顧史洋， 胡夕春

由于乳腺癌發(fā)病年齡譜的特點(diǎn)以及乳腺癌患者平均生存時(shí)間較長，因此老年乳腺癌患者占了較大的比例。老年腫瘤患者的重要臟器功能儲(chǔ)備往往較年輕患者差，且可能存在多種內(nèi)科合并癥，因此宜選擇特異性強(qiáng)，毒副反應(yīng)相對(duì)較小的靶向治療，能更好地兼顧患者的生存期和生存質(zhì)量。

目前乳腺癌分子靶向治療的主要藥物有曲妥珠單抗、拉帕替尼和貝伐單抗。以曲妥珠單抗為代表的乳腺癌分子靶向治療是腫瘤靶向治療成功的典范。以下簡(jiǎn)要介紹上述3種藥物的藥理機(jī)制、療效、安全性以及在老年乳腺癌患者中使用的注意事宜。

1 曲妥珠單抗

曲妥珠單抗(赫賽汀，Trastuzumab，Herceptin)是針對(duì)人類表皮生長因子受體2(HER-2)的單克隆抗體。人類表皮生長因子受體2是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，能通過自身磷酸化或與其家族其他成員結(jié)合，形成同源或異源二聚體，激活內(nèi)部的酪氨酸激酶，進(jìn)而激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致細(xì)胞分裂增殖等行為的一系列變化。曲妥珠單抗與HER-2受體蛋白特異性結(jié)合后，可阻斷上述細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，影響細(xì)胞生長，它還能降低細(xì)胞膜上HER-2的濃度，加速HER-2受體蛋白的降解，新近研究提示HER-2基因可能還參與血管生成的調(diào)控。

對(duì)于HER-2陽性[免疫組化3+(IHC3+)、色素原位雜交(CISH)或熒光原位雜交(FISH)證實(shí)有基因擴(kuò)增]的乳腺癌患者，含曲妥珠單抗的方案已成為標(biāo)準(zhǔn)治療。臨床前研究提示曲妥珠單抗與紫杉醇、多柔比星、多西他賽、長春瑞濱等化療藥物合用，有協(xié)同或相加作用。多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)，無論在晚期患者的治療、輔助治療還是新輔助治療中，HER-2陽性的乳腺癌患者使用曲妥珠單抗(聯(lián)合或者不聯(lián)合化療)都顯示了臨床效果。患者總數(shù)超過13 000例的NSABP B-31、NCCTG9831、BCIRG 006、HERA和FINher五項(xiàng)大型臨床研究證實(shí)，化療藥物加上曲妥珠單抗后減少了36%～52%患者的復(fù)發(fā)，明顯提高了HER-2陽性乳腺癌患者的無病生存(DFS)和總生存(OS)。即使對(duì)于使用曲妥珠單抗后進(jìn)展的患者，也有臨床研究提示繼續(xù)使用曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱和單用卡培他濱相比，能延長患者的無進(jìn)展生存期。

曲妥珠單抗是一種安全性較高的靶向治療藥物，單藥使用時(shí)其最常見的不良反應(yīng)為輸液相關(guān)性發(fā)熱，最值得引起臨床重視的不良反應(yīng)為心臟毒性。Cobleigh等[1]報(bào)道其發(fā)熱和心臟毒性發(fā)生率分別為39%和4.7%，傳統(tǒng)化療藥物常見的毒副反應(yīng)如骨髓抑制、肝功能損害、腎功能損害等很少發(fā)生。當(dāng)曲妥珠單抗與化療聯(lián)合使用時(shí)，某些不良事件發(fā)生率有所升高，但嚴(yán)重不良事件增加很少。Slamon等[2]報(bào)道，與單用化療相比，聯(lián)合曲妥珠單抗之后，發(fā)熱、腹瀉、心功能不全、白細(xì)胞下降的所有級(jí)別不良事件的發(fā)生率分別上升了24%、18%、17%、15%；單用化療時(shí)發(fā)熱、腹瀉、心功能不全、白細(xì)胞下降的嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率分別為：4%、3%、2%、9%，而聯(lián)合曲妥珠單抗后分別為：8%、1%、10%、11%。曲妥珠單抗引起的發(fā)熱和(或)寒戰(zhàn)常發(fā)生于第一次輸注過程中，發(fā)生率約40%，程度多為輕、中度[1，2，3]。關(guān)于Ⅲ級(jí)以上的發(fā)熱反應(yīng)，以及其他嚴(yán)重超敏反應(yīng)如呼吸困難、支氣管痙攣、低血壓等，有文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率僅為0.3%，24 h內(nèi)死亡率為0.04%[3]。

