張繼瑜

（中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州畜牧與獸藥研究所；中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院新獸藥工程重點開放實驗室，蘭州 730050）

肝包蟲病（hydatid disease）也稱肝棘球蚴?。‥chinococcosis），是棘球絳蟲的幼蟲棘球蚴寄生在動物（主要是犬貓）及人體所致的一種疾病，嚴(yán)重危害人類健康和畜牧業(yè)的發(fā)展。棘球絳蟲屬扁形動物門，圓葉目，帶科，世界公認(rèn)的蟲種有細(xì)粒棘球絳蟲（Echinococcus granulosus）、多房棘球絳蟲（E.multilocularis）、伏氏棘球絳蟲（E.vogeli Rausch）、少節(jié)棘球絳蟲（E.oligarthrus）。我國是棘球蚴病高發(fā)區(qū)，主要流行于畜牧業(yè)發(fā)達(dá)的新疆、青海、寧夏、甘肅、內(nèi)蒙和西藏等省區(qū)，在醫(yī)學(xué)臨床上20～40歲的青壯年就診率較高，男女之比約為2：1。該病已見于世界上許多國家，成為日趨嚴(yán)重的全球性問題，包蟲病國際高峰論壇也因此成為該領(lǐng)域的關(guān)注熱點，在我國，該病被列為重點防治的寄生蟲病之一。

1 肝包蟲病的臨床類型及危害

細(xì)粒棘球絳蟲成蟲寄生于終末宿主犬科動物的小腸內(nèi)，以頂突上的小溝和吸盤吸附在腸絨基部隱窩內(nèi)，蟲卵隨糞便排出體外，中間宿主人、牛、羊、豬、馬及野生動物等通過吞食被蟲卵污染的食物感染。蟲卵經(jīng)6個時期的發(fā)育過程［1］（受精卵細(xì)胞、胚細(xì)胞團(tuán)、早期蟲卵、前期蟲卵、未成熟蟲卵和成熟蟲卵）在腸內(nèi)孵化成六鉤蚴，穿過腸黏膜，通過血液循環(huán)到達(dá)肝肺等器官，蚴在體內(nèi)經(jīng)3～5個月發(fā)育成棘球蚴。六鉤蚴約75％被阻留于肝，尤其是右半肝內(nèi)，少數(shù)可隨血循環(huán)散布到肺、腦、腎、脾等部位。因棘球蚴生長緩慢，往往在感染5～20年后才出現(xiàn)癥狀。臨床上大部分棘球蚴病是由細(xì)粒棘球蚴引起的，只有少數(shù)是由泡狀棘蚴引起的，泡狀棘球蚴的發(fā)育過程與細(xì)粒棘球蚴相似。

絳蟲蟲卵在外界有較強的抵抗力，耐低溫，耐干燥，對化學(xué)藥品也有很強的抵抗力，一般化學(xué)消毒劑不能殺死蟲卵，孕節(jié)有強的活動能力，可沿植物蠕動，致使蟲卵污染周圍環(huán)境，蟲卵可通過機械攜帶的方式散播到人及家畜活動的場所。

肝包蟲在臨床常呈慢性經(jīng)過。犬輕度感染時常無癥狀或癥狀不明顯。一般當(dāng)重癥感染時才引起人們的注意，病犬精神沉郁，食欲反常，消瘦，貧血，嘔吐，腹瀉，卡他性腸炎，持續(xù)性或間歇性頑固性腹瀉，或者便秘、腹瀉交替發(fā)生。個別犬有精神興奮異常，撲人，四肢抽搐或麻痹的癥狀。重癥病例者，便血，有時在糞便中可發(fā)現(xiàn)絳蟲成熟節(jié)片腸黏膜脫落，體溫升高，可視黏膜發(fā)紺，脫水，甚至休克。瀕死動物體溫下降，昏迷，最后抽搐死亡。

