劉立立，吳逢波，陳路佳，占 美，唐 堯

(四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610041)

寄生在人類腸道的蠕蟲很多，分為線蟲、絳蟲和吸蟲，線蟲又包括蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲、鞭蟲和姜片蟲等。在我國，腸蠕蟲病以線蟲感染最普遍?？鼓c蠕蟲病藥物是指能夠驅(qū)除或殺滅腸道蠕蟲類的藥物，它主要通過干擾蠕蟲活動，引起蟲體麻痹或痙攣，將其驅(qū)除體外[1-2]。近年來，隨著一些高效、低毒、廣譜驅(qū)腸蟲藥的問世，腸道寄生蟲的感染得到了進一步控制。但是在部分地區(qū)由于經(jīng)濟條件、飲食習(xí)慣的影響，腸道寄生蟲感染的發(fā)病率仍然較高。杜明杰等[3]在2004年9月至10月期間，對洛陽市人群腸道寄生蟲的調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，腸道寄生蟲的平均感染率為8.53%，其中以蠕蟲類感染為主。由此可見，探討抗蠕蟲病藥物的合理使用依然是非常必要的課題。

1 抗蠕蟲病藥物的作用機理分類

1.1 影響蟲體能量代謝的藥物

苯并咪唑類化合物如甲苯達唑、阿苯達唑，是目前使用最普遍的一類抗蠕蟲病藥物，能選擇性地與蠕蟲細胞內(nèi)的微管結(jié)合，抑制微管的裝配，從而干擾依賴微管的葡萄糖攝取和利用，引起蟲體能源發(fā)生障礙而引起死亡，同時還能夠抑制蟲卵的發(fā)育[1]。

苯并咪唑類藥物的驅(qū)蟲譜較廣，對線蟲病(如鉤蟲、蛔蟲、鞭蟲、蟯蟲等)、吸蟲病(如華枝睪吸蟲和并殖吸蟲)、絳蟲病(如牛帶絳蟲、豬帶絳蟲、微小膜殼絳蟲等)及豬帶絳蟲幼蟲引起的囊蟲病均有效。針對不同的蟲體，可采用不同劑量和療程治療。對于眼囊蟲病，治療應(yīng)特別注意，須先行手術(shù)摘除蟲體，而后進行藥物治療。這類藥物抗線蟲效果明顯，已成為線蟲感染的首選藥物[2]。

阿苯達唑是甲苯達唑的同類藥物，殺蟲作用最強，在腸道吸收后，經(jīng)肝臟代謝的活性產(chǎn)物丙硫苯咪唑-亞礬在血漿中濃度較高，可進入組織與體液，無論對腸道線蟲還是組織內(nèi)寄生的蠕蟲如旋毛蟲、囊蟲與棘球蚴等均有良好的效果[4]。并且，它可透過血腦屏障，因此對腦組織內(nèi)的蠕蟲感染效果較好。

1.2 作用于神經(jīng)－肌肉膽堿受體的藥物

這類藥物多為乙酰膽堿受體激動劑，如左旋咪唑、噻嘧啶、哌嗪及其他一些結(jié)構(gòu)相似的藥物。近年來利用電生理技術(shù)證實，線蟲體壁細胞的表面存在煙酞乙酞膽堿受體(nAChR)，能與煙堿類抗蠕蟲病藥物結(jié)合。藥物與興奮性受體結(jié)合，可導(dǎo)致線蟲肌細胞的去極化和強直性麻痹，從而導(dǎo)致蟲體排出[4]。此類藥物的驅(qū)線蟲效果較好，驅(qū)蟲譜相對窄，可作為二線用藥或者聯(lián)合用藥。但噻嘧啶和哌嗪有拮抗作用，不宜聯(lián)用。噻嘧啶作用快于哌嗪，能使蟲體顯著收縮，導(dǎo)致蟲體痙攣或收縮性麻痹而排出體外。左旋咪唑與噻嘧啶合用對嚴重鉤蟲感染的治療效果好，與甲苯咪唑合用可增強驅(qū)蟲效果。

1.3 影響蟲體酶系統(tǒng)的藥物

這類藥物包括恩波吡維安和氯硝柳胺，通過選擇性干擾蟲體呼吸酶系統(tǒng)，抑制蟲體能量代謝，從而妨礙蟲體生長。恩波吡維安是一種青銨類染料，口服不吸收，胃腸道濃度高，對蟯蟲的殺滅作用強，曾作為蟯蟲單一感染首選藥。此藥服用后糞便呈紅色，宜事先告知患者。氯硝柳胺為水楊酸的衍生物，對多種絳蟲具有殺滅作用，但對蟲卵無作用，曾是驅(qū)絳蟲的首選藥物。在驅(qū)豬帶絳蟲時，需在服藥前加用鎮(zhèn)吐藥，服藥后2 h，必須使用硫酸鎂導(dǎo)瀉，排除成蟲，防止節(jié)片破裂后蟲卵散出(釋放的蟲卵可反流入胃及十二指腸，引發(fā)囊蟲病)。

