顏文偉

遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）的再認(rèn)識(shí)

顏文偉

有一位病人在服用齊拉西酮后，出現(xiàn)手指不自主扭動(dòng)的現(xiàn)象，去問當(dāng)?shù)匾晃痪窨浦魅?，他居然回答說，“不是TD；TD的表現(xiàn)是嘴唇的扭動(dòng)”。有一次，我問一位年輕醫(yī)生，“錐體細(xì)胞是什么？”他回答不出。所以我想，應(yīng)該在這里重新講一講這些基本問題。

錐體細(xì)胞是位于大腦皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)的、負(fù)責(zé)發(fā)動(dòng)骨骼肌運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)細(xì)胞，個(gè)兒比較大，連細(xì)胞、帶上它眾多的樹狀突（dendrites），樣子就像“雪松”，頂端小、底盤大，呈錐體狀，故名。它們的軸索（axon），就組合成運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，交叉到對(duì)側(cè)，作為脊髓的主要部分（錐體束）支配全身骨骼肌肉；稱為“錐體系統(tǒng)”。我們?nèi)绻胍獜澢约旱挠沂种怅P(guān)節(jié)，就要由左側(cè)大腦皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)的錐體細(xì)胞發(fā)出命令，指示右上臂的肱二頭肌收縮。但是，與此同時(shí)，必須有錐體外系統(tǒng)的配合。所謂“錐體外系統(tǒng)”，位在大腦較深處的“黒質(zhì)-紋狀體”。由它發(fā)出命令，讓肱三頭肌放松；否則肘關(guān)節(jié)便無法活動(dòng)，手臂就顯得僵硬。在錐體外系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞之間，信息是靠多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)（與乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)協(xié)調(diào)配合）傳遞的。在服用抗精神病藥后，多巴胺受體被阻斷，信息難以下傳，精神癥狀就此好轉(zhuǎn)；但錐體外系統(tǒng)的信息也難下傳，就出現(xiàn)了錐體外系不良反應(yīng)。

抗精神病藥引起的錐體外系不良反應(yīng)（extrapyramidal symptoms，EPS），一般有以下3種表現(xiàn)。

1.急性肌張力障礙（acute dystonia）患者在服用抗精神病藥后不久，突然出現(xiàn)全身肌肉的肌張力障礙，表現(xiàn)為扭轉(zhuǎn)痙攣（全身向一側(cè)扭轉(zhuǎn)）、角弓反張（全身向后反仰）、動(dòng)眼危象（兩眼向上翻）和斜頸等等。常見于肌注抗精神病藥（如氟哌啶醇或齊拉西酮）后?；颊吒械绞滞纯啵覍偈志o張，只要肌注東莨菪堿，便能立即好轉(zhuǎn)。［但是，為什么肌注東莨菪堿就能好轉(zhuǎn)？至今還原理不明，可以說，還是一個(gè)謎。同樣是肌張力障礙，遲發(fā)的TD，肌注東莨菪堿就沒有任何效果，為什么？不知道。］

2.靜坐不能（akathasia）患者在服用抗精神病藥后，有的會(huì)出現(xiàn)心煩意亂、心神不定、坐立不安等情況。有時(shí)，患者會(huì)訴述，似乎有“螞蟻”在身體里“爬”那樣難受；有的說是，心臟或骨頭“發(fā)癢”。有些醫(yī)生還會(huì)把它們誤認(rèn)為是軀體幻覺。在發(fā)生靜坐不能時(shí)，應(yīng)用苯海索或普萘洛爾，就可以立即好轉(zhuǎn)。

3.類帕金森癥（parkinsonian syndrome）患者在服用抗精神病藥后，有可能出現(xiàn)像帕金森癥那樣的癥狀表現(xiàn)，或可稱為藥源性帕金森癥。主要表現(xiàn)有三：

（1）運(yùn)動(dòng)不能（akinesia）患者在服用抗精神病藥后，出現(xiàn)“想動(dòng)、卻動(dòng)不了”的情況，往往因此呆坐一旁，出現(xiàn)“什么事情也不做”的局面；臉面毫無表情，似乎戴了個(gè)面具一樣。一般都被家屬誤認(rèn)為“懶”、“抑郁”。有些醫(yī)生護(hù)士也會(huì)把它們當(dāng)作“陰性癥狀”，為此增加藥量，結(jié)果反而更加嚴(yán)重。這種情況在服用利培酮時(shí)很常見，但往往都被忽視。

（2）肌張力增加（hypertonia）在給患者檢查關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)，檢查者會(huì)感到阻力，可稱為“肌強(qiáng)直”；有時(shí)，關(guān)節(jié)活動(dòng)會(huì)表現(xiàn)為咬合得不好的齒輪那樣，被稱為“齒輪樣強(qiáng)直”。

