王會容(綿陽市中醫(yī)院藥劑科 ，綿陽市 621000)

藥品不良反應(yīng)事件是指患者或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與藥品治療有因果關(guān)系。在藥品不良反應(yīng)事件中，以藥品不良反應(yīng)和用藥錯誤最為常見。多年臨床實踐表明，中藥注射劑(Traditional Chinese medicine injection，TCMI)在藥效方面有很多化學(xué)藥注射劑所不具備的優(yōu)點，發(fā)揮著良好的臨床作用，但“是藥三分毒”，現(xiàn)有的中藥注射劑也存在不少缺點，其中中藥注射劑的成分復(fù)雜，過敏反應(yīng)發(fā)生率高應(yīng)引起臨床高度重視。再加上中藥注射劑說明書過于簡略，醫(yī)護人員和藥師的專業(yè)水平有限，患者的個體差異等影響，中藥注射劑在臨床使用中出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)逐漸增多。有文獻報道［1］，中藥制劑所致不良反應(yīng)僅次于抗菌藥物和抗腫瘤藥，而中藥注射劑又占中藥制劑不良反應(yīng)的3/4，提示中藥注射劑的安全性應(yīng)引起高度關(guān)注。筆者對中藥注射劑近年來的有關(guān)文獻報道進行整理，從中藥材原料、注射劑生產(chǎn)、臨床應(yīng)用等方面存在的問題作一歸納和分析，意在尋找中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)事件的各種原因，為減少臨床中藥注射劑不良反應(yīng)事件穿針引線，作一參考。

1 不良反應(yīng)事件發(fā)生的原因

1.1 藥材或藥物本身的因素

1.1.1 中藥材本身的特殊性:中藥注射劑處方所用的原料來源存在復(fù)雜性和多原性的特點，中藥材受產(chǎn)地、年限、采收季節(jié)、采摘部位、氣候(生長環(huán)境)的差異、加工炮制方法和貯藏條件等因素的影響，藥材有效成分的含量和毒性有很大差別。因此中藥材的來源與中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生有一定的關(guān)聯(lián)。

1.1.2 藥物本身含毒性較大的成分:中藥注射劑中含有某些毒性較大成分時，可引起毒副作用、后遺效應(yīng)和繼發(fā)反應(yīng)等，如馬兜鈴酸會造成腎小管壞死。

1.1.3 中藥自身成分復(fù)雜:單一藥材本身就是一個復(fù)雜的復(fù)方體系，其中含有多種化學(xué)成分，包括多糖、蛋白質(zhì)、氨基酸類、鞣制、醌類化合物、香豆素類、木脂素類、黃酮類化合物、皂苷、生物堿、強心苷、揮發(fā)油等。由于中藥材是中藥注射劑的原料，中藥成分的復(fù)雜性注定了中藥注射劑所含成分復(fù)雜，質(zhì)量標(biāo)準可控性差，制劑中所含植物蛋白、淀粉、色素、樹脂、揮發(fā)油等成分均可能導(dǎo)致ADR的發(fā)生［2］。

1.2 中藥注射劑生產(chǎn)過程中存在的問題

1.2.1 制備工藝尚不完善:從中藥注射劑制備工藝調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，我國目前中藥注射劑的制備工藝大約不到10類，這些工藝主要有:提取有效成分單體、提取有效部位、水煎醇沉法、醇提水沉法、水蒸氣蒸餾法、綜合法等［3］。據(jù)統(tǒng)計，當(dāng)前中藥注射劑的制備工藝大部分都停留在20世紀70年代的水煎醇沉法水平，由于此方法存在許多部完善的地方，如對藥材水煎煮時間、次數(shù)及醇沉?xí)r乙醇濃度等研究不夠，常影響成品的內(nèi)在質(zhì)量［3］，其直接帶來的是注射劑中雜質(zhì)殘留和不溶性微粒過多，進而影響到中藥注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定和使用安全。