曲妥珠單抗可引起心臟毒性是由于心肌細(xì)胞亦具有HER-2的表達(dá)，其機(jī)制和蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性不同，后者主要是自由基的毒性作用，有劑量累積性。曲妥珠單抗的心臟毒性一般認(rèn)為是可逆的、較輕的，目前也尚無研究報(bào)道其存在終生累積劑量。曲妥珠單抗的心臟毒性是其在老年患者中使用時(shí)應(yīng)該引起特別注意的。由于老年患者心功能儲(chǔ)備較低，即使沒有心臟疾患史，LVEF等指標(biāo)也可能低于正常值；若同時(shí)合并冠心病、高血壓病、高血脂等，則心臟的儲(chǔ)備和代償功能往往更差。應(yīng)通過以下途徑預(yù)防曲妥珠單抗所致的心臟毒性：使用前應(yīng)當(dāng)常規(guī)行心電圖檢查和心臟超聲檢查，心電圖能排除缺血性心臟病等疾患，心臟超聲檢查是重要的心功能評(píng)估手段，LVEF值正常時(shí)才可使用。第一次使用曲妥珠單抗建議全程心電監(jiān)護(hù)，之后的治療過程中每3～6個(gè)月復(fù)查心功能1次。曲妥珠單抗應(yīng)避免與含多柔比星的聯(lián)合化療方案同時(shí)用；如使用多柔比星，可先用含蒽環(huán)類的方案(多柔比星總量應(yīng)≤400～450 mg/m2)，繼之再用曲妥珠單抗，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)；也可使用脂質(zhì)體多柔比星或其他心臟毒性小的蒽環(huán)類藥物。曲妥珠單抗的半衰期為28.5天，因此在停止曲妥珠單抗治療的22周內(nèi)，應(yīng)避免使用蒽環(huán)類治療。曲妥珠單抗引起心力衰竭的治療可根據(jù)《美國心臟病聯(lián)合會(huì)的指導(dǎo)原則》處理，對(duì)于輕度舒張性心功能不全主張使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利尿劑和β受體阻滯劑，如發(fā)生中、重度心衰可用地高辛；而對(duì)于收縮性心功能不全，則利尿劑和硝酸酯類是有癥狀患者的首選藥物，也可選用鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。

2 拉帕替尼

與單抗類藥物曲妥珠單抗不同，拉帕替尼(Lapatinib)是一種小分子靶向藥物。它的藥理機(jī)制是作為酪氨酸激酶抑制劑，同時(shí)作用于EGFR和HER-2兩個(gè)靶點(diǎn)，可逆性地結(jié)合于EGFR 和HER-2酪氨酸激酶區(qū)的ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制了受體激酶區(qū)的自身磷酸化，從而阻斷下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。拉帕替尼的一大特點(diǎn)是能夠同時(shí)作用于上述兩個(gè)靶點(diǎn)，因此理論上它抑制腫瘤細(xì)胞增殖和生長的生物學(xué)效應(yīng)將遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于僅抑制其中一個(gè)靶點(diǎn)，體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示它對(duì)多種腫瘤細(xì)胞株的生長和增殖有顯著的抑制作用，但是到目前為止尚未得到乳腺癌臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。

臨床研究證實(shí)了拉帕替尼對(duì)乳腺癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌等多種實(shí)體腫瘤有效，尤其對(duì)于曲妥珠單抗抵抗的局部晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者具有較好的療效。一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究通過比較曲妥珠單抗治療失敗的轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌患者以卡培他濱或卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼治療，結(jié)果顯示卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼組的至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)顯著長于卡培他濱單藥組(8.4個(gè)月對(duì)4.4個(gè)月，P<0.001)[4]。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療是一大棘手問題，傳統(tǒng)的放、化療效果都不盡如人意，而曲妥珠單抗由于分子量較大，又不易透過血腦屏障。新近研究提示了拉帕替尼能透過血腦屏障，且對(duì)HER-2高表達(dá)且發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者有效[5]，已經(jīng)接受過蒽環(huán)類、紫杉類、曲妥珠單抗藥物治療和顱腦放療的腦轉(zhuǎn)移患者的客觀有效率仍有6%，這給發(fā)生乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的患者帶來了新希望。

