胎盤血流監(jiān)測及纖維聯接蛋白預測重度子癇前期預后的研究進展

謝　霞　杜　斌　洪全會

[摘要] 妊娠期高血壓是產科常見疾病,而重度子癇前期是其中較為危重的一種類型,是引起孕產婦和胎兒、新生兒死亡的主要原因之一。大量研究發(fā)現,采用彩色多普勒監(jiān)測胎盤血流、測定妊娠期高血壓疾病患者血漿中的纖維聯接蛋白濃度,有助于預測重度子癇前期的預后。本文就其最新進展進行了闡述。

[關鍵詞] 妊娠期高血壓;胎盤血流;纖維聯接蛋白;重度子癇前期

[中圖分類號] R714.7

[文獻標識碼] A

[文章編號] 1674-4721(2009)08(a)-035-03

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder complication pregnancy,HDCP)是妊娠期特有的疾病,也是產科常見疾病,是孕產婦和胎兒、新生兒死亡的主要原因之一。妊娠期高血壓疾病分為5種類型:妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓并發(fā)子癇前期及妊娠合并慢性高血壓。其中子癇前期又分為輕度子癇前期和重度子癇前期兩型,而重度子癇前期患者發(fā)病早、病程嚴重,臨床處理困難,母嬰預后極差,而唯一能治愈的方法是終止妊娠,因此,日益引起臨床重視[1]。國內外學者對HDCP發(fā)病前的高危因素及相關信號有過很多分析研究,以期預測HDCP的發(fā)生與預后,降低其發(fā)病率和病死率,現就妊娠期高血壓疾病患者胎盤血流監(jiān)測及纖維聯接蛋白在預測重度子癇前期預后的研究進展綜述如下。

1 重度子癇前期的概念

子癇前期是一個妊娠特異性的綜合征,發(fā)病的病理生理基礎是血管痙攣,由于血管痙攣而導致血流阻力增加,從而發(fā)生動脈高血壓。同時,內皮細胞的激活、受損,發(fā)生血管的改變以及周圍組織的低氧,可能導致重度子癇前期患者發(fā)生出血、壞死以及其他臟器功能紊亂。重度子癇前期患者會發(fā)生一系列臟器功能的病理性損害,被認為是血管痙攣和缺血的結果[2]。

重度子癇前期的臨床特征表現為收縮壓≥160～180 mm Hg,或舒張壓≥110 mmHg,24 h尿蛋白>5 g,血清肌酐、尿酸升高,并出現少尿(24 h尿500 ml以下),可伴有肺水腫,微血管病性溶血,血小板減少,肝細胞損害(AST、ALT升高),胎兒生長受限或羊水過少。可以發(fā)生嚴重的并發(fā)癥,常常累及心、肝、腎、胎盤等器官,出現頭痛、視覺障礙、上腹部或右上腹部痛等[3]。

重度子癇前期可分為早發(fā)型和晚發(fā)型兩種類型,其中早發(fā)型重度子癇前期受到國內外學者的普遍關注,但是,尚沒有統(tǒng)一的界定標準,一般以32周或者34周為分界線,32周或者34周之前發(fā)病者稱為早發(fā)型重度子癇前期,之后發(fā)病者稱為晚發(fā)型重度子癇前期。我國學者楊孜等研究認為,若以孕32周為早發(fā)型重度子癇前期的界定線,則分娩結局的統(tǒng)計學差異更明顯;而以孕34周為界定線,則胎嬰兒死亡率只與終止妊娠的孕周有關,而與發(fā)病孕周無相關性[4-5]。因此,認為以孕32周為界定線劃分早發(fā)型重度子癇前期更能準確地反映發(fā)病孕周與分娩結局的關系。