1.4 其他

伊維菌素是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素阿維菌素發(fā)酵產(chǎn)物B1的22，23-雙氫衍生物，主要是作用于蟲體的γ-氨基丁酸受體，使氯離子內(nèi)流增加而引起去極化，導(dǎo)致蟲體麻痹。吸蟲和絳蟲神經(jīng)、肌肉細胞中缺乏可與該類藥物特異性結(jié)合的位點，也不利于γ-氨基丁酸作為外周神經(jīng)遞質(zhì)，因此該類藥物對吸蟲與絳蟲無驅(qū)蟲作用[5]。該類藥物主要用于線蟲感染的治療，對蛔蟲和鞭蟲效果較好，是盤尾絲蟲所致盤尾絲蟲病的首選藥物[6]，但國內(nèi)未用于臨床治療，主要是作獸藥使用[7]。

吡喹酮是治療吸蟲感染的首選藥，可增加細胞膜對鈣的通透性，引起寄生蟲蟲體痙攣和麻痹。血吸蟲接觸低濃度的吡喹酮后僅20 s，蟲體肌張力即可增高;血藥濃度達1 mg/L以上時，蟲體立即會強烈痙攣。另外，此藥對絳蟲及囊蟲也有良好效果。

2 抗蠕蟲病藥物的合理使用

合理使用抗蠕蟲病藥物，首先應(yīng)查明感染的寄生蟲，根據(jù)腸蟲類別選用相應(yīng)藥物，且嚴格把握用藥劑量和療程。用藥劑量不足，會導(dǎo)致疾病進一步發(fā)展;劑量過大，則易發(fā)生藥品不良反應(yīng)。

蛔蟲感染:蛔蟲是人體內(nèi)最常見的寄生蟲之一，除可引起腸道癥狀外，還可引起膽道蛔蟲病、蛔蟲性腸梗阻等。目前首選阿苯達唑治療，其陰轉(zhuǎn)率與劑量相關(guān)，400 mg頓服轉(zhuǎn)陰率為100%，300 mg頓服轉(zhuǎn)陰率為88.8%[8]。有學(xué)者建議，聯(lián)合噻嘧啶治療可消除蛔蟲竄動的副作用。

鉤蟲感染:鉤蟲感染常伴有貧血和低蛋白血癥，在驅(qū)蟲治療前宜先糾正貧血。目前驅(qū)蟲的藥物較多，包括苯并咪唑類和噻嘧啶等，在治療過程中常需多次反復(fù)治療才能根治。苯并咪唑類藥物與噻嘧啶聯(lián)用可提高療效。

棘球蚴病:棘球蚴蟲大多寄生于肝臟，也有一部分能通過血液循環(huán)達到肺、腦及骨骼肌而引起全身癥狀。對于肝臟寄生的患者，常采用手術(shù)治療;對于全身感染的患者，通常使用藥物治療。阿苯達唑吸收較好，體內(nèi)分布較廣，且能透過血腦屏障，在包蟲囊液中的濃度高于甲苯達唑，因此作為首選藥物被廣泛使用。其每日劑量20 mg/kg，療程可長達17～66個月[8]。近年來使用的阿苯達唑脂質(zhì)體，可增加血藥濃度而提高療效。

絳蟲感染:絳蟲感染病程長，但預(yù)后良好，目前首選吡喹酮進行治療。對于并發(fā)囊蟲病的患者，以腦囊蟲的發(fā)病率最高，在治療上仍以吡喹酮為首選藥物，但應(yīng)注意顱內(nèi)壓升高、癲癇發(fā)作等并發(fā)癥，可合理應(yīng)用脫水劑及抗驚厥藥物對癥治療。

絲蟲病:絲蟲常寄生于淋巴組織、皮下組織和漿膜腔，對人體危害較大，臨床上主要使用乙胺嗪治療。治療過程中，由于大量微絲蚴被殺滅后，釋放的異質(zhì)性蛋白可引起過敏反應(yīng)，應(yīng)予以重視。

吸蟲病:吸蟲病包括血吸蟲、華支睪吸蟲、肺吸蟲等感染，在治療上均采用吡喹酮。應(yīng)根據(jù)疾病的嚴重程度使用不同的劑量和療程，同時應(yīng)積極進行對癥治療。

3 抗蠕蟲病藥物的不良反應(yīng)及防治

3.1 胃腸道反應(yīng)

胃腸道反應(yīng)是抗蠕蟲病藥物最常見的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為食欲減退、惡心、嘔吐等，癥狀較輕?？赡芘c藥物在胃腸道不吸收有關(guān)，通常不需處理就可緩解。

3.2 肝功能異常

常表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和(或)天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。多數(shù)藥物都有可能發(fā)生，可能與藥物在肝臟代謝有關(guān)。一般都為一過性的，停藥后可恢復(fù)。

