王麗娜(解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京市 100853)

雙黃連注射劑是由金銀花、黃芩、連翹3味中藥提取精致而成的純中藥制劑，包括粉針劑、注射液兩種制劑形式，具有清熱解毒、清宣風(fēng)熱的功效，臨床上應(yīng)用于上呼吸道感染、肺炎、扁桃體炎、咽炎等病癥的治療。由于其確切的療效和廣譜抗菌、抗病毒作用，1992年被國家中醫(yī)藥管理局指定為全國中醫(yī)院急診科首批必備中藥制劑之一。近年來，隨著雙黃連注射劑在臨床應(yīng)用的日益廣泛，其不良反應(yīng)報道數(shù)量也明顯增多。2001年11月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的第1期《藥品不良反應(yīng)信息通報》中即包括雙黃連注射劑引起嚴重過敏反應(yīng)的警示。筆者對雙黃連注射劑引起過敏性休克的文獻報道進行了整理研究，希冀為揭示其發(fā)生特點和更加準確地評價其安全性提供參考。

1 資料來源與方法

1.1 資料來源

通過檢索查閱維普醫(yī)藥信息資源系統(tǒng) (VMIS)1989年至今的53種中文醫(yī)藥學(xué)期刊，筆者共收集雙黃連注射劑致過敏性休克病案66例，其中以《中華臨床醫(yī)學(xué)研究雜志》報道數(shù)量最多，共6例;《中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥雜志》、《中國基層醫(yī)藥》4例;《第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報》、《中華醫(yī)學(xué)寫作雜志》、《現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志》、《吉林醫(yī)學(xué)信息》各3例;其余期刊報道1～2例。

1.2 方法

采用文獻計量學(xué)方法對病例資料中患者性別、年齡、原發(fā)疾病、過敏史、用藥劑量、配液使用情況、合并用藥、ADR發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)等信息進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡性別分布

66例患者中，男性37例，女性26例;年齡最小的3歲，最大的70歲，其中3例年齡、性別均記載不詳，平均年齡36±16歲。根據(jù)世界衛(wèi)生組織標準年齡分段法，并結(jié)合各年齡段性別構(gòu)成情況，將資料列表。

表1 患者性別、年齡分布Tab1 Distribution of patients’gender and age

2.2 患者原發(fā)疾病及過敏史

66例病案有患者原發(fā)疾病診斷結(jié)果，其中以上呼吸道感染數(shù)量最多，共43例(65.15%)，這與雙黃連注射劑臨床多用于上呼吸道感染有關(guān)，至于是否上呼吸道感染患者應(yīng)用雙黃連注射劑更易發(fā)生過敏性休克，還需要通過進一步的流行病學(xué)研究來予以驗證。其余原發(fā)疾病中，扁桃體炎6例、支氣管炎3例，腮腺炎、腎結(jié)石和白血病各1例。另11例病案僅有患者癥狀描述，沒有明確診斷結(jié)果。

17例病案有關(guān)于患者過敏史情況的闡述，其中7例患者有明確過敏史(青霉素過敏2例，青霉素、鏈霉素、慶大霉素過敏1例，環(huán)丙沙星過敏1例，安乃靜過敏1例，魚蝦等食物過敏2例);10例患者自述無過敏史。其余49例患者過敏史記載不詳。

2.3 給藥途徑與劑量

66例病案均為靜脈滴注給藥，其中5例用藥劑量記載不詳;有記載的61例病案中，使用雙黃連粉針劑19例，雙黃連注射液42例，見表 2、表3。

表2 雙黃連粉針劑使用劑量情況Tab2 Dose utilization of Shuang Huanglian injectable powder

表3 雙黃連注射液使用劑量情況Tab3 Dose utilization of Shuang Huanglian Injection

2.4 溶液配制情況

66例病案中58例有溶媒情況記載，其中以5%葡萄糖注射液最多，共36例，占有溶媒記載病案數(shù)的62.07%，其用量主要集中在 500 mL和250 mL，分別為 11例、21例;其次為10%葡萄糖注射液，共10例，占17.24% ，用量亦集中在500 mL和250 mL，均為3例;另外，0.9%氯化鈉注射液9例;50%葡萄糖注射液、2.5%葡萄糖注射液和5%葡萄糖氯化鈉注射液各1例為溶媒。

