符煒 顧麗梅 錢屹崟 徐新才

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤,非小細胞肺癌(NSCLC)約占肺癌的 70%,多數(shù)患者確診時已是晚期。目前以含鉑類藥物的聯(lián)合化療并配合局部放射治療為主要治療手段,但細胞毒性化療藥物及放療均具有明顯的不良反應(yīng),而老年肺癌患者體質(zhì)較弱,且往往合并心、腦、肝、腎等臟器慢性基礎(chǔ)疾病,對放化療的耐受性和順應(yīng)性較差,這部分老年患者需要使用一些低毒性的治療方案來延長生存期,提高生活質(zhì)量[1]。近年來,一個新的藥物類別——分子靶向治療藥物應(yīng)用在惡性腫瘤治療中,取得確切的療效且毒性反應(yīng)低。厄洛替尼是于 2007年3月在中國上市的用于治療晚期 NSCLC的分子靶向治療藥物,本研究采用厄洛替尼單藥治療 14例老年晚期NSCLC,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組病例為自 2007年6月至2010年2月收治的 14例老年晚期 NSCLC患者,均經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)證實為Ⅲb～Ⅳ期 NSCLC,年齡 61～82歲,平均(70.42±5.84)歲;男 10例,女 4例;吸煙者 9例,非吸煙者 5例。其中腺癌 4例,鱗癌 10例。根據(jù)實體瘤療效評價標準(RECIST)[2]至少有 1個可測量的病灶,14例中肺轉(zhuǎn)移 9例,骨轉(zhuǎn)移 6例,腦轉(zhuǎn)移 4例,肝轉(zhuǎn)移 1例,胸腔積液 3例,心包積液 1例。有 2個器官轉(zhuǎn)移 5例,有≥3個器官轉(zhuǎn)移 2例。

所有病例入組時已停止化療 3周以上,且預(yù)計存活時間≥2月。根據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分標準,0～1分9例,2～3分 5例。血象、肝腎功能基本正常:白細胞計數(shù)(WBC)≥3.5×109/L,血小板(PLT)≥90×109/L;膽紅素 ＜正常上限的 1.5倍,谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)＜正常上限的 2倍;肌酐清除率 ＜45ml/min,無其他嚴重潛在性疾患。治療期間不接受其他抗腫瘤治療,包括細胞毒藥物、免疫藥物及放療。

1.2 治療方法 入組后患者口服厄洛替尼 150mg/d,至少在進食前 1h或進食后 2 h服用,持續(xù)用藥直至病情進展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。

1.3 客觀療效及不良反應(yīng)的評價標準用藥前(基線時)進行頭及胸部 CT、腹部超聲、骨掃描、血常規(guī)、肝腎功能等檢查。用藥后 4周、8周對可測量病灶進行復(fù)查以評價近期療效。用藥 8周后每 2月重復(fù)檢查 1次,直至疾病進展。

近期療效:按照 WHO(1981年)實體瘤統(tǒng)一評定標準分為:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)。以 CR+PR計算有效率(RR);以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。疾病進展時間(TTP):從首次用藥至病情進展或有新病灶出現(xiàn)的時間;生存期(OS):指患者首次用藥到任何原因死亡的時間或末次隨訪時間。隨訪從治療開始到疾病進展或患者死亡,末次隨訪截止時間為 2010年2月15日。不良反應(yīng):依據(jù)美國國家癌癥研究院(NCI)指定的毒性評價分級標準分為 0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 運用 SPSS 13.0統(tǒng)計軟件,以 Kaplan Meier統(tǒng)計中位疾病進展時間(MTTP)和中位生存時間(MST)。2組間比較采用卡方檢驗,P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 14例均可評價近期療效,無 CR者,PR 4例,SD 4例,PD 6例,RR為 28.57%,DCR為57.14%。其中腺癌患者 DCR為 75%(3/4),鱗癌患者DCR為 50%(5/10),兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);男性患者 DCR為 60%(6/10),女性患者 DCR為 50%(2/4),兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);吸煙患者 DCR為 55.56%(5/9),非吸煙患者DCR為 60%(3/5),兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 癥狀改善情況 14例中,癥狀改善和生活質(zhì)量提高的有 10例,癥狀改善率為 71.43%。主要表現(xiàn)為咳嗽、氣促、胸悶好轉(zhuǎn),以及疼痛、乏力感減輕和 ECOG標準體力狀態(tài)改善。腫瘤相關(guān)癥狀改善出現(xiàn)時間最短 3 d,最長 3周,中位癥狀緩解時間 10 d。8例 PR和 SD患者中均出現(xiàn)比較顯著的癥狀改善和生活質(zhì)量提高(100%),6例PD患者中有2例(33.33%)出現(xiàn)不同程度的改善,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),提示癥狀改善率與 DCR相關(guān)。