（3）靜止性震顫（static tremor）在這里，先對(duì)震顫稍作一些說明。震顫（tremor），一般可以分為3類：①姿勢(shì)性震顫，讓肢體維持一定姿勢(shì)時(shí)，出現(xiàn)細(xì)小、快速的震顫。檢查者可讓患者手臂向前平伸，手指分開，就會(huì)出現(xiàn)以中指為軸心的震顫動(dòng)作。如果在他的手上平鋪一張紙，可以比較清楚地看到紙邊出現(xiàn)“放大”了的震顫。常見于甲亢或服用碳酸鋰之后。②意向性震顫，在用手或手指進(jìn)行有目的的動(dòng)作時(shí)，會(huì)出現(xiàn)細(xì)小的震顫，往往每秒8～12次。常見于老年人，俗稱為“哆哆嗦嗦”。③靜止性震顫，在不做自主動(dòng)作或自己不注意時(shí)，肢體或其他部位出現(xiàn)頻率較慢（每秒4～8次）、振幅較大的震顫；一旦加以注意，便見減輕或消失?？咕癫∷幰鸬念惻两鹕Y的震顫，就是這種情況。

此外類帕金森癥還有前沖樣的步態(tài)、吞咽困難等等。

實(shí)際上，還有第4種錐體外系不良反應(yīng)，就是遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙［tardive dyskinesia，TD，還包括遲發(fā)性肌張力障礙（tardive dystonia，TDt）］。如今，往往把它另提出來、與錐體外系不良反應(yīng)并列，因?yàn)樗鼈兊谋憩F(xiàn)與EPS不同、病因不同、治療也不相同。

所謂“遲發(fā)性”，就是說，并非發(fā)生于剛剛開始應(yīng)用抗精神病藥的時(shí)候，而是發(fā)生在用藥較久以后。從癥狀表現(xiàn)看，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和震顫，都是“不自主運(yùn)動(dòng)”。

不自主運(yùn)動(dòng)（involuntary movements），亦稱“不隨意運(yùn)動(dòng)”，是指病人意識(shí)清楚時(shí)卻不能自行控制的骨骼肌動(dòng)作。臨床常見屬于錐體系統(tǒng)的，如：肌束顫動(dòng)、肌纖維顫搐、痙攣、抽搐、肌陣攣等；屬于錐體外系統(tǒng)的，如：震顫、舞蹈樣動(dòng)作、手足徐動(dòng)、扭轉(zhuǎn)痙攣、投擲運(yùn)動(dòng)等。屬于錐體系統(tǒng)的，通常見于神經(jīng)病變或癲癇，不在我們今天討論的范圍。

所有屬于錐體外系統(tǒng)的不自主運(yùn)動(dòng)的特點(diǎn)是：①“不隨意”，也就是不受意志支配；②在受到注意或在進(jìn)行自主動(dòng)作時(shí)，會(huì)減輕或消失；③睡眠時(shí)消失。前面提到的靜止性震顫就是如此，在不注意時(shí)會(huì)表現(xiàn)得比較嚴(yán)重。我常常提醒護(hù)士，在精神病人吃飯時(shí)，不要和他們講什么問題，否則他們會(huì)不注意自己端著的飯碗，就有可能發(fā)生靜止性震顫，以至潑翻了飯菜。

震顫是反復(fù)的、有規(guī)則的、節(jié)律性的不自主運(yùn)動(dòng)。震顫不是遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的表現(xiàn)?？梢赃@么說，除了震顫之外的不自主運(yùn)動(dòng)，都可能是遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀表現(xiàn)。按種類分，有：①扭轉(zhuǎn)痙攣是指頸、軀干或肢體近端大關(guān)節(jié)的緩慢的、扭轉(zhuǎn)性的不自主動(dòng)作。②角弓反張指軀干呈現(xiàn)背屈性（向后）痙攣。③斜頸指頭頸不規(guī)則地、不自主地向一側(cè)扭轉(zhuǎn)。④手足徐動(dòng)（指劃樣動(dòng)作）指肢體遠(yuǎn)端小關(guān)節(jié)的、緩慢的、不規(guī)則的蠕動(dòng)。⑤舞蹈樣運(yùn)動(dòng)指肢體近端大關(guān)節(jié)的，快速、不規(guī)則、無目的的不自主運(yùn)動(dòng)，有點(diǎn)像舞蹈那樣。⑥投擲運(yùn)動(dòng)比舞蹈樣運(yùn)動(dòng)的幅度更大，像投擲手榴彈那樣。從表現(xiàn)的部位看，可能涉及肢體、頭、面、舌等肌肉，往往是綜合了以上各種運(yùn)動(dòng)性質(zhì)而表現(xiàn)出來。