2.5 聯(lián)合用藥

文獻案例中13例有聯(lián)合用藥記載(5例聯(lián)合用藥超過1種)，其中青霉素類5例(青霉素4例、苯唑西林1例)，利巴韋林2例，地塞米松3例，克林霉素2例，氧氟沙星、頭孢唑林鈉、頭孢哌酮鈉(先鋒必)、阿米卡星、復(fù)方氨林巴比妥(安痛定)、氯化鉀、維生素C、小兒熱速清、甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))各1例。

2.6 發(fā)生時間

66例過敏性休克病案中，4例無發(fā)生時間記載，有58例發(fā)生在給藥過程中，4例發(fā)生在用藥后;58例發(fā)生在首次給藥，4例發(fā)生在多次給藥后;43例有明確發(fā)生時間報道，其中41例發(fā)生在給藥過程中，除1例為45 min，其余40例均發(fā)生在給藥30 min內(nèi)，見表4。

表4 過敏性休克發(fā)生時間Tab4 Occurrence of allergic shock

2.7 臨床表現(xiàn)及救治

66例病例中有7例經(jīng)搶救無效死亡，死亡率為10.61%。有47例(71.21%)出現(xiàn)血壓下降至10/6 kPa以下或測不到，51例(77.27%)出現(xiàn)面色蒼白、口唇紫紺、四肢厥冷，23例(34.85%)出現(xiàn)氣短、氣促、呼吸困難，25例(37.88%)出現(xiàn)心慌、心悸、胸悶，27例(40.91%)出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、出汗，26例(39.39%)出現(xiàn)意識障礙、昏迷，19例(28.79%)伴有皮膚瘙癢、皮疹，11例(16.67%)伴有惡心、嘔吐癥狀，7例(10.61%)伴有全身發(fā)抖、抽搐，3例(4.55%)并發(fā)舌尖麻木、口唇及耳廓紅腫。

2.8 搶救時所應(yīng)用的藥物

過敏性休克發(fā)生后，立即停用雙黃連，除3例無具體說明搶救時所用藥物外，余63例中有應(yīng)用腎上腺素的為44例、地塞米松48例，葡萄糖酸鈣17例，多巴胺16例，鹽酸異丙嗪(非那根)13例，維生素 C12例，氯苯那敏(撲爾敏)5例，間羥胺、阿拉明、氫化可的松各4例，副腎、氨茶堿、阿托品、林格液、低分子右旋糖苷、大量糖皮質(zhì)激素、地塞米松、西咪替丁各2例，卡巴克洛、6542針、甲磺酸酚妥拉明(立其丁)、硝苯地平(心痛定)、苯巴比妥(魯米那)、706代血漿、慶大、潑尼松、賽庚啶、爐甘石洗劑、VitB6、氯化鈣溴化鈉、平衡鹽液、參麥、生脈各1例，此外還有各種輸液。每例用藥品種數(shù)1種～7種不等(不含各種輸液)，其中應(yīng)用1種藥物的有3例，2種的有10例，3種的有17例，4種的有14例，5種的有9例，6種的有3例，7種的有3例。經(jīng)搶救，62例患者脫離危險，4例患者搶救無效死亡，死亡率為6.1%，見表5。