3.3 遲發(fā)性腦病

多發(fā)生于用藥后10～40 d，病理改變?yōu)榇竽X皮質(zhì)脫髓鞘。引起遲發(fā)性腦病的藥物主要是咪唑類，包括甲苯達唑、阿苯達唑及左旋咪唑。左旋咪唑所致脫髓鞘腦病，國外報道是使用了5-氟尿嘧啶產(chǎn)生的神經(jīng)毒性所致[9]。國內(nèi)研究認為，其發(fā)病機制可能是一種變態(tài)反應(yīng)[10]?；颊咂鸩〕跗趹?yīng)用激素治療一般有效，臨床多予甲基強的松龍或地塞米松沖擊治療。甲基強的松龍的療效較地塞米松更好且副作用較小[11]。

3.4 過敏反應(yīng)

在治療囊蟲病時，由于用藥劑量較大、療程較長，不良反應(yīng)一般于用藥后2～7 d出現(xiàn)，表現(xiàn)為皮疹、肌肉酸痛等，多數(shù)與囊蟲死亡釋放異質(zhì)性蛋白有關(guān)，以咪唑類藥物常見。在用藥的最初幾天應(yīng)當(dāng)密切觀察患者，注意皮疹、胃腸癥狀、休克先兆的出現(xiàn)，以利于及時搶救治療。若出現(xiàn)過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并進行脫敏治療，再根據(jù)患者情況加用小劑量藥物，與強的松和(或)氯苯那敏同時服用[12]。

3.5 其他

吡喹酮可致心律失常，常表現(xiàn)為短暫的心律失?；騍T-T陽性改變，患者無明顯感覺，可自行恢復(fù)正常，臨床上無需特別處理，但對于合并冠心病或心律失常的患者，應(yīng)當(dāng)引起重視[13]。伊維菌素可致視覺異常、關(guān)節(jié)疼痛等，通常癥狀較輕微，持續(xù)時間較短，可自行緩解。乙胺嗪可致過敏性喉頭水腫、支氣管痙攣等，臨床少見，一旦發(fā)生需立即停藥并給予抗過敏治療。

4 結(jié)語

合理使用抗蠕蟲病藥物，應(yīng)遵循對癥、足量、適量的原則;應(yīng)明確藥物的作用機制，合理地聯(lián)合用藥，以提高療效;同時，還密切關(guān)注藥物的不良反應(yīng)，早期發(fā)現(xiàn)，早期治療。另外，抗蠕蟲病藥物的選用，應(yīng)依據(jù)循證研究的結(jié)果，遵循安全、有效的原則。

[1]李 端，殷 明.藥理學(xué) [M].第6版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:481.

[2]楊寶峰，蘇定馮.藥理學(xué)[M].第7版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:453.

[3]杜明杰，游傳新，朱 鑫，等.洛陽市人群腸道寄生蟲病流行現(xiàn)況分析[J].中華疾病控制雜志，2009，13(3):375-376.

[4]覃宗華，謝明權(quán).抗蠕蟲藥物作用機理研究進展[J].廣東畜牧獸醫(yī)科技，2002，27(1):37-40.

[5]孫慶申，趙 凱.伊維菌素的研究進展[J].畜牧獸醫(yī)科技信息，2008(4):7-9.

[6]Mycek MJ，Harvey RA，Champ PC.Lippincott's Illustrated Review:Pharmacology[M].向明譯，第2版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2006:360.

[7]肖樹華.我國抗蠕蟲藥物研究的進展及面臨的問題 [J].中國寄生蟲學(xué)與寄生蟲病學(xué)雜志，2009，27(5):383-388.

[8]陳灝珠，林果為.實用內(nèi)科學(xué)[M].第13版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2009:763.

[9]Israel ZH，Lossos A，Bara KV，et al.Multifocal demyelinative leukoencephalopathy associated with 5-fluorouraciland levamisole[J].Acta Oncol，2000，39(1):117-200.

[10]王夏紅，李蜀渝，穆俊林，等.咪唑類驅(qū)蟲藥致遲發(fā)性腦病45例分析[J].中國誤診學(xué)雜志，2004，4(3):443-444.

[11]呂達平，任明山，楊任民.甲基強的松龍沖擊治療急性炎性脫髓鞘腦病(附24例療效分析)[J].腦與神經(jīng)疾病雜志，2000，8(2):125.

[12]?？∮?，尹世敏，李艷萍.阿苯達唑治療腦囊蟲病致過敏反應(yīng)及脫敏療法[J].中國寄生蟲病防治雜志，2003，16(1):21.

[13]姚婉芳，戴 倩，鄒德芹，等.吡喹酮治療血吸蟲病的動態(tài)心電圖監(jiān)測分析[J].中國血吸蟲病防治雜志，2000，12(3):146-147.