老年患者使用拉帕替尼時(shí)須特別注意以下事項(xiàng)：總體而言，拉帕替尼的毒副作用輕，對(duì)老年乳腺癌患者耐受性較好。拉帕替尼常見的不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)和皮膚反應(yīng)，消化道反應(yīng)中最常見的是腹瀉，一般是一過性的，當(dāng)與卡培他濱聯(lián)合治療時(shí)有報(bào)道Ⅲ或Ⅳ級(jí)腹瀉的發(fā)生率約為13%，腹瀉也是導(dǎo)致研究終止最常見的不良反應(yīng)。拉帕替尼和來曲唑或紫杉醇聯(lián)合使用的Ⅲ或Ⅳ級(jí)腹瀉發(fā)生率分別為10%和16%。老年患者胃腸道調(diào)節(jié)功能較弱，腸道菌群紊亂等也可能導(dǎo)致腹瀉，因此需鑒別腹瀉的原因是由于藥物引起還是其他原因所致，或者兩者疊加，從而采取不同的干預(yù)策略。對(duì)有腹瀉的患者應(yīng)查大便常規(guī)、隱血和外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)，排除感染。在無明顯感染的情況下，拉帕替尼引起的腹瀉Ⅰ～Ⅱ級(jí)者用復(fù)方苯乙哌啶和洛哌丁胺有效，用法同伊立替康引起的腹瀉；Ⅲ～Ⅳ級(jí)腹瀉須住院治療和靜脈補(bǔ)液，如腹瀉持續(xù)超過24 h，伴發(fā)熱或Ⅲ～Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少，可以預(yù)防性用抗生素。若不能在24 h內(nèi)控制癥狀，可加用其他抗腹瀉治療如奧曲肽。如Ⅰ～Ⅱ級(jí)腹瀉伴有以下情況：重度痙攣、重度惡心或嘔吐、體力狀態(tài)降低、發(fā)熱、敗血癥、Ⅲ～Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少、大量出血或脫水等，處理同Ⅲ～Ⅳ級(jí)腹瀉。洛哌丁胺具體用法為：出現(xiàn)腹瀉時(shí)首次口服4 mg，之后每2 h服用2 mg，持續(xù)至末次稀便結(jié)束后12 h，但總的服用時(shí)間不超過48 h。不推薦預(yù)防性使用洛哌丁胺[6]。

對(duì)皮膚不良反應(yīng)而言，其與卡培他濱聯(lián)用時(shí)皮疹和手足綜合征的發(fā)生率較高，但多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)。此外，拉帕替尼也表現(xiàn)出了心臟毒性，但與曲妥珠單抗相比毒性較輕。Perez等[7]對(duì)3 689例使用拉帕替尼者的心功能進(jìn)行分析，結(jié)果提示，1.6%的患者LVEF下降，但僅0.19%的患者出現(xiàn)心功能不全癥狀，且均能由常規(guī)心功能不全治療手段逆轉(zhuǎn)，由于該患者人群的大多數(shù)曾接受過蒽環(huán)類藥物、曲妥珠單抗治療和(或)放療，所以是否把上述心臟毒性全部歸因于拉帕替尼還有待更多研究和評(píng)價(jià)。與曲妥珠單抗類似，使用拉帕替尼之前也應(yīng)對(duì)患者的心功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，正常時(shí)方可使用。

3 貝伐單抗

貝伐單抗(阿瓦斯汀，Bevacizumab，Avastin)是特異性針對(duì)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的人源化重組單克隆抗體。VEGF及其受體(VEGFR)在腫瘤血管形成中有重要作用，且可以作為乳腺癌的預(yù)后指標(biāo)。貝伐單抗與VEGF結(jié)合后，阻斷了VEGF介導(dǎo)的多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制VEGF的生物學(xué)活性如促內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂活性、促血管生成活性等，進(jìn)而抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤的生長和增殖，達(dá)到抗腫瘤治療的目的。多個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都顯示了貝伐單抗具有抗腫瘤血管生成的作用。

在乳腺癌的治療中，貝伐單抗單用或聯(lián)合其他治療都顯示了一定的療效。Cobleigh等[8]報(bào)道對(duì)75例曾接受過其他治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者給予貝伐單抗單藥治療，劑量分別為3 mg/kg、10 mg/kg和20mg/kg。結(jié)果顯示總體客觀有效率為6.7%，緩解最多的是10 mg/kg劑量組(7.3%，3 例患者)。Miller等[9]進(jìn)行的Ⅲ期隨機(jī)臨床研究，共入組462例接受過紫杉類和蒽環(huán)類藥物治療且曲妥珠單抗治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，予以卡培他濱單藥或卡培他濱聯(lián)合貝伐單抗治療，結(jié)果顯示有效率(RR)分別為9.1 % 對(duì)19.8%(P=0.001)，且加用貝伐單抗并不增加卡培他濱的毒性(Ⅲ/Ⅳ級(jí)腹瀉，手足綜合征等)。ECOG E2100多中心臨床Ⅲ期試驗(yàn)研究紫杉醇加或不加貝伐單抗的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)貝伐單抗聯(lián)合化療組比紫杉醇單藥化療組效果更好，RR 為28.2% 對(duì) 14.2% (P<0.001)，無進(jìn)展生存期(PFS)為10.97個(gè)月 對(duì) 6.97個(gè)月，相對(duì)危險(xiǎn)度(HR)為0.498(P<0.001)，總生存期(OS)的 HR為0.674(P=0.01)[10]。但聯(lián)合化療組Ⅲ/Ⅳ級(jí)不良事件較多。此外，貝伐單抗聯(lián)合長春瑞濱，貝伐單抗聯(lián)合多西他賽，以及貝伐單抗在局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療中療效的臨床研究也正在進(jìn)行之中。