表5 死亡案例匯總Tab5 Total of death example

3 討論

3.1 過敏性休克發(fā)生原因分析

3.1.1 患者體質(zhì)因素:過敏性休克屬于B類不良反應(yīng)，過敏性體質(zhì)患者發(fā)生過敏性休克的傾向性大。本文66例中有7例有藥物或食物過敏史，10例自述無過敏史，其余49例過敏史記載不詳(但并不表示無過敏史)，說明醫(yī)護人員并未充分重視過敏史或病例報道質(zhì)量有待提高。根據(jù)表 l可知，本文中的男、女致過敏性休克病例數(shù)無顯著差異，表明雙黃連注射劑致過敏性休克無性別選擇。而在年齡方面，18～44歲及45～59歲兩個年齡段發(fā)生過敏性休克機率較高，提示處于機體發(fā)育階段的青壯年對該藥品的耐受性較差。而45～59歲年齡段患者，由于各臟器生理機能活動的衰退或伴隨其他疾病進而導(dǎo)致該藥在機內(nèi)代謝速率減慢，容易發(fā)生過敏性休克。因此可以認為，患者過敏體質(zhì)是導(dǎo)致過敏性休克發(fā)生的主要因素之一。此外，不良反應(yīng)的發(fā)生也與患者的身體狀況有關(guān)，如患者伴發(fā)其他疾病，特別是肝腎疾病，可能影響機體對藥物的代謝功能，降低患者對藥物的耐受力，增加不良反應(yīng)發(fā)生的可能性［1］。

3.1.2 藥物本身因素:雙黃連注射劑的主要質(zhì)控指標綠原酸既是抗菌抗病毒的有效成分也是一種致敏原，黃芩中所含有效成分黃芩苷對人體亦有致敏作用。雙黃連制劑對心臟有負性肌力和負性頻率作用，金銀花和連翹中的皂苷類成分可致呼吸中樞麻痹?？梢?，雙黃連注射劑引起如此多而嚴重的過敏反應(yīng)是存在“物質(zhì)基礎(chǔ)”的。再者，由于中藥成分復(fù)雜，加之中藥注射劑提取工藝有待提高和完善，其中可能會存留某些大分子物質(zhì)甚至雜質(zhì)，如蛋白質(zhì)、淀粉、鞣質(zhì)、揮發(fā)油等，這些物質(zhì)進入機體后，可成為抗原或半抗原，刺激機體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，從而引起過敏反應(yīng)［2］。

3.1.3 用藥因素:(1)忽視辨證論治:作為性“中”的雙黃連注射劑只適用于溫病發(fā)熱、濕熱下利等熱證，而風(fēng)寒感冒、脾虛泄瀉等虛寒證是禁用的，因此臨床應(yīng)用時應(yīng)按中醫(yī)辨證論治方法給藥，切不可濫用。本組僅憑西醫(yī)的某病種用藥.并未遵循中醫(yī)辨證論治原則。筆者認為，雙黃連注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生是否與中醫(yī)辨證有關(guān)僅從理論上來分析尚得不到充足證據(jù)，需要做相應(yīng)的前瞻性流行病學(xué)研究，探討熱證、寒證患者不良反應(yīng)發(fā)生率是否有顯著性差異，從而為深入揭示雙黃連不良反應(yīng)的產(chǎn)生原因提供科學(xué)依據(jù)。(2)合并用藥:本組中有5例與青霉素類抗生素合用，另有多例與其他抗生素聯(lián)合應(yīng)用的情況。研究表明［3］，雙黃連注射劑與青霉素、氨芐西林、慶大霉素、阿米卡星、諾氟沙星、氧氟沙星、乳酸環(huán)丙沙星等抗生素配伍后，性狀發(fā)生變化甚至產(chǎn)生混濁或沉淀。此外，本文66例中有48例與葡萄糖注射液配伍靜脈滴注，1例與葡萄糖氯化鈉注射液，只有9例與生理鹽水配伍靜脈滴注;這表明雙黃連與葡萄糖配伍靜脈滴注易致過敏性休克這與有關(guān)文獻認為雙黃連宜使用生理鹽水作溶媒的報道一致［4］。(3)用藥劑量與滴速:本試驗案例中，雙黃連粉針劑用量分布較廣，注射液用量多集中在40 mL、60 mL，分別占總例數(shù)的34.85%和15.15% 。雖然理論上過敏反應(yīng)的發(fā)生與給藥劑量關(guān)系不大，但藥物引起的抗體滴度變化仍與血液中藥物濃度密切相關(guān)。因此，劑量失宜可能是雙黃連引起過敏性休克的原因之一。另外，靜脈輸注的滴速也是值得注意的因素之一，因為即使醫(yī)生處方中藥物用量不大，但如護士實施輸液時將滴速調(diào)得過快，則單位時間內(nèi)藥物進入患者體內(nèi)量過多，亦會增加不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。

