毛人杰,朱玥潔,馬秀敏,丁劍冰

2.新疆醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,烏魯木齊 830011

CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在寄生蟲(chóng)感染中的作用研究*

毛人杰1,2,朱玥潔2,馬秀敏1,2,丁劍冰1,2

2.新疆醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,烏魯木齊 830011

近年來(lái)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(T reg)的發(fā)現(xiàn)和成功分離,使人們對(duì)免疫應(yīng)答的機(jī)制有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞具有免疫負(fù)向調(diào)控作用,參與維持機(jī)體的免疫穩(wěn)定,根據(jù)其表面標(biāo)記、細(xì)胞因子分泌和發(fā)揮作用的方式,分為多種亞群,其中 CD4+CD25+T reg細(xì)胞是在自身免疫疾病、過(guò)敏性疾病、器官移植、腫瘤免疫、感染性疾病中起重要作用〔1-2〕。Foxp3常被認(rèn)為是CD4+CD25+T reg細(xì)胞的功能轉(zhuǎn)錄因子和重要標(biāo)志,并且是多種細(xì)胞因子和TCR調(diào)節(jié)通路的作用靶點(diǎn)。此外,Liu〔3〕等在外周血T細(xì)胞的研究中,發(fā)現(xiàn)低表達(dá)的CD127也是 CD4+CD25+Treg細(xì)胞的生物學(xué)標(biāo)志。寄生蟲(chóng)感染時(shí),宿主的T reg細(xì)胞增殖,產(chǎn)生免疫抑制效應(yīng),避免過(guò)強(qiáng)的免疫反應(yīng)對(duì)組織的損傷,而寄生蟲(chóng)也借此躲避宿主對(duì)其的免疫攻擊,不利于宿主有效清除寄生蟲(chóng)。

1 CD4+CD25+Treg細(xì)胞在寄生蟲(chóng)感染中的作用機(jī)制

CD4+CD25+Treg細(xì)胞通過(guò)免疫負(fù)向調(diào)控實(shí)現(xiàn)機(jī)體免疫自穩(wěn)。其在未受抗原刺激時(shí)保持一種低水平狀態(tài),有利于機(jī)體發(fā)揮免疫監(jiān)視和清除作用,一旦受到合適的抗原刺激,大量活化增殖〔1〕。在宿主抗寄生蟲(chóng)感染的免疫應(yīng)答中,CD4+CD25+Treg細(xì)胞阻礙了機(jī)體有效清除病原體,是寄生蟲(chóng)難以清除并長(zhǎng)期存在的原因之一。鼠鞭蟲(chóng)感染C57BL/6小鼠,發(fā)現(xiàn)T reg細(xì)胞上調(diào),在一定程度上保護(hù)了鞭蟲(chóng)誘導(dǎo)的腸組織病理?yè)p傷,而鞭蟲(chóng)借助其免疫抑制作用得以存活〔4〕。馬來(lái)絲蟲(chóng)和旋毛線蟲(chóng)的研究表明CD4+CD25+T reg細(xì)胞還參與形成宿主的伴隨免疫和帶蟲(chóng)狀態(tài),影響疾病的發(fā)生發(fā)展〔5-6〕。目前研究認(rèn)為寄生蟲(chóng)感染時(shí)的CD4+CD25+Treg細(xì)胞的作用機(jī)制可能有如下特點(diǎn)。