1.2.2 中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準不完善，有效成分不明確，非藥典法定品種作為原料使用多:有資料顯示，我國已有國家標(biāo)準的上百種中藥注射劑中，質(zhì)量標(biāo)準水平參差不齊，大部分標(biāo)準有待提高。縱觀我國中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準，除止喘靈注射液和注射用雙黃連(凍干)等4種中藥注射劑被《中華人民共和國藥典》(2005年版)收載外，其余少數(shù)被衛(wèi)生部藥品標(biāo)準收載，絕大部分還只是停留在一些地方省市藥品標(biāo)準，且相當(dāng)一部分中藥注射劑對反映其產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的重要指標(biāo)——主要有效成分的含量也未作規(guī)定，其水平還停留在20世紀70年代［4］。由于相關(guān)基礎(chǔ)研究工作的滯后，在我國最新出臺的《藥品注冊管理辦法》中也僅規(guī)定，中藥、天然藥物注射劑的主要成分應(yīng)當(dāng)基本清楚［3］。

1.2.3 處方復(fù)雜，組方不合理:中藥注射劑多數(shù)涉及到多味中藥(4味藥以上)，甚至有的組方藥物達7種以上，成分復(fù)雜，藥理作用廣泛，制劑過程中雜質(zhì)難以除盡，給注射劑的制備帶來難以克服的困難。有的中藥注射劑有效成分也是有害或致敏成分，不適合制成注射劑，如牛黃、水牛角，其蛋白質(zhì)等大分子極可能成為抗原或半抗原引起過敏反應(yīng);金銀花有效成分綠原酸也是高致敏物質(zhì);丹參所含的丹參酮能引起過敏反應(yīng)等。除藥物本身成分外，其制劑中的添加劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑等均能成為過敏原而導(dǎo)致機體過敏，從而誘發(fā)各種類型的變態(tài)反應(yīng)。

1.3 使用過程中的因素

1.3.1 未辯證施治:辨證施治是中醫(yī)治病的精華所在，但目前中藥注射劑絕大部分為西醫(yī)使用，他們很難掌握辨證施治的技巧，使用中藥注射劑往往不是辨證施治而是“辨病施治”。因此，不辨證施治成為用藥錯誤最突出的表現(xiàn)。在臨床上，“發(fā)燒用清開靈針，感染用雙黃連粉針，心血管病用香丹針”，這是醫(yī)生，包括中醫(yī)和西醫(yī)圈內(nèi)形成的不成文的法則［3］。

1.3.2 用藥途徑或用量不當(dāng):如柴胡注射液為肌內(nèi)注射藥品，而在使用時有些人未能注意給藥途徑，盲目認為注射液均可以靜脈給藥，造成不良后果。認為中藥作用緩和，中藥注射劑劑量小，無毒副作用而盲目加大劑量來增強療效。中藥注射劑往往按藥材量100%～300%制成，隨意加大劑量可能造成不良后果。

1.3.3 配伍不合理:中藥注射劑多用于危急重癥，經(jīng)常和其他藥物合并使用，而多藥合用往往因藥物間發(fā)生反應(yīng)而使不良反應(yīng)發(fā)生率增高。特別是中西藥配伍還處于無章可循狀態(tài)，配伍不當(dāng)會導(dǎo)致藥效降低。如強心苷與含甘草成分的制劑聯(lián)用，因甘草具有去氧皮質(zhì)酮樣作用，可保鈉排鉀，使體內(nèi)鉀離子減少，導(dǎo)致心肌對強心苷的敏感性增高，易發(fā)生中毒反應(yīng)［5］。

1.3.4 稀釋液選擇不當(dāng):基于藥物本身的理化及患者情況的需要，不同的藥物應(yīng)選擇不同的稀釋液稀釋。選擇不當(dāng)，則會因為環(huán)境pH值的改變使輸液瓶中微粒數(shù)增加，藥物與稀釋液發(fā)生變化使藥物效價降低，導(dǎo)致不良事件的發(fā)生。有研究證明，丹參、復(fù)方丹參、清開靈、刺五加、魚腥草、川芎嗪、黃芪、雙黃連、川琥寧等中藥注射劑分別加入相應(yīng)的稀釋液后，不溶性微粒數(shù)均明顯增加，超過藥典規(guī)定的限量，且隨著放置時間的延長、配伍濃度的增加，不溶性微粒數(shù)顯著增多［6～8］。

