姜兆順,趙建芹,劉元濤

(1濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院,濟(jì)南 250031；2山東大學(xué)第二附屬醫(yī)院)

胰島素抵抗是指正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種病理生理狀態(tài)。人體 80%～90%的葡萄糖攝取和消耗是通過骨骼肌。骨骼肌作為胰島素作用的主要靶器官,在胰島素抵抗的發(fā)病中有著重要意義。

近年研究發(fā)現(xiàn),脂肪器官分泌的多種脂肪因子通過自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌的途徑參與體內(nèi)各種代謝過程,在胰島素抵抗發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要的作用。本文對(duì)脂肪因子在骨骼肌胰島素抵抗發(fā)病過程中的作用進(jìn)行以下綜述。

1 瘦素

瘦素是第一個(gè)分離的脂源性激素,可通過控制進(jìn)食和熱量消耗來調(diào)節(jié)動(dòng)物體質(zhì)量。除了脂肪組織、腦組織等存在瘦素以及瘦素受體以外,骨骼肌也有瘦素的表達(dá),存在瘦素受體。瘦素可直接或通過下丘腦交感神經(jīng)軸抑制食欲,減少食物攝入,增加熱量消耗。有研究報(bào)道,瘦素能改善胰島素敏感性,與其對(duì)于脂肪代謝的調(diào)節(jié)有關(guān)。其可激活骨骼肌細(xì)胞5'-AMP活化蛋白激酶(AMPK),抑制乙酰輔酶 A羧化酶(ACC),加強(qiáng)脂肪酸分解,抑制脂肪合成,增加骨骼肌和脂肪組織胰島素敏感性。肥胖人群中 AMPK活性降低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明,高瘦素血癥可以增加骨骼肌中絲氨酸/蘇氨酸激酶(Akt)、糖原合成激酶-3活性,降低甘油三酯,增加胰島素敏感性[1]；另外,其對(duì)骨骼肌糖代謝有類似于胰島素的作用。瘦素刺激 C2C12細(xì)胞葡萄糖的攝取,可增加骨骼肌和神經(jīng)元細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取,增強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子 4(GLUT4)的活性,增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),促進(jìn)糖原合成,增強(qiáng)胰島素敏感性[2]。

2 脂聯(lián)素

1995年Scherer等首先從鼠的脂肪細(xì)胞分離出脂聯(lián)素,因其與補(bǔ)體Clq有很近的同源性,且相對(duì)分子質(zhì)量為 30 k D的蛋白質(zhì),故命名為 ACRP30。脂聯(lián)素主要在脂肪細(xì)胞表達(dá),在骨骼肌組織也有表達(dá),免疫組化結(jié)果表明骨骼肌中脂聯(lián)素主要位于肌纖維膜上。脂聯(lián)素參與糖脂代謝調(diào)節(jié)、具有抗動(dòng)脈粥樣硬化及抗糖尿病等效應(yīng)。Delaigle等研究表明,小鼠注射脂多糖 24 h后,脛前肌脂聯(lián)素的表達(dá)升高近 10倍,脂聯(lián)素含量升高 70%。將 TNF-2γ和 TNF-2α共同孵育C2C12細(xì)胞 48 h后脂聯(lián)素的表達(dá)和蛋白質(zhì)的分泌水平呈現(xiàn)時(shí)間和濃度依賴性升高[3]。脂聯(lián)素改善糖代謝和胰島素抵抗的作用源于它能增加骨骼肌脂肪酸氧化,并抑制肝臟糖異生,增加葡萄糖的攝取。其通過加強(qiáng)骨骼肌細(xì)胞內(nèi)與脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)和氧化有關(guān)的基因編碼蛋白的表達(dá),如 CD36、乙酰CoA氧化酶、解偶聯(lián)蛋白-2,3(UCP-2,3)以及脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1(FATP-1)的表達(dá)增加,加強(qiáng)磷脂酸肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B途徑改善骨骼肌中胰島素信號(hào)的傳遞,促進(jìn)信號(hào)分子(骨骼肌胰島素受體、胰島素受體底物-1)的酪氨酸磷酸化,從而增加骨骼肌脂肪酸氧化,降低骨骼肌內(nèi)甘油三酯含量。

