楊保林

(北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700)

哮喘被稱為典型的心身疾病，情緒心理因素在哮喘發(fā)病中起著重要作用，這種情緒心理因素的致病作用屬于中醫(yī)學情志病因(喜、怒、憂、思、悲、恐、驚)學說范疇，與臟腑的功能活動密切相關(guān)。其主要致病機制是情志的“過極”反應，導致臟腑氣機升降出入的異常，從而使氣郁氣逆、化火、動風、生痰、致瘀，變證叢生。這與現(xiàn)代醫(yī)學的應激學說在認識上存在著共識?，F(xiàn)將哮喘疾病中的作用試析如下。

1 情志異常的應激效應

情志致病，與現(xiàn)代醫(yī)學的應激反應引起神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡調(diào)節(jié)紊亂導致疾病的機制有著相同的認識。應激被定義為過強或有害刺激破壞了機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)而引起的機體非特異性反應，此狀態(tài)的基礎是體內(nèi)出現(xiàn)一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反應，其中下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸和自主交感神經(jīng)系統(tǒng)是應激反應中最重要的成分。情志致病，也同樣是在情志達到一定強度“過”、“極”時引起臟腑氣機的失調(diào)，出現(xiàn)氣郁氣逆、化火、動風、生痰、致瘀等病理變化。而應激反應時出現(xiàn)一系列神經(jīng)內(nèi)分泌的紊亂，也恰恰是較輕的應激刺激分泌小分子的神經(jīng)遞質(zhì)、化學信號，降解迅速，呈一過性，一般不引起病理反應;較強的應激刺激分泌較大分子的神經(jīng)肽，生物學效應相對較大、作用時間較長，可以引起病理反應。

情志應激可使免疫功能降低。中醫(yī)發(fā)病學認為，“精神內(nèi)守、病安從來”，“喜怒不節(jié)，則傷臟”。臟腑氣血陰陽功能損傷，必然易招外邪侵襲，即“邪之所湊，其氣必虛”。研究顯示，情志不良應激會降低機體免疫功能主要是影響神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，抑制細胞免疫和體液免疫。有情志異?；颊叩牟糠置庖咔虻鞍缀土馨图毎麃喨好黠@低于無情志異常者。還有研究發(fā)現(xiàn)，哮喘兒童存在較明顯的焦慮情緒障礙，其體液免疫功能減低，副交感神經(jīng)功能亢進。與無焦慮的哮喘兒童比較，有焦慮的哮喘兒童體液免疫功能較低，副交感神經(jīng)興奮性較高。哮喘兒童發(fā)作焦慮情緒多于緩解期。反過來，有研究探討心理干預對惡性腫瘤放療患者情緒及免疫功能的影響時得出結(jié)論，培養(yǎng)良好的情緒，能提高機體免疫功能?？梢?，情志異常可影響內(nèi)分泌，會降低免疫功能，致使多種疾病發(fā)生。

2 情志應激加重氣道神經(jīng)源性炎癥

在哮喘的發(fā)病及病程中，氣道炎癥是貫穿這一疾病始終的重要本質(zhì)，而情志應激反應可影響交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，加重氣道神經(jīng)源性炎癥。在受到情志等應激性刺激后，下丘腦垂體分泌產(chǎn)物對氣道的功能調(diào)節(jié)，除了經(jīng)典的腎上腺能和膽堿能神經(jīng)機制外，還與人類氣道存在的第3種神經(jīng)，即非腎上腺素能非膽堿能(NANC)又稱為感覺神經(jīng)密切相關(guān)。情志過度應激時，NANC可分泌興奮性神經(jīng)肽 P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)激肽 A(NKA)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)等，以及分泌抑制性神經(jīng)遞質(zhì)血管活性腸肽(VIP)和一氧化氮(NO)等。神經(jīng)肽在氣道炎癥中起著重要的調(diào)節(jié)作用，興奮性神經(jīng)肽SP、NKA及CGRP廣泛分布于氣道平滑肌、支氣管血管及分組織中，當應激反應時，感覺神經(jīng)纖維受到刺激其興奮性亢進，釋放興奮性神經(jīng)肽，從而使氣道血管擴張，微血管通透性增強，氣道黏液增多和炎性滲出增加;并且哮喘過程中氣道上皮損傷、脫落，使氣道上皮細胞間及基底膜的感覺神經(jīng)末梢裸露，對外來各種刺激因素敏感性增高，易受氣道腔內(nèi)炎癥介質(zhì)刺激，通過局部軸索反射，從神經(jīng)側(cè)枝釋放興奮性神經(jīng)肽，使炎癥反應進一步加重。另一方面，屬于抑制性神經(jīng)肽VIP和NO等，其中VIP與興奮性神經(jīng)肽起著相反的作用，具有松弛氣道平滑肌、擴張血管的作用，并能抑制肥大細胞釋放介質(zhì)和增強黏液纖毛清除等功能，從而起到抗氣道炎癥的作用。在實驗中發(fā)現(xiàn)，哮喘患者的VIP濃度療前較低療后升高。NO是內(nèi)源性松弛因子，有調(diào)節(jié)NANC神經(jīng)的作用，發(fā)揮NANC神經(jīng)支氣管舒張反應一半的作用，NO的減少可造成抑制性NANC功能的缺陷，使氣道舒張受到抑制，收縮作用相對增強，導致氣道痙攣縮窄;而氣道中大量的NO可介導增加微血管通透性，導致血漿滲出，使黏膜充血、水腫，腺體分泌增加，介導炎性介質(zhì)釋放，加重氣道炎癥和氣道高反應性。