1.1 通過(guò)細(xì)胞因子來(lái)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用 IL-10和TGF-β是CD4+CD25+T reg細(xì)胞發(fā)揮免疫效應(yīng)的重要細(xì)胞因子〔6〕。一些寄生蟲(chóng)實(shí)驗(yàn)證明,TGF-β是蟲(chóng)體抗原刺激反應(yīng)性T細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生的,CD4+CD25+Treg細(xì)胞的功能依賴(lài)于TGF-β的存在,Treg細(xì)胞在抑制反應(yīng)性T細(xì)胞的過(guò)程中,TGF-β的消耗性減少也限制了其自身的增殖和功能,對(duì)穩(wěn)定Treg細(xì)胞的數(shù)量和功能起重要作用〔6-7〕。有研究表明CD4+CD25+Treg細(xì)胞在約氏瘧原蟲(chóng)感染BALB/c小鼠早期可能主要通過(guò)抑制性細(xì)胞因子IL-10 發(fā) 揮免疫抑制作 用〔8-9〕,而 Couper〔10〕的研究認(rèn)為,約氏瘧原蟲(chóng)感染小鼠的 IL-10與 CD4+CD25+Treg細(xì)胞有相關(guān)性,但是 CD4+CD25+Treg細(xì)胞的上調(diào)并不顯著,IL-10的來(lái)源也并非僅僅是CD4+CD25+Treg細(xì)胞,CD4+T細(xì)胞在受到約氏瘧原蟲(chóng)蟲(chóng)體抗原的刺激亦可大量產(chǎn)生的細(xì)胞因子,IL-10可以通過(guò)誘導(dǎo)另一種調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞Foxp3-T r1細(xì)胞產(chǎn)生來(lái)降低約氏瘧原蟲(chóng)的炎癥反應(yīng)。在曼氏血吸蟲(chóng)的研究中,Hesse〔11〕等證明CD4+CD25+Tre細(xì)胞通過(guò)IL-10發(fā)揮抑制作用,認(rèn)為T(mén)reg細(xì)胞還可以通過(guò)消耗抑制CD4+T細(xì)胞凋亡的細(xì)胞因子,使其周?chē)鶦D4+T細(xì)胞發(fā)生功能缺陷而抑制免疫。已證實(shí)IL-2為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖和發(fā)揮功能的重要因子,低劑量IL-2維持調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能,而高劑量IL-2逆轉(zhuǎn)其功能〔12-14〕。細(xì)胞因子作用于CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和多種淋巴細(xì)胞的增殖,使抑制過(guò)程更為復(fù)雜。

1.2 通過(guò)細(xì)胞間直接接觸改變T細(xì)胞的表型和功能 Kolar〔15〕研究發(fā)現(xiàn) CD4+CD25+Treg細(xì)胞表面的CTLA-4的表達(dá)與Foxp3的表達(dá)呈正相關(guān),封閉CT LA-4信號(hào)導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制功能缺陷,推測(cè)CTLA-4的表達(dá)控制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖,維持Treg的抑制功能。絲蟲(chóng)病的研究證實(shí)了CT LA-4在CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制保護(hù)性免疫中的作用,可能與阻斷 T細(xì)胞 CD28/B7信號(hào)通路有關(guān)〔13,16〕。Nie〔17〕在伯氏瘧原蟲(chóng)的模型中,發(fā)現(xiàn)活化的CD4+CD25+Treg細(xì)胞可以通過(guò)細(xì)胞接觸的方式直接干擾效應(yīng)性T細(xì)胞的活化和增殖,并且效應(yīng)性T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄IL-2受到明顯抑制,而受抑制的 T細(xì)胞在去除CD4+CD25+T reg細(xì)胞的作用時(shí)可恢復(fù)其正常轉(zhuǎn)錄活性,證實(shí) Treg細(xì)胞在寄生蟲(chóng)感染中的抑制作用是多途徑的,其在直接接觸改變效應(yīng)性T細(xì)胞功能的同時(shí),對(duì)細(xì)胞因子也有一定的間接作用。IL-2間接性下調(diào)可以抑制 CD4+CD25+T reg細(xì)胞數(shù)量,調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,避免免疫系統(tǒng)受到過(guò)度抑制〔18〕。

1.3 通過(guò)抗原提呈細(xì)胞發(fā)揮作用 抗原提呈細(xì)胞(DC)在CD4+CD25+Treg細(xì)胞的活化和功能上起著十分重要的作用,但是這種作用是相互的。CD4+CD25+Treg細(xì)胞的CTLA-4結(jié)合樹(shù)突狀細(xì)胞的CD80/CD86抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的功能,甚至改變其分化方向,體外研究表明CD4+CD25+Treg細(xì)胞可以加強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞對(duì)Th1和Th2平衡的調(diào)節(jié)能力,并使樹(shù)突狀細(xì)胞向未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞方向分化,從而誘導(dǎo)外周免疫耐受〔8,19〕。約氏瘧原蟲(chóng)的研究表明樹(shù)突狀細(xì)胞的功能缺陷與 Treg細(xì)胞有關(guān)〔20〕。最近在間日瘧原蟲(chóng)的研究中〔21〕,發(fā)現(xiàn)原蟲(chóng)感染紅細(xì)胞的粗抗原可以誘導(dǎo) Treg細(xì)胞數(shù)量上升,在急性感染期,髓系樹(shù)突狀細(xì)胞(mDC)和類(lèi)漿細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞(pDC)的比例有顯著下降,pDC數(shù)量的下降被認(rèn)為是導(dǎo)致低抗體反應(yīng)的原因之一,推測(cè)寄生蟲(chóng)感染作用于樹(shù)突狀細(xì)胞,改變 mDC和pDC的比例,導(dǎo)致T reg細(xì)胞的活化和IL-10的釋放。曼氏血吸蟲(chóng)可溶性卵抗原(SEA)處理的NOD小鼠中,發(fā)現(xiàn)SEA誘導(dǎo)Foxp3在初始T細(xì)胞上表達(dá)依賴(lài)TGF-β,并通過(guò)樹(shù)突狀細(xì)胞上調(diào)C-type外源凝集素、IL-10、IL-2,實(shí)驗(yàn)表明SEA通過(guò)樹(shù)突狀細(xì)胞和T細(xì)胞協(xié)同誘導(dǎo)NOD小鼠產(chǎn)生Foxp3細(xì)胞〔7〕。Hisaeda〔22〕等在瘧原蟲(chóng)感染小鼠模型中發(fā)現(xiàn)樹(shù)突狀細(xì)胞T LR9傳導(dǎo)信號(hào)是T reg細(xì)胞活化的關(guān)鍵,T reg細(xì)胞的活化需要依賴(lài)TLR9與樹(shù)突狀細(xì)胞的相互作用,T LR9缺陷的小鼠可以部分抵抗致死性感染,可能與調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞的活化缺陷有關(guān),并且導(dǎo)致了效應(yīng)性T細(xì)胞的上升,因此,T LR9在瘧原蟲(chóng)活化調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,逃避免疫攻擊中起重要作用。