1.3.5 配制方法不當(dāng):加藥方法不當(dāng)也可造成藥物之間發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生有害物質(zhì)或沉淀，引起藥源性疾病。文獻報道對川芎嗪與維生素C在不同加藥方式下的微粒進行實驗，結(jié)果表明川芎嗪與維生素C分別加入5%葡萄糖注射液中，不宜兩藥用同一針筒混合加入5%葡萄糖注射液。有的藥物宜先用專用溶媒或pH值相近的注射用水溶解后，再用適宜的稀釋液稀釋，如血塞通凍干粉針。

1.3.6 配制濃度過高 ，滴注速度過快:有報道高濃度丹參液致心動過緩及低血壓性休克?？梢?，注射劑不僅要有適宜的稀釋液，還要有適宜的用量配制適當(dāng)濃度的藥液。不良反應(yīng)的嚴重程度與藥物的稀釋度有一定的關(guān)系，藥物的濃度越高，不良反應(yīng)越重。因此配液是一個重要的環(huán)節(jié)，應(yīng)予重視。

1.3.7 反復(fù)用藥或同類藥品重復(fù)應(yīng)用:受經(jīng)濟利益的驅(qū)使，給患者超時間、超劑量、超療程用藥和多種同類藥品同時使用，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生機率增大。藥物進入體內(nèi)后，某些大分子物質(zhì)可作為半抗原與血漿蛋白結(jié)合成更大分子的復(fù)合物而起變態(tài)反應(yīng)，致過敏或過敏性休克;反復(fù)用藥數(shù)量多、時間長，發(fā)生不良反應(yīng)的機會就會增加［9］。絕大多數(shù)藥物過敏發(fā)生于第2次或多次用藥之后。

1.3.8 患者個體差異:患者年老體弱、心肺功能差、抵抗力差，患者有家族或個人過敏史者等。由于個體差異，尤其是過敏體質(zhì)患者藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率更高，且往往較嚴重。有時遇到含過敏物質(zhì)的中藥就會發(fā)生過敏反應(yīng)，如清開靈注射液、雙黃連注射液和丹參注射液等。

2 對策

2.1 遵循中醫(yī)用藥規(guī)律，掌握功能主治，嚴格辨證用藥

中醫(yī)治病講究辨證論治，實踐中患者盲目只按病名或癥狀而錯用中藥的情況屢見不鮮，醫(yī)生因此用錯藥的也不罕見，一定要重視。如清開靈注射液具陰寒藥性，用于表證有遏制陽氣之弊，導(dǎo)致一系列不良反應(yīng)。故表證患者，無論表寒、表熱或表里同病，均不能使用清開靈注射液。又如雙黃連藥性寒涼，受涼后發(fā)熱咳嗽或虛寒腹瀉用雙黃連靜滴，也屬錯用。中醫(yī)治病非常講究辨證施治，中藥注射劑畢竟還是中藥，應(yīng)該在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下應(yīng)用，必要時應(yīng)請中醫(yī)會診。正確使用中藥注射劑:一要嚴格區(qū)別中醫(yī)藥學(xué)中的功能與西藥的藥理作用的概念，有人將中醫(yī)的熱證與西醫(yī)的感染性炎癥畫等號，但在臨床上，這個等號并不完全成立，套用化學(xué)藥研究模式的中藥藥理作用與客觀層次的中藥功能是有區(qū)別的。二是要嚴格區(qū)分中醫(yī)藥學(xué)中主治與西醫(yī)適應(yīng)證的概念，混淆概念將直接導(dǎo)致臨床用藥失誤［10］。