脂聯(lián)素受體 (AdipoR)的成功克隆擴(kuò)展了對(duì)脂聯(lián)素作用機(jī)制的認(rèn)識(shí),脂聯(lián)素受體包括兩種受體 AdipoRl和 AdipoR2。AdipoRl廣泛分布于骨骼肌,AdipoR2則主要位于肝臟。脂聯(lián)素刺激脂肪酸氧化的活性與它和AdipoR的親和力呈正相關(guān)。脂聯(lián)素通過AdipoR1激活過氧化物酶自體增殖物激活受體 (PPAR)、AMPK以及 p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK),三者的激活不但與脂肪酸氧化增強(qiáng)有關(guān),后兩者還與葡萄糖攝取增強(qiáng)有關(guān)。p38MAPK同時(shí)可以激活PPAR,并增強(qiáng) PPAR協(xié)同刺激因子(PGC)-1的活性,促進(jìn)脂肪酸氧化,同時(shí)增強(qiáng)骨骼肌選擇性轉(zhuǎn)錄因子(MEF)2的轉(zhuǎn)錄活性,促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),增加葡萄糖攝取。脂聯(lián)素可以通過增加AMPK和ACC活性促進(jìn)肌肉內(nèi)脂肪酸氧化。培養(yǎng) 2型糖尿病患者活檢肌肉細(xì)胞,應(yīng)用脂聯(lián)素后,AMPK、ACC激活,脂肪酸氧化能力增強(qiáng)[4]。通過運(yùn)動(dòng)鍛煉、服用胰島素增敏劑可以增加 AdipoR1/R2mRNA、脂聯(lián)素水平,改善代謝綜合征以及胰島素抵抗[5]。

3 抵抗素

2001年,Steppan等在研究 TZDs調(diào)節(jié)脂肪分化的基因時(shí)發(fā)現(xiàn)了一種新的脂肪因子 。由于該因子可以抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,從而抵抗胰島素的作用,因此命名為抵抗素。有關(guān)抵抗素的研究目前結(jié)論尚不一致。Moon等研究顯示,應(yīng)用抵抗素質(zhì)粒轉(zhuǎn)染L6細(xì)胞,L6細(xì)胞呈現(xiàn)劑量依賴性抑制胰島素介導(dǎo)的甘油二酯攝取,而胰島素受體的含量及活性,胰島素受體底物 1活性均無變化。認(rèn)為抵抗素不影響胰島素受體信號(hào),其可能是通過降低GLUT-4的活性而發(fā)揮作用的。Palanivel等應(yīng)用抵抗素孵育L6細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)抵抗素可以減少基礎(chǔ)胰島素,降低細(xì)胞膜GLUT-4含量；同時(shí)減少糖原合成、糖原合成酶-3β的酸化。抵抗素下調(diào)胰島素受體底物1(IRS-1)的磷酸化,Akt的 T308和 S473位點(diǎn)磷酸化活性降低[6]。體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),應(yīng)用抵抗素腺病毒載體轉(zhuǎn)染雄性Wistar大鼠,7 d后抵抗素水平上升。實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)糖耐量異常和高胰島素血癥,胰島素對(duì)脂肪酸的抑制作用減弱,骨骼肌中 IRS-1以及 IRS-2磷酸化和 Akt激活減少。骨骼肌中及其他組織中 AMPK激活減少[7]。Fan等也發(fā)現(xiàn)抵抗素可以抑制小鼠骨骼肌的胰島素信號(hào)傳導(dǎo),同時(shí)降低 GLUT4的轉(zhuǎn)位和葡萄糖的攝取[8]。Palanivel等用 L6大鼠的骨骼肌細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn),無論是進(jìn)行抵抗素長(zhǎng)期還是短期孵育,均可抑制糖原合成,且抵抗素的這種抑制作用不依賴于胰島素[9]。進(jìn)一步支持抵抗素參與機(jī)體葡萄糖代謝調(diào)控過程的結(jié)論。針對(duì)骨骼肌中抵抗素與脂肪代謝的關(guān)系也進(jìn)行了一系列的研究。體外培養(yǎng)大鼠比目魚肌細(xì)胞 2 h,給予抵抗素刺激,結(jié)果顯示只有棕櫚酸鹽存在的情況下,抵抗素可減少胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)以及 Akt磷酸化。認(rèn)為抵抗素對(duì)骨骼肌胰島素抵抗的調(diào)控是在調(diào)控脂肪酸代謝的基礎(chǔ)上發(fā)生的[10]。應(yīng)用抵抗素培育大鼠骨骼肌細(xì)胞,AMPK、ACC激活減少,棕櫚酸鹽的攝取降低,細(xì)胞表面 CD36、FATP1表達(dá)降低。認(rèn)為抵抗素減少脂肪酸的氧化,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂肪積聚,增加胰島素抵抗[11]。