2 CD4+CD25+Treg細(xì)胞對(duì)Th1/Th2平衡的影響

寄生蟲(chóng)感染時(shí) Th1/Th2細(xì)胞的失平衡與CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞有一定聯(lián)系。碩大利什曼原蟲(chóng)為胞內(nèi)感染寄生蟲(chóng),感染C57BL/6小鼠,主要以Th1細(xì)胞反應(yīng)為主,這種反應(yīng)通過(guò)其分泌的IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子有利于清除胞內(nèi)寄生蟲(chóng);感染BALB/c小鼠,出現(xiàn) Th2細(xì)胞反應(yīng)為主,其分泌的IL-4、IL-10等細(xì)胞因子對(duì)清除胞內(nèi)寄生蟲(chóng)效應(yīng)不強(qiáng),介導(dǎo)多種炎癥反應(yīng),擴(kuò)大了組織損傷。清除兩種小鼠體內(nèi)的 CD4+CD25+Treg細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)以Th1細(xì)胞為主要應(yīng)答細(xì)胞的C57BL/6小鼠的免疫應(yīng)答能力更強(qiáng),而以 Th2細(xì)胞為主要應(yīng)答細(xì)胞的BALB/c小鼠的免疫組織損傷更嚴(yán)重〔23〕。在未成熟C57BL/6小鼠感染碩大利什曼原蟲(chóng)的模型中,輸入CD4+CD25+Treg細(xì)胞后,T細(xì)胞更易于向Th1方向分化,移除CD4+CD25+T reg細(xì)胞后則趨向于Th2方向分化,表明CD4+CD25+T reg細(xì)胞在抗碩大利什曼原蟲(chóng)的過(guò)程中,表現(xiàn)出的抗Th2效應(yīng)作用要高于抗Th1效應(yīng)作用,這使宿主避免了過(guò)強(qiáng)的免疫反應(yīng)導(dǎo)致的病理?yè)p傷,卻為碩大利什曼原蟲(chóng)的免疫逃逸創(chuàng)造了條件〔23〕。胞外寄生的日本血吸蟲(chóng)尾蚴感染小鼠,出現(xiàn)CD4+CD25+Treg細(xì)胞數(shù)量顯著升高,其對(duì)T h1細(xì)胞的抑制效應(yīng)要明顯強(qiáng)于對(duì)Th2細(xì)胞的抑制效應(yīng),體外實(shí)驗(yàn)證明 Treg細(xì)胞抑制效應(yīng)細(xì)胞分泌IL-4、IFN-γ和IL-10,尤其抑制 Th1型細(xì)胞因子所致〔24-25〕。絲蟲(chóng)感染NOD小鼠糖尿病模型的研究中,發(fā)現(xiàn)了I型糖尿病的免疫損害作用受到了抑制,這與T h2細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和誘導(dǎo)產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞有關(guān)〔26〕。旋毛線蟲(chóng)小鼠在感染期間去除Treg細(xì)胞導(dǎo)致過(guò)度的 Th2反應(yīng),組織損傷擴(kuò)大〔6〕。在馬來(lái)絲蟲(chóng)感染的研究中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),Treg細(xì)胞活化所致的宿主免疫失平衡不依賴(lài)于伴隨的 Th2細(xì)胞反應(yīng),而Th1/Th2的失衡則與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞有關(guān)〔27-28〕。