實(shí)際上，運(yùn)動(dòng)障礙（dyskinesia）本來是神經(jīng)系統(tǒng)病理變化的癥狀表現(xiàn)，應(yīng)該屬于神經(jīng)科的范疇；由于抗精神病藥的應(yīng)用，才與我們精神科掛了鉤。說個(gè)趣事。夏老還在世時(shí)，有一次我看到他的嘴像在嚼什么東西，心想“夏老也挺時(shí)髦，還吃口香糖呢”。不一會(huì)兒，他講話了，并沒有口香糖么！實(shí)際上，這是相當(dāng)多老年人具有的“自發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙”：咀嚼樣動(dòng)作、舌頭舔牙齒、嘟嘴、噘嘴。據(jù)說有人統(tǒng)計(jì)，多達(dá)19%！至于遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，那是抗精神病藥引起的，其早期表現(xiàn)就與之類似，稱為“口-唇-舌三聯(lián)征”。有的人，在這方面并不明顯，卻表現(xiàn)為手指扭動(dòng)（手足徐動(dòng)）或手臂揮動(dòng)（舞蹈樣動(dòng)作）。有個(gè)女青年，應(yīng)用利培酮的維持量，每天1mg。3年后，有一天，在考試時(shí)，右手正在寫字，左手指卻向上升起、扭動(dòng)。老師還以為她在舉手、有什么問題。她這才發(fā)現(xiàn)自己出現(xiàn)了TD。就這樣，雖然停了利培酮，換用氯氮平，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙還持續(xù)到現(xiàn)在已經(jīng)十幾年，仍然沒有好轉(zhuǎn)。有的人，綜合了“扭動(dòng)”和“舞蹈”，表現(xiàn)為臉面的“怪動(dòng)作”；以前不了解，有人就在書上把它描述為精神分裂癥的癥狀：“裝相（mannerism）”。記得那是20世紀(jì)70年代，我們醫(yī)院里有一個(gè)慢性精神分裂癥病人，病情緩解得還好，可以在醫(yī)院內(nèi)自由活動(dòng)，但是頭頸嚴(yán)重后仰，走路時(shí)必須自己用手把頭往前彎，否則看不到前面。我們還以為這是慢性病人的表現(xiàn)?，F(xiàn)在回想起來，這是我們給他長(zhǎng)期服用抗精神病藥的后果——TD。另一個(gè)女病人，臉面和手指都有不規(guī)則的扭動(dòng)，上級(jí)醫(yī)生還示教說，“這是慢性精神分裂癥的表現(xiàn)”。這個(gè)慢性病人早已不吃抗精神病藥了，所以大家都沒有考慮把她的表現(xiàn)與藥物掛鉤。實(shí)際上她也正是TD患者，停了藥也好不了！

大概是1985年，美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究所（NIMH）與我們合作調(diào)查我院住院病人的TD患病率，由我與另一位醫(yī)生負(fù)責(zé)。美國(guó)來的那位Gao醫(yī)生是畢業(yè)剛4年、一直在實(shí)驗(yàn)室工作、沒有多少臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生。他把典型的靜止性震顫都看作TD，我與他有了爭(zhēng)論，結(jié)果只得請(qǐng)夏老一個(gè)個(gè)病例進(jìn)行復(fù)核。我們調(diào)查的結(jié)果是9%～10%的患病率。當(dāng)時(shí)，我們沒有給患者停藥，患病率可能低了一些，因?yàn)榭咕癫∷幱锌赡軙?huì)掩蓋TD癥狀。據(jù)說，后來北京某醫(yī)院分期分批給病人停藥2周以上，然后調(diào)查TD，發(fā)現(xiàn)患病率竟高達(dá)50%！夏老就此告訴我們一件往事：剛有氯丙嗪的時(shí)候，把氯丙嗪等可以治療精神分裂癥的藥品稱為major tranquilizer，就是夏老定的中文名稱“強(qiáng)鎮(zhèn)定劑”；把現(xiàn)在稱為抗焦慮藥的苯二氮卓艸類藥等稱為minor tranquilizer“弱鎮(zhèn)定劑”。這種叫法，有很大問題。兩種藥，似乎只是鎮(zhèn)定作用強(qiáng)弱之分，實(shí)際上它們的藥理作用完全不一樣。完全不應(yīng)該把小劑量的“強(qiáng)鎮(zhèn)定劑”當(dāng)作“弱鎮(zhèn)定劑”或安眠藥來應(yīng)用。氯丙嗪等“強(qiáng)鎮(zhèn)定劑”有可能引起TD，所以美國(guó)精神病學(xué)會(huì)（APA）建議廢除“鎮(zhèn)定劑”這個(gè)名稱，并曾經(jīng)給全美國(guó)內(nèi)外各科醫(yī)生發(fā)了幾百萬封信（當(dāng)時(shí)還沒有email），提請(qǐng)注意“不要給那些不是精神分裂癥的患者應(yīng)用氯丙嗪等抗精神病藥，以免引起TD”。TD的發(fā)生，與抗精神病藥的劑量無關(guān)，與它用藥時(shí)間的長(zhǎng)短有關(guān)。給精神分裂癥患者應(yīng)用抗精神病藥，出現(xiàn)了TD，那是偶然意外，如能及早停藥，或許可以好轉(zhuǎn)；如果實(shí)在不能好轉(zhuǎn)，也沒有辦法。但是，如果給那些不是精神分裂癥的患者應(yīng)用抗精神病藥，出現(xiàn)了TD，那就是罪過！當(dāng)年受過夏老教誨的我們這一代精神科醫(yī)生，對(duì)于這一點(diǎn)都很重視，都不隨便亂用抗精神病藥，從來不把它們當(dāng)作安眠藥來應(yīng)用。