但是也有不同的觀點(diǎn)。Nagaev等檢測(cè)了42例不同糖耐量患者的脂肪組織及骨骼肌細(xì)胞抵抗素基因的表達(dá),未發(fā)現(xiàn)人類骨骼肌表達(dá)抵抗素,在健康者、胰島素抵抗及 2型糖尿病患者三組間表達(dá)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,認(rèn)為人類的脂肪細(xì)胞并不表達(dá)抵抗素或僅在某些個(gè)體有極低水平的表達(dá),抵抗素可能并未直接參與人類胰島素抵抗。

4 Apelin

Apelin是Tatemoto等利用反向藥理學(xué)的方法并純化出的G蛋白偶聯(lián)受體APJ的天然配體,其前體為含 77個(gè)氨基酸殘基多肽。Apelin具有增強(qiáng)心肌收縮力、舒張血管、降低血壓、利尿、調(diào)節(jié)攝食、攝水和生物節(jié)律等多種生物學(xué)效應(yīng)。Apelin及其受體在體內(nèi)分布廣泛,如胃、肺臟、心臟、腎臟、卵巢、腦、脂肪細(xì)胞等。O'Carroll等證實(shí)在骨骼肌有 Apelin及其受體高表達(dá)。Dray等給予大鼠注射 Apelin,發(fā)現(xiàn)大鼠內(nèi)皮細(xì)胞中 NO合成酶、骨骼肌的 AMPK以及 Akt活性增加,骨骼肌以及脂肪組織葡萄糖的攝取顯著增加。而肥胖和胰島素抵抗的大鼠應(yīng)用 Apelin后,葡萄糖利用增加,胰島素抵抗改善[12]。給予 C57BL/6小鼠注射 Apelin兩周后,白色脂肪組織質(zhì)量減少,血胰島素、甘油三酯、瘦素水平下降,脂聯(lián)素水平增加。另外,Apelin治療可以增加 UCP1、UCP3的表達(dá),增加能量代謝[13]。

骨骼肌胰島素抵抗在糖尿病以及代謝綜合征的發(fā)病過程中起重要的作用。目前發(fā)現(xiàn)體內(nèi)存在越來越多的脂肪因子,隨著對(duì)脂肪細(xì)胞因子在機(jī)體內(nèi)的功能和作用機(jī)制研究的不斷深入,改變機(jī)體脂肪細(xì)胞因子的水平可能成為代謝綜合征新的治療策略。應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行探討這些脂肪因子在骨骼肌胰島素抵抗發(fā)生過程中所存在的病理生理機(jī)制,為代謝綜合征的治療提供新思路。

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