張 晨 禹順英 謝 斌

同型半胱氨酸與精神分裂癥的研究進展

張 晨 禹順英 謝 斌

葉酸在人體生長發(fā)育過程中起著重要的生物學作用，如核酸合成、蛋白質(zhì)生物合成、氨基酸代謝等。來自中國和荷蘭的流行病學研究發(fā)現(xiàn)母孕期葉酸攝入減少是子代精神分裂癥發(fā)病的重要危險因素［1，2］。葉酸攝入過少可導致血漿同型半胱氨酸水平升高，后者作為神經(jīng)毒性物質(zhì)可能參與了精神分裂癥的致病過程。另一方面，隨著表觀遺傳學的發(fā)展，DNA甲基化與精神分裂癥的關系日益明顯，同型半胱氨酸代謝過程為DNA甲基化提供了甲基基團，其代謝異?？赡茉斐蒁NA甲基化異常，進而影響精神分裂癥的發(fā)病風險［3］。對于同型半胱氨酸與精神分裂癥之間的關系已開展了一系列的研究，本文就目前的研究現(xiàn)況做一綜述。

1 同型半胱氨酸的生物學作用

1.1 增加氧化反應

有證據(jù)顯示，同型半胱氨酸能夠造成組織內(nèi)維生素A、C和E的水平下降，導致抗氧化物質(zhì)儲備下降，補充葉酸則能夠抵抗同型半胱氨酸引起的細胞內(nèi)的超氧化水平，并能減少過氧化物［4］。同樣，N-乙酰-L-半胱氨酸以及維生素E均能夠防止同型半胱氨酸升高或葉酸下降造成的神經(jīng)元細胞氧化退性。此外，在動物實驗中也發(fā)現(xiàn)超氧化抑制物能夠減少同型半胱氨酸對生物的神經(jīng)毒性作用［5］。

1.2 興奮性毒性作用

動物實驗顯示系統(tǒng)喂食同型半胱氨酸可誘發(fā)痙攣，與之相似，高同型半胱氨酸血癥的患者同樣也會出現(xiàn)類似癲癇樣痙攣［6］。研究顯示同型半胱氨酸作為興奮性氨基酸能夠激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA）受體，例如患有高同型半胱氨酸血癥的患者在腦卒中后，由于血腦屏障出現(xiàn)異常，神經(jīng)元暴露在高同型半胱氨酸環(huán)境中，過度刺激了NMDA受體，由此導致興奮性毒性損害［7］。

1.3 啟動凋亡過程

同型半胱氨酸的氧化作用能夠增加凋亡調(diào)節(jié)因子NF-kappa B的活性水平，造成鈣離子內(nèi)流，引起ATP減少，鈣離子積聚，進而啟動凋亡過程［8］。

2 血同型半胱氨酸水平與精神分裂癥

Brown等［9］于1981—1997年對出生于1959—1967年的人群進行的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，母親孕晚期的血同型半胱氨酸濃度上升可能造成子代精神分裂癥發(fā)病率上升2倍，同型半胱氨酸可能通過影響胎兒大腦發(fā)育或損傷胎盤血管影響氧氣交換，導致胎兒宮內(nèi)缺氧等一系列嚴重后果，如大腦發(fā)育異常，神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)受損等，從而增加了子代精神分裂癥的發(fā)生風險。同時，Dalman等［10］的研究提示出生時窒息與精神分裂癥發(fā)病之間有一定的聯(lián)系，而高同型半胱氨酸血癥又與出生時窒息相關。雖然目前無法闡明兩者相關的機制，但從側面也反映了同型半胱氨酸與精神分裂癥之間可能存在密切的聯(lián)系。

Akanji等［11］對207例阿拉伯精神分裂癥患者以及165名健康對照者的血漿同型半胱氨酸水平進行了檢測，結果發(fā)現(xiàn)患者組的同型半胱氨酸水平更高，同型半胱氨酸水平在有家族史的患者中往往具有較高的趨勢，在男性年輕患者中的水平最高。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)在患者組中同型半胱氨酸與體重指數(shù)、三酰甘油以及高密度脂蛋白具有顯著性相關，這些結果提示同型半胱氨酸的氧化應激過程與精神分裂癥存在一定的聯(lián)系。進一步的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者同型半胱氨酸水平升高的同時，其還原型谷胱甘肽(GSH）的水平也有明顯的下降［12］。由于GSH是一種重要的內(nèi)生性抗氧化劑，對人體組織具有調(diào)節(jié)氧化還原狀態(tài)的作用，因此GSH水平下降可能會提高同型半胱氨酸的氧化應激效應，進而增加精神分裂癥的發(fā)病風險。此外，該研究還指出同型半胱氨酸與精神分裂癥的關系可能涉及谷氨酸能系統(tǒng)，同型半胱氨酸可能是NMDA受體的甘氨酸位點拮抗劑，或是該受體的谷氨酸位點激動劑，由此參與了精神分裂癥的發(fā)病過程［12］。

