尹曉梅

130051 長(zhǎng)春市中心醫(yī)院血液腫瘤科 (尹曉梅)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myelema,MM)是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，多見于老年人，其發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，平均生存期2～4年。目前其治療手段和療效均很有限，常規(guī)聯(lián)合化療完全緩解率不足5%[1-2]。雖然異基因造血干細(xì)胞移植被認(rèn)為是根治方法，但由于患者發(fā)病年齡多在60歲以上，移植風(fēng)險(xiǎn)高，因而迫切需要新的治療方法。硼替佐米(Velcade，萬珂)是一種蛋白酶體抑制劑，通過多種機(jī)制達(dá)到殺傷骨髓瘤細(xì)胞的目的[3]，在臨床Ⅱ/Ⅲ期試驗(yàn)中治療復(fù)發(fā)/難治性MM已取得很好療效。本文應(yīng)用硼替佐米治療9例初治及復(fù)發(fā)/難治MM以觀察療效及不良反應(yīng)。

表1 初治及復(fù)發(fā)/難治患者的臨床資料

1 資料和方法

1.1 病例資料 自2006年10月～2008年10月在我院血液科住院的初治及復(fù)發(fā)/難治MM共12例，臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)文獻(xiàn)[4]。

男8例，女4例，年齡48～77歲，平均59.7歲。均經(jīng)臨床骨髓象、尿本一周蛋白、X線攝片、免疫球蛋白測(cè)定、蛋白電泳等檢查確診為MM。初治5例，復(fù)發(fā)/難治7例，病程5～72個(gè)月，其中IgG采用Durie-Salmon分期標(biāo)準(zhǔn)，患者臨床資料詳見表1。復(fù)發(fā)/難治患者既往均接受了2個(gè)以上療程的標(biāo)準(zhǔn)化療(包括Mz、MP、VAD等)3例用過沙利度胺(反應(yīng)停)。

1.2 治療方案 硼替佐米1.0～1.3mg/m2，d1,4,8,11靜脈注射；地塞米松：10～20mg/d，d1～4，d8～11靜點(diǎn)，療程2～6個(gè)，平均3.9個(gè)療程。

1.3 療效判斷 采用歐洲骨髓移植處(EBMT)[5]標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、微小反應(yīng)(MR)、無改變(NC)、平臺(tái)期(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。CR+PR+MR即總有效率。同時(shí)按WHO標(biāo)準(zhǔn)判定不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 9例MM患者總有效率75.0%，初治MM患者總有效率為4例(80%)，其中CR2例(40.0%)，PR1例(20.0%)，MR1例(20.0%)。復(fù)發(fā)/難治MM患者總有效率為5例(71.4%)，其中CR1例(14.3%)，PR3例(42.9%)，MR1例(14.3%)。目前治療有效的9例患者中，8例病情仍穩(wěn)定，最長(zhǎng)已持續(xù)22個(gè)月，1例已復(fù)發(fā)。

2.2 不良反應(yīng) 9例患者中，5例出現(xiàn)周圍神經(jīng)炎，其中3級(jí)1例，1級(jí)4例，3級(jí)周圍神經(jīng)炎出現(xiàn)在1.3mg/m2治療組中，病人調(diào)整了硼替佐米劑量(1.3mg/m2→1.0mg/m2)好轉(zhuǎn)；8例出現(xiàn)NCI分級(jí)1～2級(jí)的惡心、厭食、腹瀉，6例出現(xiàn)乏力，對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)；2例出現(xiàn)帶狀皰疹，3例合并肺部感染，給予抗病毒、抗炎、抗真菌治療后好轉(zhuǎn)；1例治療結(jié)束后出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少，為9×109/L，未輸血小板，4天后血小板升到37×109/L，1周后恢復(fù)正常。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤是常見化療所不能治愈的疾病，中位生存期短，臨床上迫切需要新的治療手段，以減輕癥狀，延長(zhǎng)生存期，改善生存質(zhì)量。造血干細(xì)胞移植(HSCT)雖然給患者帶來治愈的希望，但由于年齡、供體、風(fēng)險(xiǎn)等諸多條件限制，使HSCT難以普遍開展。

硼替佐米是一種人工合成的二肽硼酸鹽類似物，屬于可逆性蛋白酶體抑制劑。它不同于以往傳統(tǒng)化療藥物，它通過特異性地阻斷泛素-蛋白酶體通道，抑制某些特異性蛋白水解，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡；抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)凋亡；抑制細(xì)胞粘附遷移；抑制血管新生；降低白細(xì)胞介素-6等細(xì)胞因子表達(dá)，從而達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞作用[3－6]。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞，硼替佐米和地塞米松二者的療效是相加的。

本研究采用硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療9例MM患者，結(jié)果顯示，初治患者總有效率80%。5例復(fù)發(fā)/難治患者在之前接受了各種方案反復(fù)治療，病情反復(fù)，給予[BD]方案治療，取得了很好效果，總有效率為71.4%。其中2例達(dá)CR，這是傳統(tǒng)化療難以達(dá)到的。MM患者對(duì)硼替佐米的不良反應(yīng)耐受性良好，多數(shù)患者在采用支持、對(duì)癥治療后不良反應(yīng)即減輕或消失。僅1例不能耐受手腳麻木而將硼替佐米的劑量由1.3mg/m2下調(diào)到1.0mg/m2，但仍取得了CR。5例患者合并感染，與化療后免疫力下降有關(guān)，在今后工作中注意加強(qiáng)患者機(jī)體免疫力，抗炎、抗病毒等支持治療。1例復(fù)發(fā)/難治MM患者死于心衰，分析其原因與患者多次化療致心肌細(xì)胞損傷，心肌淀粉樣變性有關(guān)，該病人為復(fù)發(fā)難治病人，完成2個(gè)療程的[BD]方案化療，疾病評(píng)價(jià)為PR，故盡早接受硼替佐米治療較安全。

本研究觀察初治與復(fù)發(fā)/難治MM應(yīng)用該方案均有不同程度改善，但觀察病例數(shù)較少，其遠(yuǎn)期療效需進(jìn)一步積累資料及觀察。

硼替佐米為MM的治療提供一種全新的治療方法，療效確切，緩解率高。提高患者生活質(zhì)量，更好地改善患者的預(yù)后。雖然有多方面的副作用，都可以耐受。但由于其價(jià)格昂貴，尚不能廣泛應(yīng)用于臨床。若能夠克服價(jià)格的困擾，相信在今后的治療中，硼替佐米有望替代傳統(tǒng)的常規(guī)化療，為更多的MM患者帶來生存希望。

[1] 邱錄貴.多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病與國(guó)人特點(diǎn)[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2006,26,886-888.

[2] Barlogie B,Shaughnessy J,Tricot G,et al.Treatment of multiple myeloma[J].Blood,2004,103:20-32.

[3] Chanan-Kena A,Miller KC.Velcade,Doxil and Thalidomide(VDT)is an effective salvage regiment for patientswith relapsed and refractroy multiple myeloma[J].Leukemia ＆ lymphoma,2005,46:1103-1104.

[4] 張之南.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].3版,北京:科學(xué)出版社,2007:232-233.

[5] Blade J,Samson D,Reece D,et al.Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haematopoietic stem cell transplantation[J].Br J Haematol,1998,102(5):1115-1123.

[6] Karin M,Cao Y,Greten F,et al.NF-kB in cancer:from innocent bystander to major culprit[J].Nature Rev-cancer,2002,2:301-310.