在人類，囊性包蟲病早期一般無癥狀或癥狀不明顯，發(fā)展至一定階段時，右上腹逐漸出現(xiàn)腫塊，可觸及邊緣整齊，硬韌，有彈性，表面光滑，隨呼吸上下活動的半球狀包塊，輕微疼痛或有壓迫鄰近器官所引起的相應(yīng)癥狀。當(dāng)腫塊壓迫胃腸道時，可出現(xiàn)消化不良、食欲減退、惡心、嘔吐和腹脹等癥狀。當(dāng)囊腫壓迫到肺會使呼吸不暢，壓迫膽管時引發(fā)阻塞性黃疸，壓迫門靜脈或腔靜脈可產(chǎn)生腹水，下肢浮腫，脾腫大。腦部受累則出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高癥狀。囊腫潰破后會使病情加重，如潰入膽管，破碎囊膜或子囊會阻塞膽道，反復(fù)出現(xiàn)寒熱、絞痛，黃疸等癥狀，有時大便能檢出囊膜及子囊，如破入腹腔，會發(fā)生腹膜炎、過敏等癥，嚴(yán)重者休克；如破入胸腔，發(fā)生胸膜炎。進(jìn)入支氣管，會咳出含有膽汁的囊液，帶有內(nèi)囊碎片，形成支氣管瘺，嚴(yán)重者窒息死亡。骨棘球蚴會破壞骨質(zhì)、使之疏松、易造成骨折或骨碎裂。少數(shù)病人有慢性消耗性表現(xiàn)如貧血，消瘦乃至惡病質(zhì)。

泡性包蟲病生長較快，肝腫大，可觸到較硬的表面不平的腫塊，有刺痛、脹痛，甚至劇痛。重癥者常伴有消瘦、黃疸、門靜脈高壓癥、敗血癥、中毒性休克、腹水、發(fā)熱等。泡球蚴具有浸潤性生長的特點，可轉(zhuǎn)移到其他臟器引發(fā)并發(fā)癥。

2 我國肝包蟲病的流行概況

在包蟲病流行區(qū)域，牧民家中都養(yǎng)狗看家或保護(hù)畜群，病死的家畜或其內(nèi)臟多用以喂狗或拋在野外，犬、狼隨意吞食，或者在一些大型犬養(yǎng)殖場常以牛羊內(nèi)臟喂犬，病犬、狼等糞便極易污染牧場和水源，造成了本病在動物間的傳播流行。流行區(qū)人們的生活、生產(chǎn)活動與畜群牧犬或皮毛接觸較多，受到感染的機會很多，人們通過食入被蟲卵污染的食物、蔬菜、瓜果、水而受到感染。

