賁亞琍,劉德立

(1江漢大學,武漢 430016；2華中師范大學生命科學學院)

肺炎鏈球菌是社區(qū)獲得性感染的常見疾病如肺炎、中耳炎、腦膜炎、敗血病等的主要病原菌。長期以來,因肺炎鏈球菌對青霉素高度敏感,青霉素被作為治療其感染的首選良藥。近年來,由于環(huán)境污染,抗生素在臨床治療上的大量使用及不當使用,導致肺炎鏈球菌對青霉素和大環(huán)內酯類抗生素表現(xiàn)出很高的耐藥性,并呈現(xiàn)逐年增加的趨勢,而且出現(xiàn)對其他抗生素(如喹諾酮類抗生素等)的多重耐藥性 。

1 肺炎鏈球菌致病機理

莢膜、細胞壁和質膜是與肺炎鏈球菌毒力密切相關的三個主要成分,目前研究較多的肺炎鏈球菌毒力因子包括莢膜、細胞壁、表面蛋白等。莢膜是肺炎鏈球菌的主要毒力因子,有莢膜的肺炎鏈球菌毒力比無莢膜的毒力至少強 105倍。莢膜的毒力主要表現(xiàn)在能逃避吞噬細胞的吞噬,而對黏附力并不產(chǎn)生影響。

2 肺炎鏈球菌耐藥性研究進展

近幾年來細菌耐藥現(xiàn)象已成為各國醫(yī)療界所面臨的嚴重問題。目前不僅各種細菌對現(xiàn)有抗生素如青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素、大環(huán)內酯類、氨基糖甙類和喹諾酮類等產(chǎn)生了耐藥性,而且就連藥物學家稱為是對付耐藥菌的“最后一道防線”的萬古霉素在上市后短短幾年亦已在醫(yī)院里分離到萬古霉素低敏感性金黃色葡萄球菌。由于細菌耐藥現(xiàn)象的蔓延,現(xiàn)在發(fā)病者眾多的流感桿菌引發(fā)的肺炎與支氣管炎等常見病已無良藥可治。

2.1 肺炎鏈球菌耐藥株的分型 按照表型和基因型的不同將肺炎鏈球菌耐藥菌株分為不同的類型。血清分型是最常見的表型分型方法,根據(jù)莢膜多糖免疫性的不同,將肺炎鏈球菌分為 90種血清型。世界范圍內幾乎 90%以上的肺炎鏈球菌侵襲性感染是由其中 16種血清型引起的,有 19F、23F、19A、6B、14、6A等血清型。肺炎鏈球菌耐藥菌株基因分型常見的方法包括核糖體分型、青霉素結合蛋白基因DNA分型等[1]。

2.2 肺炎鏈球菌的耐藥機制 有關資料表明,細菌在逃逸抗生素或抗菌藥物的過程中通常采取改變自身的染色體(耐藥性遺傳因子)使抗菌藥難以進入其細菌中；分泌出某種酶(如β-內酰胺酶可使青霉素和頭孢菌素開環(huán))從而使抗菌藥物失去活性；細菌體內產(chǎn)生某種耐藥排泄泵——可將四環(huán)素之類的藥物原封不動地從細菌細胞膜內排出去的特殊蛋白質；細菌外膜通透性降低使抗生素分子難以進入其膜內從而保護了細菌的生存等方法。