3 CD4+CD25+Treg細(xì)胞與寄生蟲(chóng)病的發(fā)生發(fā)展

在日本血吸蟲(chóng)的研究中,發(fā)現(xiàn)在成蟲(chóng)產(chǎn)卵前CD4+CD25+Treg細(xì)胞的數(shù)量比例并沒(méi)有增高,蟲(chóng)卵抗原是誘導(dǎo) Treg細(xì)胞增加的主要因素,在急性感染期,感染小鼠體內(nèi)的CD4+CD25+Treg細(xì)胞在整個(gè)單個(gè)核細(xì)胞中的相對(duì)比例及其在CD4+T細(xì)胞中的相對(duì)比例均顯著低于未感染的小鼠,直至慢性期,開(kāi)始出現(xiàn)CD4+CD25+Treg細(xì)胞相對(duì)比例高于未感染的小鼠,并且慢性期來(lái)源的Treg細(xì)胞的抑制率要高于急性期來(lái)源的Treg細(xì)胞和未感染組的Treg細(xì)胞。感染初期,T reg細(xì)胞的增長(zhǎng)速率要低于炎癥細(xì)胞,且效能低,在轉(zhuǎn)為慢性期的過(guò)程中,CD4+CD25+Treg細(xì)胞在炎性反應(yīng)中的作用逐漸增強(qiáng),并參與慢性肉芽腫的形成,這與日本血吸蟲(chóng)病的慢性化有關(guān)〔24-25,29〕。Couper〔30〕等以弓形蟲(chóng)感染的C57BL/6小鼠為模型,加入CD25抗體,以封殺調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,由于反應(yīng)性T細(xì)胞活化時(shí)也能短暫表達(dá)CD25,所以成為CD25抗體潛在的靶細(xì)胞。在感染急性期表現(xiàn)為效應(yīng)性T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ顯著減少,急性晚期和慢性早期表現(xiàn)為宿主難以控制弓形蟲(chóng)感染,組織寄生蟲(chóng)量增加,CD25抗體可能在炎癥反應(yīng)期抑制了保護(hù)性T細(xì)胞的功能,使其未能有效控制寄生蟲(chóng)感染。該實(shí)驗(yàn)表明在寄生蟲(chóng)感染的急性期,CD25抗體無(wú)法應(yīng)用于對(duì)抗調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制作用,所以控制CD4+CD25+T reg細(xì)胞在慢性期的作用成為寄生蟲(chóng)治療的關(guān)鍵。

綜上所述,CD4+CD25+Treg細(xì)胞與宿主體內(nèi)多種免疫效應(yīng)相互作用,機(jī)制復(fù)雜。細(xì)胞因子途徑能夠較好地解釋CD4+CD25+Treg細(xì)胞寄生蟲(chóng)感染中產(chǎn)生的免疫效應(yīng),是近年來(lái)研究的熱點(diǎn);抗原提呈細(xì)胞途徑可以在一定程度上解釋寄生蟲(chóng)感染對(duì)CD4+CD25+Treg細(xì)胞免疫效應(yīng)的作用。在寄生蟲(chóng)感染過(guò)程中,Treg細(xì)胞的免疫抑制性不利于宿主有效地清除寄生蟲(chóng),并為帶蟲(chóng)狀態(tài)提供了條件,如何抑制T reg細(xì)胞在寄生蟲(chóng)感染過(guò)程中的作用,是抗寄生蟲(chóng)治療的一個(gè)重要課題。在對(duì)其主要作用機(jī)制的研究中,CD4+CD25+T reg細(xì)胞在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中復(fù)雜的量效動(dòng)態(tài)變化和其關(guān)系不明確,樹(shù)突狀細(xì)胞在活化調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中所起作用的深入研究,有助于揭示寄生蟲(chóng)感染所產(chǎn)生的多種免疫效應(yīng)。目前CD4+CD25+Treg細(xì)胞的刺激劑已被正式用于臨床,一些免疫抑制劑,如糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢霉素A對(duì)于CD4+CD25+T reg細(xì)胞的效應(yīng)也已進(jìn)行了初步探索,如果能夠準(zhǔn)確完善的解釋寄生蟲(chóng)在T reg細(xì)胞激發(fā)作用的整個(gè)過(guò)程和內(nèi)在聯(lián)系,那么在抗寄生蟲(chóng)的治療上可能會(huì)有一個(gè)突破。

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R53

A

1002-2694(2010)07-0680-03

*國(guó)家自然科學(xué)基金資助(No.30860263;30560146)

丁劍冰,Email:djbing002@163.com

1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院,新疆包蟲(chóng)病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,烏魯木齊 830011;

2009-11-16;

2010-03-29