Adler Nevo等［13］對23例14～21歲青少年精神分裂癥患者以及51名18～21歲健康對照者研究發(fā)現(xiàn)，兩組間血漿同型半胱氨酸水平存在顯著性差異，組別和性別交互作用分析顯示男性少年精神分裂癥患者的血漿同型半胱氨酸水平更高，由此提示精神分裂癥與同型半胱氨酸的關系在某些亞組中的聯(lián)系更為緊密，特別是年輕患者或男性患者。另一項對97例精神分裂癥患者以及103名健康對照者的研究發(fā)現(xiàn)，患者組的血漿同型半胱氨酸水平顯著性升高，這種差異經(jīng)過調(diào)整葉酸和維生素B12濃度后依然存在，并與患者的年齡和性別無關［14］。

3 同型半胱氨酸代謝過程與精神分裂癥

臨床研究發(fā)現(xiàn)一些先天性葉酸代謝異常所致的高同型半胱氨酸血癥患者也會出現(xiàn)類精神分裂癥樣癥狀，推測同型半胱氨酸代謝異?？赡芘c精神分裂癥發(fā)病有聯(lián)系。Levin等［15］開展一項針對42例精神分裂癥患者為期3個月的雙盲隨機對照研究，研究組每天口服2 mg葉酸、25 mg維生素B6以及400 ug維生素B12，對照組服用安慰劑。研究組患者的血漿同型半胱氨酸水平顯著下降，精神癥狀明顯改善，執(zhí)行功能測試結果明顯優(yōu)于對照組患者。因此，通過補充維生素改善同型半胱氨酸代謝異常有利于精神分裂癥治療，由此提示同型半胱氨酸代謝異常與精神分裂癥的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)歸之間可能存在聯(lián)系。亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR）是同型半胱氨酸代謝路徑中的關鍵酶，該酶活性異?？稍斐赏桶腚装彼崴缴?。分子生物學研究顯示MTHFR基因序列存在2個功能性單核苷酸多態(tài)性位點：C677T及A1298C。677C→T發(fā)生置換，造成丙氨酸/纈氨酸轉(zhuǎn)換，677TT純合子可導致不耐熱的MTHFR催化活性下降約70%；1298A→C發(fā)生置換，進而造成谷氨酸/丙氨酸轉(zhuǎn)換，1298CC純合子可導致MTHFR活性下降約30%。

Arinami等［16］報道在日本人群中MTHFR C677T多態(tài)性與精神分裂癥存在顯著性相關。但其他對MTHFR基因多態(tài)性與精神分裂癥的關系研究的結論不盡一致［10］。

2004年的Meta分析顯示MTHFR 677T等位基因及1298C等位基因均與精神分裂癥存在顯著性相關，OR值分別為1.16(95%CI：1.05～1.30）和1.19(95%CI：1.07～1.34），MTHFR基因可能是精神分裂癥的致病基因之一［17］。

Feng等［18］對123例中國漢族精神分裂癥患者以及123名正常對照者的C677T多態(tài)性進行分型，并同時取患者組及對照組各62例樣本檢測血漿同型半胱氨酸水平，結果發(fā)現(xiàn)患者組與對照組間的C677T基因型分布及677T等位基因頻率存在顯著性差異，患者組的同型半胱氨酸水平明顯高于對照組，結果提示中國漢族人群中同型半胱氨酸水平升高以及C677T多態(tài)性位點可能增加精神分裂癥的發(fā)病風險。同樣，楊東英等［19］對100例首發(fā)精神分裂癥患者和100名健康對照者的MTHFR基因C677T多態(tài)性和血漿同型半胱氨酸水平進行了檢測，發(fā)現(xiàn)患者組的C677T基因型及677T等位基因頻率與對照組相比具有顯著性差異，患者組血漿同型半胱氨酸水平顯著高于對照組，兩組中677TT、TC基因型血漿同型半胱氨酸水平顯著高于CC基因型，提示MTHFRC677T多態(tài)性與高同型半胱氨酸血癥可能存在關系，兩者與精神分裂癥的發(fā)生具有一定的聯(lián)系。但師寧等［20］研究106個中國精神分裂癥核心家系，未發(fā)現(xiàn)MTHFR基因C677T和A1298C多態(tài)性與精神分裂癥存在關聯(lián)。同樣，2項在中國人群中開展的病例對照研究均顯示MTHFR基因與精神分裂癥并無顯著性相關［21，22］。

4 結語

綜上所述，多項研究表明同型半胱氨酸作為神經(jīng)毒性物質(zhì)可能通過影響中樞神經(jīng)發(fā)育，參與了精神分裂癥的致病。由于血漿同型半胱氨酸水平的影響因素較多，如環(huán)境因素(飲食、吸煙等）以及遺傳因素(代謝酶基因等），因此，為了進一步闡述同型半胱氨酸對精神分裂癥的影響機制，有必要從環(huán)境和遺傳交互作用入手開展深入研究，同時為精神分裂癥的預防和治療提供新的依據(jù)。

1 St Clair D，Xu M，Wang P，et al.Rates of adult schizophrenia following prenatal exposure to the chinese famine of 1959-1961.JAMA，2005，294(5）：557-562.