2.2 避免超劑量、超療程用藥，合理選擇稀釋劑，嚴格按說明書使用

嚴格按照藥品使用說明書中規(guī)定的功能主治、注意事項、給藥途徑、用法用量、給藥方法和應(yīng)用人群使用。任何超出說明書規(guī)定的用藥都有潛在的危險。雙黃連注射劑不論注射液、滴注液、粉針劑、注射用雙黃連，其主要用法是靜脈注射或靜脈滴注，臨床常有外敷、超聲霧化、理療等用法不宜提倡;由于藥品上市前臨床研究一般不納入老人和兒童這些特殊人群，用于他們時應(yīng)當(dāng)特別慎重。正確掌握用藥的劑量和療程，一般而言，用藥劑量越大，療程越長，較易出現(xiàn)不良反應(yīng)。由于中藥注射劑多含大分子有機物，與氯化鈉注射液混合后常可因鹽析作用而產(chǎn)生大量不溶性微粒，從而增加輸液反應(yīng)。因此應(yīng)合理選擇稀釋中藥針劑的大容量注射劑，以盡量減少不良反應(yīng)。

2.3 注意藥品質(zhì)量、配制方法和配制濃度，嚴格執(zhí)行醫(yī)囑和控制滴速

護士在處理醫(yī)囑時，要仔細復(fù)審，用藥時要嚴格按醫(yī)囑的用藥途徑、用法、用量和時間給藥。在配制藥物時，粉針劑應(yīng)注意藥物充分溶解后再加入輸液中;即使是加入同一瓶鹽水中，不同的藥物應(yīng)使用不同的注射器;多瓶中藥注射劑同時應(yīng)用時，在輸液過程中，注意間隔;現(xiàn)配現(xiàn)用，配液過程中應(yīng)避免因操作不當(dāng)造成污染。嚴格執(zhí)行三查七對制度，如果出現(xiàn)混濁、沉淀、變色和漏氣等質(zhì)量問題不得使用。嚴控滴速，尤其是一些有擴血管作用的藥物，如燈盞細辛等，對輸液速度的要求更加嚴格。

2.4 避免合并用藥，注意配伍禁忌

中藥注射劑所含的成分復(fù)雜，配伍應(yīng)用時易引發(fā)變態(tài)反應(yīng)，故應(yīng)盡量避免與其他藥物聯(lián)合使用，以減少或避免變態(tài)反應(yīng)發(fā)生的可能性。如與其他藥物聯(lián)用，輸液之間最好進行緩沖。對多種藥物聯(lián)合使用時，注意配伍禁忌，靜脈用藥必要時分瓶滴注。注意藥品質(zhì)量(廠家、批號)，同一組成的藥物，可因廠家不同，制劑技術(shù)的差別，雜質(zhì)的除去率不同而影響不良反應(yīng)的發(fā)生率，甚至同一廠家不同批號的藥物質(zhì)量間也有較大的差異，故在用藥時，盡量使用同一廠家，同一批號的藥品。一個療程內(nèi)盡量使用同一廠家、同一批號的產(chǎn)品。選擇質(zhì)量高、信譽好的生產(chǎn)廠家產(chǎn)品是降低藥品不良反應(yīng)發(fā)生率的基本保證。

2.5 盡量口服中藥，少用注射劑

如前所述，在中藥制劑引起的不良反應(yīng)中，又以注射劑位居榜首。在中藥注射劑中，靜脈注射給藥引起的不良事件的又遠遠超過肌內(nèi)注射的不良反應(yīng)，因此，一定要堅持中藥注射劑臨床使用基本原則，能口服的就不注射給藥，能肌內(nèi)注射的就不靜脈注射給藥。對于急救病例和一些疑難重癥需用注射劑外，其他一般的慢性病如心腦血管疾病、糖尿病等盡量用口服制劑。

2.6 注意過敏史，加強用藥監(jiān)護，注意觀察病情和用藥反應(yīng)