2.3 TTP和 OS 至隨訪截止時間,本組病例無失訪者。治療組 MTTP為 5.1月;MST為 8.2月,OS最短 3月、最長 16月;1年生存率為 28.57%。

2.4 不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)為皮疹(9/14),表現(xiàn)為鼻翼兩側(cè)及背部痤瘡樣皮疹,8例 PR、SD患者和 1例 PD患者可見皮疹,其中 8例為Ⅰ ～Ⅱ度,1例 PR患者皮疹為Ⅲ度,經(jīng)過對癥處理后好轉(zhuǎn),未減量及停藥。其次為腹瀉(3/14)、皮膚干燥(3/14)、厭食(3/14)、口腔黏膜炎(2/14)、ALT升高(1/14),多為Ⅰ ～Ⅱ度不良反應(yīng),給予對癥治療后好轉(zhuǎn)。無1例發(fā)生間質(zhì)性肺炎,無藥物相關(guān)性死亡。

3 討論

隨著人類壽命的延長和肺癌發(fā)病率的升高,全球老年人肺癌的發(fā)病率和死亡率逐漸上升,據(jù)報道,＞30%的肺癌發(fā)生于老年人,且 ＞80%的老年肺癌為NSCLC。目前晚期NSCLC的治療手段仍有限,而針對老年患者往往以最佳支持治療為主,國外的數(shù)據(jù)已證明晚期肺癌如果不進行有效的藥物治療而僅給予最佳支持治療,基本不可能自行緩解,生存期短[3]。近年來,隨著對腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機制的研究和進展,分子靶向藥物在惡性腫瘤治療中的地位日益重要,此類藥物是在腫瘤細胞的細胞膜上或細胞內(nèi)特異性表達或高表達的分子為作用靶點,促使腫瘤細胞凋亡,而對正常細胞的殺傷力較小,因此在產(chǎn)生抗腫瘤作用同時不良反應(yīng)相對較輕,患者能很好耐受[4]。

厄洛替尼是一種新型的口服表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑,與細胞質(zhì)內(nèi)位于HER 1/表皮生長因子受體(EGFR)分子的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)區(qū)的三磷酸腺苷(ATP)特異性結(jié)合。通過抑制 ATP與HER 1/EGFR的結(jié)合,有效抑制酪氨酸激酶活性及下游信號傳導(dǎo),從而抑制腫瘤細胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移,降低腫瘤細胞黏附能力,促進腫瘤細胞凋亡,增強對化療的敏感度,從而延長腫瘤患者生存期。藥學(xué)研究顯示本品口服后 60%被吸收[5],生物利用度良好,半衰期約 36 h,患者的年齡、體質(zhì)量、性別與藥物的清除速率無顯著關(guān)系。國外的臨床試驗及國內(nèi)的研究均表明,厄洛替尼能顯著延長患者生存時間,能較好的改善氣急、咳嗽、疼痛、乏力等癥狀[6-7]。