2 Susser ES，Lin SP.Schizophrenia after prenatal exposure to the Dutch hunger winter of 1944-1945.Arch Gen Psychiat，1992，49(12）：983-988.

3 Iwamoto K，Kato T.Epigenetic profiling in schizophrenia and major mental disorders.Neuropsychobiol，2009，60(1）：5-11.

4 Shea TB，Rogers E.Folate quenches oxidative damage in brains of apolipoprotein E-deficient mice：augmentation by vitamin E.Mol Brain Res，2002，108(1-2）：1-6.

5 Kim WK，Pae YS.Involvement of N-methyl-d-aspartate receptor and free radical in homocysteine-mediated toxicity on rat cerebellar granule cells.Neurosci Lett，1996，216(2）：117-120.

6 Mudd SH，Skovby F，Levy HL，et al.The natural history of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency.Am J Hum Genet，1985，37(1）：1-31.

7 Lipton SA，Kim WK，Choi YB et al.Neurotoxicity associated with dual actions of homocysteine at the N-methyl-d-laspartate receptor. Proc Natl Acad Sci USA，1997，94(11）：5923-5928.

8 Chern CL，Huang RF，Chen YH，et al.Folate deficiency-induced oxidative stress and apoptosis are mediated via homocysteine-dependent overproduction of hydrogen peroxide and enhanced activation of NF -kappaB in human Hep G2 cells.Biomed Pharmacother，2001，55 (8）：434-442.

9 Brown AS，Bottiglieri T，Schaefer CA，et al.Elevated prenatal homocysteine levels as a risk factor for schizophrenia.Arch Gen Psychiat，2007，64(1）：31-39.

10 Dalman C，Thomas HV，David AS，et al.Signs of asphyxia at birth and risk of schizophrenia：population-based case-control study. Br J Psychiat，2001，179：403-408.

11 Akanji AO，Ohaeri JU，Al-Shammri SA，et al.Associations of blood homocysteine concentrations in Arab schizophrenic patients. Clin Biochem，2007，40(13-14）：1026-1031.

12 Dietrich-Muszalska A，Olas B，Glowacki R，et al.Oxidative/nitrative modifications of plasma proteins and thiols from patients with schizophrenia.Neuropsychobiol，2009，59(1）：1-7.

13 Adler Nevo G，Meged S，Sela BA，et al.Homocysteine levels in adolescent schizophrenia patients.Eur Neuropsychopharmacol，2006，16(8）：588-591.

14 Haidemenos A，Kontis D，Gazi A，et al.Plasma homocysteine，folate and B12 in chronic schizophrenia.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat，2007，31(6）：1289-1296.

15 Levine J，Stahl Z，Sela BA，et al.Homocysteine-reducing strategies improve symptoms in chronic schizophrenic patients with hyperhomocysteinemia.Biol Psychiat，2006，60(3）：265-269.

16 Arinami T，Yamada N，Yamakawa-Kobayashi K，et al.Methylenetetrahydrofolate reductase variant and schizophrenia/depression. Am J Med Genet，1997，74(5）：526-528.

17 Allen NC，Bagade S，McQueen MB，et al.Systematic meta-analyses and field synopsis of genetic association studies in schizophrenia：the SzGene database.Nat Genet，2008，40(7）：827-834.

18 Feng LG，Song ZW，Xin F，et al.Association of plasma homocysteine and methylenetetrahydrofolate reductase C677T gene variant with schizophrenia：a Chinese Han population-based case-control study.Psychiat Res，2009，168(3）：205-208.

19 楊東英，陸小兵，李佑輝，等.亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性和血漿同型半胱氨酸水平與首發(fā)精神分裂癥的關系.中國行為醫(yī)學科學，2007，16(10）：901-902.

20 師寧，亢萬虎，呂社民，等.精神分裂癥和亞甲基四氫葉酸還原酶基因的核心家系研究.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2007，33 (10）：597-600.

21 Yu L，Li T，Robertson Z，et al.No association between polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase gene and schizophrenia in both Chinese and Scottish populations.Mol Psychiat，2004，9 (12）：1063-1065.

22 Tan EC，Chong SA，Lim LC，et al.Genetic analysis of the thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase variant in schizophrenia and mood disorders.Psychiatr Genet，2004，14(4）：227-231.

2009-02-02）

(本文編輯：張文霞）

國家自然科學基金(30500181）；上海市自然科學基金(10ZR1425700）

上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心 200030。通信作者：禹順英，電子信箱yushuny@yahoo.com