但是，近年來，我發(fā)現(xiàn)某些精神科醫(yī)生不知道或不重視這個(gè)問題。有一個(gè)藥，叫“黛力新”，如今在內(nèi)外科、神經(jīng)科，用得很普遍，據(jù)說可以治療神經(jīng)癥、抑郁癥。這是把一種與氯丙嗪同樣年齡的老抗精神病藥三氟噻噸、加上一種三環(huán)抗抑郁藥四甲蒽丙胺的“混合品”。美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）認(rèn)為它是不合理處方，至今不同意上市；特別是，認(rèn)為它的應(yīng)用違反了前述“不要給那些不是精神分裂癥的患者應(yīng)用氯丙嗪等抗精神病藥，以免引起TD”的原則。事實(shí)證明，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有了3例“黛力新”引發(fā)的TD。我看到的1例是在某醫(yī)學(xué)院心理科用“黛力新”治療焦慮癥3年之久，出現(xiàn)了斜頸和角弓反張，還不認(rèn)識(shí)，說要再加大劑量。她到我院門診，請(qǐng)我院一位中醫(yī)副院長(zhǎng)診治，才轉(zhuǎn)到我處。那時(shí)候已經(jīng)到了全身扭動(dòng)、無法獨(dú)自行走的地步。看來，這個(gè)老問題必須提請(qǐng)大家重視了。

按目前能夠檢索到的資料顯示，僅氯氮平?jīng)]有明確的TD報(bào)道；奧氮平致TD較少，全球只有4例報(bào)道。較多報(bào)道的是利培酮、氟哌啶醇和齊拉西酮?？磥?，出現(xiàn)TD后，只可采用氯氮平或奧氮平作為維持用藥了。

在本文即將刊出前數(shù)月，門診來了2例患者。一例是精神分裂癥，正在服用喹硫平，出現(xiàn)了反復(fù)抬眉、嘴唇扭動(dòng)。去某省最大精神病院、找最權(quán)威的老主任診治，居然認(rèn)為沒有問題，說是“太緊張焦慮了”。實(shí)際上該教授沒有認(rèn)識(shí)到，這正是TD。我讓他立即停用喹硫平，換用奧氮平5 mg維持。1個(gè)月后復(fù)診，已見明顯好轉(zhuǎn)，只剩下難得幾次不自覺的抬眉動(dòng)作。家屬為此感慨不已。另一例是服用利培酮已多年的成年精神分裂癥患者，半年前來我院門診，一位高年資醫(yī)生在門診記錄中寫著“兩手小動(dòng)作很多”，未予重視。實(shí)際上這是TD，及至半年后來我門診時(shí)，不但雙手扭動(dòng)明顯，而且已經(jīng)發(fā)展到全身眾多關(guān)節(jié)，連講話也受到影響。即使讓他立即停藥，已經(jīng)太晚，1個(gè)月后毫無好轉(zhuǎn)趨勢(shì)。

再重復(fù)一遍：除了精神分裂癥之外，提請(qǐng)大家不要隨便把抗精神病藥（不論第一代還是第二代）當(dāng)作鎮(zhèn)靜劑或安眠藥，應(yīng)用于那些不是精神分裂癥的病人（包括抑郁癥或焦慮癥病人），以免產(chǎn)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）。因?yàn)閺哪壳暗尼t(yī)學(xué)水平看來，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙沒有很好的治療方法，往往延續(xù)終身。用夏老的話來說：“那是罪過”！

2009-06-30）

（本文編輯：張紅霞）

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