2 彩色多普勒監(jiān)測胎盤血流

重度子癇前期會導致母體的許多不良結局,發(fā)生嚴重的并發(fā)癥,但主要是引起特定的終末靶器官的損害,而導致胎兒死亡最主要的原因是子宮胎盤血液灌注的減少、引起胎兒宮內低氧。對高危妊娠人群的監(jiān)測,特別是對于重度子癇前期患者的監(jiān)測,應用彩色多普勒超聲監(jiān)測胎盤血流是對胎兒非侵入性檢查的一種良好手段。臍動脈是胎兒從母體獲得營養(yǎng)的唯一途徑,而子宮動脈血供情況直接影響胎盤循環(huán)狀況。因此,檢測兩者的相關血流動力學指標,可很好地預測重度子癇前期患者的子宮-胎盤-胎兒循環(huán)有無因血管痙攣出現異常改變,以及病變程度。有研究表明,胎兒臍動脈和主動脈血流速度波形異常時,與胎兒宮內發(fā)育遲緩(IUGR)的發(fā)生存在密切關系,當血流指數升高,舒張末期血流速度降低,消失甚至出現反向血流時,IUGR的發(fā)生率增高;在判斷羊水過少導致臍帶受壓、胎兒受損方面敏感性和特異性可達90%～100%,提示胎兒預后不良[6-7]。

應用彩色多普勒監(jiān)測胎盤血流的指標,一般采用胎兒臍動脈的收縮末期最大血流速度和舒張末期最大血流速度之比(S/D)、搏動指數(PI)、阻力指數(RI),以及母體子宮動脈的S/D、PI、RI、血管內直徑(D)。有研究顯示,患者組胎兒臍動脈和母體子宮動脈S/D、PI、RI值均高于對照組(P<0.05),而血管內徑則小于對照組(P<0.05)。而患者組若臍動脈S/D≥3,則其妊娠結局Apgar評分<7分、胎兒窘迫癥、FGR、低體重兒的發(fā)生率均高于S/D<3的患者(P<0.05)[8]。因此,孕婦的這些血液流動力學指標的改變,反映其病理生理變化,并與不良妊娠結局密切相關,在預測患者病情發(fā)展程度和圍生兒結局方面有重要的臨床價值。有研究表明,具有異常子宮動脈血流頻譜的孕婦,其蛋白尿、早產和低體重出生兒的發(fā)生率明顯增高,約 50%子宮動脈血流頻譜異常孕婦有圍生期并發(fā)癥[9]。

有報道認為,子宮動脈血流異?？赡鼙饶殑用}血流異常出現的更早、更常見。以子宮動脈血流評分(UAS)作為指標,異常UAS提示子宮胎盤血流受損,且與妊娠期高血壓疾病患者圍生期預后明顯相關。而重度子癇前期患者子宮動脈血管阻力異常發(fā)生率明顯增高,其子宮動脈血管阻力受累程度明顯加重,反映了子宮動脈受累程度與妊娠期高血壓疾病的嚴重程度有明顯關系,若UAS>3,其圍生期預后不良[10-11]。Yazicioglu等[12]對477例孕婦的前瞻性研究顯示,母體子宮動脈舒張期雙側切跡早期預測中重度先兆子癇的敏感性為82.3%,陰性預測值為97.7%,任何切跡作為篩查工具的敏感度為88.0%,但陰性預測值僅為6.6%。Spencer等[13]的研究結果則顯示,單獨用22~24周時子宮動脈PI篩查先兆子癇,FPR為5%時DR為54.7%,結合11~13周血清PAPP,則其DR可達62.1%。

3 纖維聯接蛋白預測

纖維聯接蛋白(fibronectin,FN)是一種存在于血液、體液及各種組織中的糖蛋白,來源于肝細胞、庫普弗細胞和內皮細胞,是細胞外基質和體液的主要組成成分之一,具有多種功能,在維持機體完整、發(fā)揮防御功能及維持機體內環(huán)境平衡中起著重要作用。按其分布的不同,纖維聯接蛋白可分為血漿型和細胞型兩種,血漿型FN分布于血漿中,主要來源于內皮細胞,當內皮細胞受損傷時,FN的合成增多;細胞型FN則廣泛分布于人體內細胞表面,其含量變化的程度與細胞受損的程度有關[14]。