3.2 降低過敏性休克發(fā)生率的措施

3.2.1 增強預(yù)防意識，注重體質(zhì)情況:本試驗66例過敏性休克報道中，僅17例有過敏史情況的闡述，其中7例有確切過敏史，10例無過敏史，另49例過敏史記載不詳，占74.24% ，說明醫(yī)護人員對患者過敏史情況重視不夠，這在一定程度上增加了不良反應(yīng)發(fā)生的機率。為減少過敏反應(yīng)特別是嚴重過敏性休克的發(fā)生，醫(yī)護人員應(yīng)在用藥前仔細詢問患者是否為過敏體質(zhì)及是否有藥物過敏史，必要時可通過皮膚試驗對過敏體質(zhì)患者進行篩選，對有明確過敏史或肝腎功能不全患者，應(yīng)慎用雙黃連注射劑。

3.2.2 加強用藥過程監(jiān)護:本試驗統(tǒng)計顯示，雙黃連注射劑引起的過敏性休克多發(fā)生在首次用藥30 min內(nèi)(93.02%)。因此，醫(yī)護人員應(yīng)在首次給藥30 min內(nèi)對患者進行嚴密監(jiān)護，若患者出現(xiàn)皮膚瘙癢、胸悶、惡心等輕度癥狀，應(yīng)立即停藥并給予及時治療，以避免嚴重的過敏性休克發(fā)生。本試驗收集病案中，就有4例雙黃連致過敏性休克發(fā)生在靜滴結(jié)束后數(shù)分鐘才出現(xiàn)，所以建議患者用藥后留觀30 min，以防不測。

3.2.2 合理安全用藥:(1)嚴格掌控劑量、滴速:正確掌握該藥用量，推薦成人使用劑量60 mg·kg－1，以氯化鈉注射液為溶媒，藥物濃度3.5～4 mg·mL－1，滴速控制在每分鐘35～40滴;小兒使用劑量30 mg·kg－1，滴速控制在每分鐘15～20滴。臨床應(yīng)用時應(yīng)嚴格掌控，切勿超劑量使用。對于兒童和體虛的中老年患者，更應(yīng)從小劑量、低濃度、慢滴速開始，待機體“適應(yīng)”后再慢慢開始增加劑量，以防不測。(2)審慎配伍用藥:如前所述，雙黃連注射劑引起過敏性休克可能與藥物配伍有關(guān)。醫(yī)護人員應(yīng)盡量減少、避免不必要的聯(lián)合用藥，特別是青霉素類等已證明和雙黃連存在配伍禁忌的藥物［5］。如必須使用時，應(yīng)嚴格遵守操作規(guī)范，避免兩種藥物直接接觸，并間隔輸注≥20 mL的氯化鈉注射液。

［1］何瑞榮.178例中藥注射劑不良反應(yīng)分析［J］.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2008，8(5):392.

［2］林 飛，尹利輝，金少鴻.雙黃連注射液不良反應(yīng)的原因及分析［J］.中國藥事，2009，23(5):499.

［3］吳嘉瑞，張 冰.雙黃連注射劑致過敏性休克流行病學(xué)特點［J］.中成藥，2007，29(5):638.

［4］王 輝.573例雙黃連注射液不良反應(yīng)文獻分析［J］.海峽藥學(xué)，2007，19(4):94.

［5］王景紅，顧媛媛.我院74例中藥注射劑不良反應(yīng)分析［J］.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2008，8(1):66.