基于厄洛替尼的用藥方便(可以在家服藥、門診隨訪治療)、特異性高、癥狀緩解迅速、不良反應(yīng)輕等特點,本研究將其應(yīng)用于老年NSCLC患者,觀察其療效和安全性。研究結(jié)果表明,厄洛替尼單藥治療老年晚期 NSCLC有效率為28.57%,DCR為 57.14%,MTTP為 5.1月,MST為 8.2月,與國內(nèi)外相關(guān)報道相仿。本組研究發(fā)現(xiàn)腫瘤控制率與性別、病理及是否吸煙無明顯相關(guān),這與BR21臨床研究提示厄洛替尼對亞洲女性不吸煙的腺癌患者效果較好有一定偏差[6],可能與本組樣本量偏小相關(guān);但也有報道認為男性肺鱗癌患者同樣可以從厄洛替尼中獲得明顯的生存收益[8-9],與本組結(jié)果相一致,因此臨床上對男性、有吸煙史、鱗癌患者仍可以考慮應(yīng)用厄洛替尼來進行治療。

在改善患者臨床癥狀上,本研究顯示改善率為 71.43%,即使 2例 PD患者也得到了不同程度的改善,其中以咳嗽、氣促、疼痛的緩解較顯著,同時患者的體能狀況好轉(zhuǎn),生活質(zhì)量提高。在安全性方面,本組觀察到的不良反應(yīng)主要為皮疹和腹瀉,但無因不良反應(yīng)需停藥者。4例PR、SD患者均出現(xiàn)了Ⅰ ～Ⅲ度皮疹,但 6例 PD患者中僅 1例有Ⅰ度皮疹,既往的一些臨床研究也提示有皮疹者與腫瘤控制及生存期相關(guān),但是其機制尚不明確[6,10-11]。

肺癌的個體化治療一直是肺癌研究的重點和趨勢,老年晚期 NSCLC患者的生存期不長,因此選擇有效、方便、耐受性好的治療方法十分重要。本組應(yīng)用厄洛替尼單藥治療老年晚期NSCLC患者安全、有效、依從性好,值得在臨床上開展進一步應(yīng)用研究。

[1]樊衛(wèi)飛,王峻,劉福銀,等.培美曲塞單藥二線治療 26例老年晚期非小細胞肺癌臨床觀察[J].實用老年醫(yī)學(xué),2009,23(6):451-455.

[2]The rasse P,Arbuck SG,Eisenhauer EA,etal.New guidelines toevaluate the response to treatment in solid tumors.European Organization for Research and Treatment of Cancer,National Cancer Institute of the United States,National Cancer Institute of Canada[J].JNatl Cancer Inst,2000,92(3):205-216.

[3]Shepherd FA,Dancey J,Ramlau R,et al.Prospective randomized trail of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy[J].JClin Oncol,2000,18(10):2095-2103.

[4]劉福銀,王峻,樊衛(wèi)飛,等.吉非替尼治療老年晚期非小細胞肺癌的臨床研究[J].實用老年醫(yī)學(xué),2009,23(5):370-372.

[5]馬艷杰,毛燕欣.鹽酸厄洛替尼[J].中國新藥雜志,2007,16(11):903-904.

[6]Shepherd FA,Rodrigues Pereira JR,Ciuleanu T,et al.Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2005,353(2):123-132.

[7]陸順,李子明,成柏君,等.厄洛替尼治療復(fù)治晚期非小細胞肺癌患者的臨床分析[J].中國癌癥雜志,2007,17(9):711-715.

[8]Clark GM,Cameron T,Das Gupta A,etal.Clinical benefit of erlotinib in male smokers in squamous cell NSCLC[J].JClin Oncol,2006,24(Suppl 18):405.

[9]周崧雯,嚴令華,任勝祥,等.厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究[J].腫瘤,2008,28(9):780-785.

[10]Yang CH.EGFR tyrosine kinase inhibitors for the treatment of NSCLC in East Asia:present and future[J].Lung Cancer,2008,60(Supp l 2):S23-S30.

[11]Pérez-Soler R,Chachoua A,Hammond LA,et al.Determinants of tumor response and survival with erlotinib in patientswith non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2004,22(16):3238-3247.