由于纖維聯接蛋白合成與分泌和內皮細胞密切相關,近些年來,人們提出了妊娠期高血壓疾病內皮損傷學說,并且被許多的實驗和臨床研究所證實。該學說認為,妊娠期高血壓疾病的最主要的生理和病理改變就是血管內皮細胞的損傷。當血管內皮細胞損傷時,會釋放出一系列的血管活性物質,如血管收縮因子、內皮素、血栓素等,而血管舒張因子的產生減少,引起血液濃縮,全身小動脈痙攣,胎盤絨毛退行性變,宮內缺血低氧。重度子癇前期患者所發(fā)生一系列臟器功能的病理性損害,被認為是血管痙攣和缺血的結果[15-16]。其中,患者血漿纖維聯接蛋白濃度的升高是一個值得注意的有意義的指標。

有研究表明,妊娠期高血壓疾病患者血漿中的纖維聯接蛋白濃度較正常孕晚期婦女有顯著升高,并且重度子癇前期及子癇患者血漿中的纖維聯接蛋白濃度值均較輕度子癇前期顯著增高,認為妊娠期高血壓疾病患者血漿中纖維聯接蛋白濃度隨著病情的發(fā)展而發(fā)展,病情越嚴重,這種升高越明顯。通過結合患者凝血功能指標的研究,表明纖維聯接作為血小板整合素的一個配體,也參與了血小板的聚集和黏附,參與了凝血功能的變化,雖有消耗,但由于內皮細胞損傷,纖維聯接蛋白卻持續(xù)產生,故其血漿濃度仍然增高。因此,認為血漿纖維聯接蛋白可作為血管內皮損傷的檢測指標之一,用于妊娠期高血壓疾病的診斷及監(jiān)測[17-18]。也有研究者通過研究妊娠期高血壓疾病患者陰道分泌物中纖維聯接蛋白水平的變化,發(fā)現先兆流產與先兆早產者FN的水平均明顯升高,認為對孕婦作常規(guī)陰道分泌物中FN檢測,可作為預測重度子癇前期患者可能的流產、早產及動態(tài)觀察保胎療效的客觀指標[19]。

Ostlund E 等的研究顯示,在妊娠早期如果血漿中纖維聯接蛋白水平升高,則可發(fā)展成為先兆子癇;而先兆子癇患者如果伴有器官受累則其血漿中纖維聯接蛋白水平明顯高于不伴器官受累者,認為血漿纖維聯接蛋白值可作為重度子癇前期患者預后的一個指標[20]。

胎兒纖維連接蛋白(fetal fibronectin,fFN)的研究則主要用于對先兆早產孕婦的預測。有研究者對有先兆早產癥狀的孕婦進行陰道后穹窿分泌物中fFN的測定,并追蹤這些孕婦的妊娠結局。結果先兆早產孕婦fFN的陽性率為61.5%,陽性孕婦中7 d內、14 d內、37周前分娩率分別為22.7%、41.3%、65.3%;陰性預測值分別為100%、100%和87.2%。認為fFN陽性對先兆早產孕婦發(fā)生早產有一定的預測意義,陰性預測短期內不發(fā)生早產的價值則較大[21]。

總之,重度子癇前期是妊娠高血壓疾病中臨床癥狀和預后都較為嚴重的一種類型,對其預后的預測指標研究也比較多,除了以上預測預后研究處,很多重度子癇前期的病因、病理生理方面的研究進展也為其的預測提供了新的想法和思路。如胎盤生長因子、妊娠中的免疫因機制、Fas/FasL機制、易感基因以及基因多態(tài)性等,都為重度子癇前期的預測奠定了基礎,擴展了其研究思路。

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