèn)識(shí)不足，警惕性不高有關(guān)。

3.2 病因 多原發(fā)癌的病因至今尚不明確,有文獻(xiàn)報(bào)道與遺傳因素，機(jī)體免疫功能缺陷，化學(xué)、物理等因素有關(guān)。有證據(jù)表明放療后的誘發(fā)癌發(fā)生在曾受照射的區(qū)域內(nèi),兩癌各具不同病理學(xué)特點(diǎn),其發(fā)病率較不放療者高[5]。近年隨著分子生物學(xué)研究的深入,越來(lái)越多地從基因水平揭示多原發(fā)癌的病因，如BRCA1和BRCA2基因的突變、ALDH2的失活、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、DNA復(fù)制錯(cuò)誤、17號(hào)染色體的數(shù)目畸變等[6，7]。本組1例乳腺癌術(shù)后放療后5年3個(gè)月出現(xiàn)左肺鱗癌，估計(jì)與術(shù)后放療有關(guān)。另2例為父女,估計(jì)與遺傳、生活環(huán)境相同有關(guān)。本組根治術(shù)后均進(jìn)行化療4～6個(gè)療程,化療后患者血清CD3、CD4、CD4/CD8都有不同程度下降,是否與化療后患者免疫功能下降,機(jī)體腫瘤易感性增加有關(guān),值得進(jìn)一步研究。近來(lái)發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺等抗癌藥物可致癌和增加癌轉(zhuǎn)移的可能性，這點(diǎn)應(yīng)引起重視。

3.3 治療 原發(fā)癌與轉(zhuǎn)移癌的治療有原則性的區(qū)別，原發(fā)癌早期發(fā)現(xiàn)進(jìn)行手術(shù)、放療、化療等綜合性治療效果較好，可獲根治。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移癌往往只可姑息性治療，預(yù)后差。本組4例結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)現(xiàn)其他部位病灶后就診，診斷為轉(zhuǎn)移癌,到考慮多原發(fā)癌并進(jìn)行活檢證實(shí)已4.5～11.7個(gè)月，行姑息手術(shù)或化療、免疫治療、支持治療，失去了根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，只生存4～10個(gè)月，此教訓(xùn)甚為深刻。

對(duì)第二癌治療應(yīng)按單發(fā)癌那樣采取積極治療。Tichunsky報(bào)道，對(duì)第二癌做手術(shù)為主的綜合治療，治療后5年生存率可達(dá)49%[8]。本組對(duì)第二癌采用根治性治療22例(其中手術(shù)17例，鼻咽放療5例)，姑息性手術(shù)4例，TACE 2例，只行化療、免疫支持治療3例，1年內(nèi)死亡5例(其中4例為誤診病例)，其余26例均生存1年以上，其中5年生存率為51.6%(16/31)，生存最長(zhǎng)1例已17年3個(gè)月，仍健在。Bulow對(duì)1組第一癌根治性病例隨訪40年,發(fā)現(xiàn)異時(shí)性多原發(fā)癌積累發(fā)生率達(dá)30%,認(rèn)為隨訪時(shí)間越長(zhǎng),發(fā)現(xiàn)異時(shí)性多原發(fā)癌的機(jī)會(huì)越多[9]。本組在第一癌治療后，分別在9個(gè)月～16年3個(gè)月相繼發(fā)現(xiàn)第二癌。

綜上所述，對(duì)惡性腫瘤根治性治療后宜進(jìn)行終身隨訪。當(dāng)其他部位出現(xiàn)癌灶時(shí)應(yīng)考慮多原發(fā)癌，切忌草率下轉(zhuǎn)移癌的診斷，并及時(shí)對(duì)其進(jìn)行病理檢查以確診，以免失去治療第二癌的最好時(shí)機(jī)。對(duì)第二癌，應(yīng)及時(shí)積極治療，只要病情允許應(yīng)進(jìn)行根治性治療及綜合性治療，其預(yù)后是良好的。

[1] Almendingen K, Hofstadl B, Vatn M H. Does a family history of cancer increase the risk of occurrence growth, and recurrence of colorectal adenomas?[J]. Gut, 2003, 52(5):747-751.

[2] Fante R, Roncucci L, Di Gregoril C, et al. Frequency and clinical features of multiple tumor of the large bowel in the general population with hereditary colorectal carcinoma[J].Cancer, 1996,77(10):2013-2021.

[3] Ukhanov AP,Zakharov DV.Primary-multiple synchronous cancer of the stomach and colon in elderly patients[J].Vestn Khir Im I I Grek,2005,164(2):80-81.

[4] 汪耀,趙迎,陳曼麗.老年人多原發(fā)惡性腫瘤57例分析[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,1996,15(4):208-210.

[5] Hashibe M, Ritz B, Le AD, et al. Radiotherapy for oral cancer as a risk factor for second primary cancers[J].Cancer Lett, 2005, 220(2): 185-195.

[6] Garrean S, Hering J, Saied A, et al. Gastric adenocarcinoma arising from fundic gland polyps in a patient with familial adenomatous polyposis syndrome[J].Am Surg,2008,74(1):79-83.

[7] Hamm A, Veeck J, Bektas N, et al. Frequent expression loss of Inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain(ITIH)genes in multiple human solid tumors:a systematic expression analysis[J].BMC Cancer,2008,8:25.

[8] Tichunsky DS, Cagir B, Borrazzo E, et al. Risk of second cancer in patients with colorectal carcinoids[J]. Dis Colon Rectum, 2002,45(1):91-97.

[9] Bulow S, Svendsen L B, Mellemgaard A. Metachronous colorectal carcinoma[J]. Br J Surg, 1990, 77(5):502-505.