3 情志應激影響哮喘者氣道平滑肌的舒縮功能

情志刺激時對哮喘者氣道平滑肌舒縮功能影響極大，因為氣道平滑肌的舒縮功能接受來自多種神經(jīng)機制的調(diào)節(jié);情緒心理等情志的異常，直接或間接地引起氣道平滑肌的神經(jīng)調(diào)節(jié)紊亂，使腎上腺能神經(jīng)、膽堿能神經(jīng)和NANC興奮性增高，使氣道平滑肌的張力、氣道黏液腺的分泌、微血管血流和通透性以及炎細胞釋放介質(zhì)等調(diào)控失常;并且氣道的NANC神經(jīng)興奮使支氣管口徑的大小調(diào)節(jié)紊亂，從而引發(fā)哮喘。在哮喘時自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)出現(xiàn)障礙，可使氣道平滑肌舒縮異常，主要表現(xiàn)為膽堿能神經(jīng)亢進，中樞性迷走神經(jīng)張力增加，氣道黏膜內(nèi)刺激感受器和迷走神經(jīng)末梢C纖維受炎性介質(zhì)的刺激可引起反射性支氣管收縮，并能加強膽堿能神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，乙酰膽堿通過效應細胞的膽堿能M受體，引起平滑肌收縮和腺體分泌增強。哮喘患者氣道膽堿能神經(jīng)M受體的數(shù)量增多，氣道收縮功能增強。腎上腺素能β2–受體激動，可引起氣道平滑肌舒張。情志刺激還可影響自主神經(jīng)功能，誘發(fā)或加重氣道平滑肌的舒縮功能異常。

4 神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡調(diào)節(jié)紊亂是情志致病-誘發(fā)和加重哮喘的主要機制

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間存在雙向信息傳遞機制，即免疫系統(tǒng)不僅受神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)控，反過來還能調(diào)節(jié)神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的某些功能。這種相互作用的功能聯(lián)系是通過神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫三大調(diào)節(jié)系統(tǒng)共有的化學信息分子與受體實現(xiàn)的。

情志致病在哮喘的發(fā)病和進程中，正是從應激反應開始，引起神經(jīng)內(nèi)分泌的異常，導致免疫功能失調(diào)，誘發(fā)或加重哮喘;另一方面，情志所致免疫功能的低下，勢必促發(fā)炎癥反應的加劇，并且進一步影響神經(jīng)、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機制，加重哮喘進程。有證據(jù)表明，白介素-1(IL-1)、白介素-2(IL-2)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、γ 干擾素(IFN-γ)IFN-γ 均能刺激垂體腎上腺軸，引起促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和可的松生成增多，能刺激星形細胞和神經(jīng)元的增生;IL-1能夠在體外誘導神經(jīng)生長因子的合成，IL-2使體外培養(yǎng)的垂體細胞分泌ACTH也增高。Brown等的實驗結(jié)果給成年雄性大鼠腦室內(nèi)注射IL-1，使血液ACTH、皮質(zhì)醇明顯升高。IL-2可以促使小鼠及大鼠下丘腦內(nèi)去甲腎上腺素及大腦皮質(zhì)前額葉的多巴胺轉(zhuǎn)化增快，而且海馬和皮質(zhì)神經(jīng)元的活動增加。白細胞介素-6(IL-6)可以使小鼠海馬及前額葉皮質(zhì)內(nèi)5-羥色胺和多巴胺神經(jīng)元活動增強，IFN-γ可以促使大鼠皮質(zhì)和海馬內(nèi)多個神經(jīng)元細胞的活動增強?？梢姡庖呦到y(tǒng)通過免疫細胞的代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌，必然也影響氣道炎癥及其氣道高反應性。有研究指出，炎癥部位所釋放的神經(jīng)生長因子刺激SP能神經(jīng)纖維的增生，并增強神經(jīng)元內(nèi)速激肽前體的轉(zhuǎn)錄，白細胞介素-1β(IL-1β)上調(diào)神經(jīng)節(jié)內(nèi)SP的表達。情志(心理應激)使哮喘大鼠病情加重，血漿和支氣管肺泡灌洗液中SP、白細胞介素-4(IL-4)升高，VIP降低。所以，情志應激可使神經(jīng)內(nèi)分泌免疫之間復雜的網(wǎng)絡調(diào)節(jié)失常，惡性疊加，交互促進，勢必加重氣道炎癥，從而促發(fā)和加重哮喘。