在我國，西部省份為包蟲病的多發(fā)地區(qū)。甘肅省1998年調(diào)查人群中，蘇南裕固族自治縣感染率5.57％、天?？h5.82％、瑪曲縣7.4％、夏河縣7.79％。重病區(qū)主要在漳縣，散發(fā)病例包括12個縣市。全省犬感染率的記載，1997年靖遠(yuǎn)縣為19.18％，1998～1999年環(huán)縣為16.36％。趙玉敏等2009年報道甘南藏族自治州瑪曲縣和碌曲縣人群包蟲病流行情況調(diào)查，兩縣人群包蟲病患病率分別為3.32％和1.00％。不同年齡組、不同飲用水類型及家中養(yǎng)犬?dāng)?shù)量不同的人群包蟲病患病率也不同，說明甘南藏族自治州存在人群包蟲病流行。在新疆，1997年庫爾勒地區(qū)報告131例人包蟲病的臨床病例，1998年烏魯木齊縣血清學(xué)調(diào)查ELISA陽性率8.86％，1998年報告在博湖、焉耆、和靜三縣部分中小學(xué)生包蟲病患病率為5.7％，其中蒙古族高達(dá)11.9％，在塔城城鎮(zhèn)和農(nóng)牧區(qū)中小學(xué)生的肝包蟲患病率為0.38％，按名族分以哈薩克族患病率最高，其次是維族、回族和漢族。昌吉州呼圖壁縣芳草湖農(nóng)場1988年報告ELISA陽性率為10.88％，學(xué)生感染率為12.01％。在動物感染調(diào)查中，1998年北疆雙峰駝CE感染率為49.3％。在寧夏回族自治區(qū)，西吉、海原和固原三縣是包蟲病重病區(qū)。2008年，原州區(qū)人群包蟲病平均感染率20.4％，7～74歲均有感染，主要感染者是家犬、貓、狐貍等寵物喂養(yǎng)者。在青海，青南高原和柴達(dá)木兩地區(qū)是包蟲病高發(fā)區(qū)，1990～1998年全省各地確診的患病率為0.45％～9.50％，平均3.39％，以青南高原各縣為高，藏族和蒙古族牧民患病率最高，女性顯著高于男性。1999年用DOT-ELISA在青南地區(qū)作人群包蟲病血清學(xué)調(diào)查，陽性率為16.01％。2001年興?？h人群包蟲IHA陽性率為6.38％。1998年青海省外貿(mào)冷庫屠宰牦牛的CE感染率為55.29％。四川省西部藏區(qū)AE以石渠、色達(dá)、白玉、德格和甘孜等縣最為嚴(yán)重，甘孜和阿壩兩個藏族自治州人群平均感染率4.0％，2000年石渠和甘孜三縣藏區(qū)的家畜和野生動物包蟲感染情況調(diào)查表明牦牛CE和AE感染率各為50.8％和0.7％，黑唇鼠兔、灰尾鼠和松田鼠AE感染率分別為5.6％，7.1％和2.5％，犬E.g和E.m感染率各為13.2％和16.98％，藏狐E.m感染率44.4％。劉海青等2009對青海省治多縣人群包蟲病血清流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果為人群血清陽性率為8.2％。其中男性陽性率為8.3％，女性陽性率8.0％。西藏自治區(qū)那曲地區(qū)CE發(fā)病率最高，1996～2000年收集的709臨床病例中，那曲地區(qū)占547例。內(nèi)蒙古包蟲感染以中部錫林郭勒盟為重，在中西部的CE患者中錫盟約占60％，綿羊包蟲感染率25.20％。1998年呼倫貝爾盟陳巴爾虎旗進(jìn)行人血清學(xué)調(diào)查，總陽性率16.9％。劉俊剛等2009對內(nèi)蒙古錫林浩特地區(qū)包蟲病流行狀況調(diào)查分析，結(jié)果顯示白音錫勒農(nóng)牧場包蟲病流行比較嚴(yán)重，調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，發(fā)病人群普遍家中養(yǎng)狗，存在將牲畜病變臟器隨意丟棄或喂狗等不當(dāng)行為。在非流行地區(qū)，云南、貴州、山西、東北、廣西、福建和上海也有零星病例報道。近幾年新疆、青海、甘肅和西藏等地發(fā)病報道頻繁，包括人群和動物基線調(diào)查結(jié)果提示無論是血清學(xué)陽性率，感染率和患病率等均較高，疫情依然嚴(yán)重。

本文作者在近年的絳蟲病防治研究中調(diào)查發(fā)現(xiàn)，目前大型藏獒飼養(yǎng)場絳蟲的感染率達(dá)到了95％以上，原因為這些養(yǎng)殖場大多用牛羊內(nèi)臟下水飼喂犬，成為直接傳染源，驅(qū)蟲試驗表明，每只犬成蟲的感染強度在1～5條，最多的可以達(dá)到16條，而絳蟲幼蟲的感染強度甚至可以達(dá)到每只犬300條左右。

3 肝包蟲病的防治

肝包蟲病以預(yù)防為主，主要措施為控制和消滅傳染源，切斷傳播途徑。隨著流行區(qū)的畜產(chǎn)品大量流出，使非流行區(qū)也存在著潛在的危險，因此開展預(yù)防包蟲病知識講座，加強衛(wèi)生檢疫工作和法規(guī)的建設(shè)非常必要。再流行區(qū)消滅野犬、加強家犬的管理以及對家犬進(jìn)行定期疾病檢查和驅(qū)蟲，做好犬糞便處理，防止污染草場、飼料和水源是非常有效的途徑?；及x病家畜應(yīng)進(jìn)行殺滅和凈化處理。