相對(duì)于曲妥珠單抗和拉帕替尼，貝伐單抗毒副反應(yīng)較大，老年患者使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。其主要的藥物不良反應(yīng)有高血壓、蛋白尿、出血、血栓形成、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、皮疹、腹瀉等,罕見有心腦血管意外、嚴(yán)重出血、高血壓危象、傷口愈合并發(fā)癥、胃腸道穿孔等可能危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

高血壓是貝伐單抗最常見的不良反應(yīng)之一，通常為可逆性的。Miller等[9]報(bào)道貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌患者，Ⅲ級(jí)高血壓的發(fā)生率達(dá)17.9%，但無Ⅳ級(jí)高血壓發(fā)生。由于部分老年患者合并動(dòng)脈粥樣硬化或血管壁彈性減弱，因此血壓升高可能會(huì)誘發(fā)腦中風(fēng)、心臟猝死等嚴(yán)重心血管事件。預(yù)防及應(yīng)對(duì)措施主要有：對(duì)于治療前確診的高血壓病患者，可根據(jù)情況選用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑或利尿劑等進(jìn)行處理，待血壓控制后方可開始貝伐單抗治療。貝伐單抗治療相關(guān)性高血壓可分為輸注過程中發(fā)生的急性血壓升高及輸注后數(shù)日或數(shù)周內(nèi)緩慢引起的血壓升高。對(duì)于貝伐單抗引起的高血壓，鈣離子拮抗劑是首選的治療藥物。對(duì)滴注過程中的急性血壓升高，應(yīng)減慢滴速或停止輸液，并采用苯海拉明50 mg和地塞米松10 mg處理，嚴(yán)重時(shí)使用硝苯地平等鈣離子拮抗劑，當(dāng)血壓恢復(fù)正常后可以緩慢恢復(fù)輸液[6]。

蛋白尿也是貝伐單抗很常見的不良反應(yīng)，Miller等[9]報(bào)道蛋白尿的各級(jí)不良事件發(fā)生率為22.3%，其中Ⅲ級(jí)為0.9%，無Ⅳ級(jí)蛋白尿。貝伐單抗引起蛋白尿的機(jī)制可能與其對(duì)腎小球和腎小管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用有關(guān)，一般為可逆性的，通常不需要處理。如24 h尿蛋白定量超過2 g，應(yīng)停用貝伐單抗，當(dāng)定量少于2 g時(shí)可重新開始使用。對(duì)于老年患者，可能合并有腎臟基礎(chǔ)疾患，應(yīng)在治療前作腎功能和尿常規(guī)的基線檢查，以區(qū)分蛋白尿是用藥所致或是原本即已存在。

出血是貝伐單抗較常見的不良反應(yīng)，多數(shù)患者為輕度的鼻出血，嚴(yán)重的內(nèi)臟出血或腫瘤瘤體出血多與腫瘤的病理類型(鱗狀細(xì)胞癌)、腫瘤壞死及空洞形成、腫瘤靠近大血管等因素有關(guān)，其發(fā)生率在治療消化道腫瘤患者時(shí)較高，而在治療乳腺癌患者時(shí)較低。Kabbinarar等[11]報(bào)道的晚期結(jié)直腸癌患者接受5-FU/LV聯(lián)合貝伐單抗10 mg/kg化療時(shí)(貝伐單抗每2周給藥)出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ級(jí)胃腸道出血的比例達(dá)9%，而Miller等[9]報(bào)道的貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌患者，出現(xiàn)Ⅰ/Ⅱ級(jí)出血和Ⅲ級(jí)出血的比例分別為28.4%和0.4%，無Ⅳ級(jí)出血。因?yàn)樨惙慰箷?huì)引起出血、穿孔和傷口裂開，因此使用貝伐單抗前后28天不宜手術(shù)。

總之，曲妥珠單抗是較成熟的乳腺癌分子靶向治療藥物，而拉帕替尼、貝伐單抗在乳腺癌綜合治療中的重要性也在為越來越多的臨床研究所證實(shí)。上述3種靶向治療藥物的安全性較高，毒副作用可以預(yù)見和處理，因此適合作為老年乳腺癌患者的選擇。在臨床工作中，需根據(jù)患者的具體情況有選擇地使用靶向治療藥物，并且應(yīng)了解每種藥物最主要的不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)策略，如曲妥珠單抗的心臟毒性，拉帕替尼的腹瀉，貝伐單抗的高血壓、蛋白尿、出血，以更好地兼顧療效和安全性，提高老年乳腺癌患者的生存率和生活質(zhì)量。

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