肺炎鏈球菌對青霉素等β-內酞胺類抗生素的耐藥機制主要是通過細菌青霉素結合蛋白基因改變,從而改變細胞壁上高分子量青霉素結合蛋白結構,減少了其對抗生素分子親和性而產(chǎn)生的。肺炎鏈球菌耐藥菌株中有 50%多重耐藥。胡云建等研究了 1997年至 2002年分 3個階段收集的 271株肺炎鏈球菌對常用抗菌藥物的敏感性數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)肺炎鏈球菌對青霉素耐藥率分別為 1.2%、2.0%和 8.0%；對大環(huán)內酯類抗生素的敏感性分別為 28.9%、39.6%和 18.4%；多重耐藥的肺炎鏈球菌分別為 2.4%、3.0%和 6.9%等[2]。肺炎鏈球菌耐藥性呈逐年增加趨勢,在不同國家或不同地區(qū)其耐藥性也有所不同。2003年ANSORP多中心研究[3]的結果顯示肺炎鏈球菌對紅霉素的耐藥率分別為:越南 88.3%,臺灣87.2%,韓國 85.1%,中國香港 76.5%,中國 75.6%。

3 現(xiàn)代抗生素藥物研究開發(fā)的特點與趨勢

抗生素是用于治療各種細菌感染或者致病微生物感染的藥物?？股貙毦闹苯幼饔弥饕怯绊懠毎诘男纬?、原生質膜的功能、蛋白質合成和核酸代謝等 4個方面。一部分微生物通過基因突變、基因重組、基因獲得等方式獲得抗生素基因,導致抗藥菌株或微生物出現(xiàn)。醫(yī)學研究者開發(fā)一種新的抗生素一般需要 10 a左右,而一代耐藥菌株的產(chǎn)生只要 2 a左右的時間。

3.1 計算機輔助藥物設計、虛擬篩選和藥物測試 計算機輔助藥物設計是一門新興的邊緣學科,以計算機為工具,充分利用已有的有關藥物及其生物大分子靶標的知識,通過理論模擬預測,來指導和輔助新型藥物分子的設計和發(fā)現(xiàn),以避免盲目性,縮短藥物開發(fā)周期。佛羅里達大學制藥系主任Derendorf發(fā)現(xiàn)了一種新的方法來預測正在開發(fā)的藥物能否產(chǎn)生藥效、以及其合適的劑量,將藥物(代謝)動力學(對人體內藥物濃度的分析)和藥效學(藥物消滅細菌的效果)原理相結合的、稱為 PK/PD方法的研究。

3.2 抗生素研發(fā)趨勢 藥物代謝產(chǎn)物研究作為新藥開發(fā)的一種途徑,“新”抗生素發(fā)現(xiàn)的策略之一是對老的抗生素進行化學改造。將抗生素產(chǎn)生的基因或基因組進行克隆和表達也可制造出新的人造抗生素。發(fā)展新抗生素的又一策略是尋找使抗生素失活的酶抑制劑[4]。科學家還在探索如何利用現(xiàn)有抗生素加上新型“抗生素增效劑”來提高對付耐藥細菌的能力。多肽抗生素因為抗菌活性高、抗菌譜廣、種類多、可供選擇的范圍廣、靶菌株不易產(chǎn)生抗性突變等原因,而被認為將會在醫(yī)藥工業(yè)上有著廣闊的應用前景。天然產(chǎn)物是開發(fā)抗生素新藥的一個很重要資源。一個新藥的產(chǎn)生大約要從一萬個化合物中篩選出來,因此化合物庫中的化合物就是新藥的來源。從中藥中開發(fā)新藥,可以避免無目標地篩選,可以提高新藥的開發(fā)效率。

[1]Denham BC,Clarke SC.Serotype incidence and antibiotic susceptibility of streptococcus pneumoniae causing invasive disease in Scotland,1999-2002[J].JMed Microbiol,2005,54(4):327-331.

[2]胡云建,陳東科,宜天芝,等.社區(qū)呼吸道感染中肺炎鏈球菌對常用抗菌藥物敏感性[J].中國臨床藥理學雜志,2004,20(4):261-265。

[3]Song JH,Chang HH,Suh JY,et al.A study of the asian network for surveillance of resistant pathogens(ANSORP)[J].J Antimicrob Chemother,2004,53(3):457-463.

[4]Fernandes P.Antibacterial discovery and development-the failure of success[J].Nat Biotechnol,2006,24(12):1497-1500.