肝包蟲病治療包括手術(shù)和藥物治療兩種途徑。目前仍以手術(shù)治療為主。手術(shù)原則為清除內(nèi)囊，防止囊液外溢，消滅外囊殘腔，預(yù)防感染。

包蟲病的藥物治療作為重要的輔助手段已越來越受到重視，尤其近幾年，中西藥的研究和開發(fā)進(jìn)展比較迅速。目前主要有苯丙咪唑類藥物，代表藥物為甲苯咪唑和阿苯達(dá)唑，尤其阿苯達(dá)唑較甲苯咪唑腸道吸收好，近幾年來應(yīng)用也更為廣泛，現(xiàn)已取代甲苯咪唑成為WHO推薦抗包蟲病藥物。非苯丙咪唑類藥物包括異丙肌苷（isoprinosine）、絲裂霉素C（mitomycin C）、烷基氨基乙醚（alkylaminoethers，IA）、吡喹酮（praziquantel，PZ）、硝唑尼特（nitazoxanide，NTZ）、兩性霉素B（amphotericin B）、5-甲-2-異丙基苯酚（thymol）等。

中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州畜牧與獸藥研究所張繼瑜研究員帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊自2003年以來，在犬絳蟲病及抗絳蟲藥物研究方面做了大量的研究，目前正在開發(fā)的人工化學(xué)合成檳榔堿的研究取得了重大進(jìn)展，試驗結(jié)果表明，檳榔堿驅(qū)除犬絳蟲效果優(yōu)于目前臨床常用的吡喹酮，尤其在驅(qū)除整條蟲及打除頭節(jié)方面具有優(yōu)勢，而且可以經(jīng)一次性給藥達(dá)到目的，該藥目前已經(jīng)進(jìn)入新藥上報階段。

隨著抗包蟲藥物的不斷涌現(xiàn)，如何能夠進(jìn)一步挖掘藥物化療的潛能，中外學(xué)者再次將注意力轉(zhuǎn)移到藥物聯(lián)合使用上。聯(lián)合用藥的主旨在于藥物間的協(xié)同作用所產(chǎn)生的放大效應(yīng)。其目的是通過用藥多元化的手段，最大程度消除寄生蟲的抗藥性，并希冀得到最佳療效。在這種背景下，即使是新藥的開發(fā)，也大都采用聯(lián)合用藥方式加以研究。這也促使聯(lián)合用藥成為當(dāng)前化療的主流趨勢。而作為使用時間最長，影響最大的苯丙咪唑類藥物自然而然地也就成為聯(lián)合使用的首選藥物。例如，阿苯達(dá)唑聯(lián)合西咪替丁，溫浩等在1994年用阿苯達(dá)唑聯(lián)合西咪替丁比較單獨阿苯達(dá)唑用藥，共19例患者的臨床療效和藥物濃度后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組的囊液內(nèi)和膽汁的阿苯達(dá)唑亞砜的含量是單純用藥組的兩倍，且提示囊藥濃度越高（大于500μg/L），抗包蟲囊腫療效越好。2000年，Schippe等在聯(lián)合使用阿苯達(dá)唑和西咪替丁時觀察了最佳配伍劑量對抗包蟲病療效的影響。2002年，Moreno等首次提出將依維菌素聯(lián)合阿苯達(dá)唑作為包蟲病治療的聯(lián)合藥物。單用依維菌素對包蟲病的治療無效，而聯(lián)合阿苯達(dá)唑?qū)Πx病進(jìn)行“預(yù)防性治療”時，效果理想。尤其當(dāng)包蟲的數(shù)目較多或濕重較大時抑囊率達(dá)到87％。但對繼發(fā)性包蟲病的治療效果較差，抑囊率僅為45.26％。Casado等在單用依維菌素和阿苯達(dá)唑以及聯(lián)合應(yīng)用依維菌素和阿苯達(dá)唑的對照實驗中亦證明了聯(lián)合二者的療效優(yōu)于單用時的療效，原頭節(jié)的生存能力在18d后降為35％，而單用依維菌素和阿苯達(dá)唑則為50％和82.5％，聯(lián)合用藥10d后的細(xì)胞結(jié)構(gòu)亦發(fā)生明顯改變，如原頭節(jié)殘體及胞漿內(nèi)大量脂質(zhì)小滴和空泡出現(xiàn)等。Urrea等用阿苯達(dá)唑聯(lián)合吡喹酮體外觀察對包蟲囊腫的殺傷效果，并與阿苯達(dá)唑和吡喹酮單獨用藥組進(jìn)行了對照比較。結(jié)果顯示，單獨用藥對原頭節(jié)的殺傷作用明顯低于二者的聯(lián)合用藥。而阿苯達(dá)唑聯(lián)合吡喹酮治療時的濃度盡管很低，但很快顯示出對原頭節(jié)活性的抑制作用（15d內(nèi)），原頭節(jié)經(jīng)聯(lián)合藥物作用后，再接種到小鼠體內(nèi)，無包蟲囊發(fā)展跡象。同時亦表現(xiàn)出對原頭節(jié)超微結(jié)構(gòu)的損傷（主要為較小囊腫）。其改變有角質(zhì)層和生發(fā)層的分離，生發(fā)層大量脂質(zhì)小滴的出現(xiàn)以及胞漿內(nèi)空泡形成等一系列改變。1997年，Garcia等用netobimin和fenbendazole聯(lián)合治療沙鼠的繼發(fā)性包蟲病時發(fā)現(xiàn)，經(jīng)單用netobimin治療過的包蟲囊移植健康鼠時會發(fā)生包蟲病的復(fù)發(fā)，而聯(lián)合用藥治療則不會有復(fù)發(fā)情況。