在給患者用藥前，特別是對第1次用藥，一定要仔細詢問過敏史，對過敏體質(zhì)者應(yīng)慎用。有其他過敏病史者，藥物過敏的發(fā)生率比無其他過敏史者高4～10倍，一定要慎用。要嚴格地進行全程監(jiān)測觀察，詢問患者的用藥史和不良反應(yīng)史，如曾有不良反應(yīng)發(fā)生的患者，在用藥過程中，臨床醫(yī)護人員更應(yīng)加強巡視，密切觀察用藥反應(yīng)，特別是開始30分鐘，一旦出現(xiàn)皮疹、瘙癢、顏面充血，特別是心悸、胸悶、呼吸困難、咳嗽等征兆，應(yīng)立即停藥并做好積極救治措施，以免發(fā)生更嚴重的后果。對長期使用的在每療程間要有一定的時間間隔。

2.7 規(guī)范藥品說明書

目前中藥注射劑說明書內(nèi)容簡單、概念模糊、項目不全是存在的普遍問題。有文獻報道［10］，在對320份中藥說明書的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，與藥物安全性關(guān)系最直接的ADR在說明書中注明的最少。有近半數(shù)中藥注射劑只用中藥材名稱或化學(xué)成分的有效部位或單體成分標(biāo)示主要成分，來自何藥材、是否含有其他有效成分、配伍禁忌、不適宜人群等往往缺項。

2.8 國家制定相應(yīng)政策，加強產(chǎn)品質(zhì)量控制和產(chǎn)品上市后再評價

國家應(yīng)制定相應(yīng)的政策，從各方面加強對中藥材的管理，促進和鼓勵廠家優(yōu)選處方，改進研發(fā)手段、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準和質(zhì)量控制技術(shù)，提高中藥注射劑內(nèi)在質(zhì)量，引導(dǎo)中藥注射劑健康發(fā)展。中藥指紋圖譜是目前能夠為國內(nèi)外廣泛接受的一種重要質(zhì)量評價模式，國家應(yīng)鼓勵和要求廠家將中藥指紋圖譜應(yīng)用于中藥材的真?zhèn)舞b別及質(zhì)量評價、中藥新藥開發(fā)研究、中藥制劑生產(chǎn)工藝全過程的質(zhì)量控制和最終產(chǎn)品的質(zhì)量評價［11］。合格的藥品是生產(chǎn)出來的，而不是檢驗出來的。同時，應(yīng)重視中藥注射劑上市后的再評價工作，對其安全性、有效性、處方組成、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準、功能主治、藥物經(jīng)濟學(xué)方面進行再評價，對不合格的品種予于淘汰或限其整改。

2.9 加強業(yè)務(wù)知識學(xué)習(xí)，加強醫(yī)德醫(yī)風(fēng)教育

加強對護理人員有關(guān)藥品不良反應(yīng)的相關(guān)知識及搶救處理知識的培訓(xùn)。定期舉辦相關(guān)知識講座，開展處方審查和評議。尤其是在新藥、新劑型藥物投入臨床使用時，醫(yī)護及藥劑人員要認真學(xué)習(xí)有關(guān)資料，并做好解釋、說明等工作，注意觀察用藥后的反應(yīng)并記錄，護理部加強對搶救應(yīng)急能力的培訓(xùn)。抵制各種不正之風(fēng)，建立制度規(guī)范臨床用藥。

2.10 重視藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測和填報

由藥劑人員、臨床科室的醫(yī)護人員共同組成藥物不良反應(yīng)監(jiān)測小組，對出現(xiàn)過配伍反應(yīng)或不良反應(yīng)的藥物，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)詳細填寫藥物不良反應(yīng)報告表，送報藥劑部門后，通知有關(guān)廠家引起重視，協(xié)助調(diào)查。藥劑科進行整理后，定期通報，積累臨床用藥的經(jīng)驗，以防再次發(fā)生同類事件。

3 小結(jié)

引起中藥注射劑不良事件的原因是多方面、復(fù)雜的，主要表現(xiàn)為:藥物本身因素、制劑生產(chǎn)及質(zhì)量控制、臨床使用因素、個體差異等方面。臨床上應(yīng)在辨證施治的基礎(chǔ)上，從小劑量、低濃度、慢滴速開始用藥，以防發(fā)生意外。同時加強對中藥注射劑不良反應(yīng)的監(jiān)測和預(yù)防工作，以提高藥物使用安全性及患者用藥依從性和治療效果。

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