其他聯(lián)合用藥包括阿苯達(dá)唑聯(lián)合漢防己甲素、阿苯達(dá)唑聯(lián)合苦參堿、2-甲氧雌二醇聯(lián)合阿苯達(dá)唑等。

以上諸多實驗說明包蟲病治療化學(xué)藥物的研究是一個當(dāng)復(fù)雜而又漫長的過程。雖已取得較為樂觀的成績，但還遠(yuǎn)未到可駐足回顧的地步，新藥的研發(fā)仍然值得嘗試。不同藥物劑型配合新舊藥物間的聯(lián)用可能已成為包蟲病藥物治療的進(jìn)展前沿。不僅僅是要抑蟲，還要更多考慮藥物能否為宿主提供保護(hù)性免疫作用及對感染器官、組織的抗損傷、恢復(fù)作用。相信更多的研究必將以此為側(cè)重，逐步深入下去。

4 結(jié)語

肝包蟲病是人獸共患傳染病，嚴(yán)重危害寵物和人類的健康，而且該病治療有一定難度，因此必須加以重視。人獸共患病應(yīng)以預(yù)防為主，廣泛推廣健康教育，培養(yǎng)專業(yè)技術(shù)人員，建立防治機構(gòu)，定期開展防治檢測，加強牧區(qū)屠宰衛(wèi)生管理，對家畜進(jìn)行定期驅(qū)蟲和化驗，建立嚴(yán)格的疾病處理制度。我國在這些方面有一定的成果，但重視程度還不夠，經(jīng)費不足，科研隊伍不穩(wěn)定，科研產(chǎn)品較少等。在這些薄弱環(huán)節(jié)中對寵物健康重視不夠，快速、使用方便、特異性強的寵物棘球絳蟲診斷產(chǎn)品和方法較少，寵物專用的驅(qū)蟲藥也亟待解決。寵物是我們共同的朋友，關(guān)注寵物健康在某種意義上也是關(guān)注人類健康，希望我們用科學(xué)戰(zhàn)勝疾病，創(chuàng)造人類與動物之間的和諧。