陳 正 諸索宇 聞 暉 喬 穎 吳 彥 徐 筠 李 朝 彭代輝 黃繼忠

利培酮合并氯硝西泮口服與氟哌啶醇肌注后換利培酮口服治療精神分裂癥興奮激越癥狀的隨機對照研究

陳 正 諸索宇 聞 暉 喬 穎 吳 彥 徐 筠 李 朝 彭代輝 黃繼忠

目的 比較利培酮口服液合并氯硝西泮片與氟哌啶醇肌注控制精神分裂癥興奮激越癥狀的療效和安全性，以及在興奮激越控制后以利培酮口服液替換氟哌啶醇肌注的療效及安全性。方法納入33例興奮激越的精神分裂癥患者：18例隨機分入利培酮組，利培酮口服液（2～6 ml/d)合并氯硝西泮（4～8 mg/d)，第6天起氯硝西泮逐漸減量，共觀察47 d；15例分入氟哌啶醇組，前5天氟哌啶醇肌注（10～20 mg/d)，第6天起逐漸替換為利培酮口服液（2～6 ml/d)，共觀察47 d。以陽性與陰性綜合征量表（PANSS)、Barnes靜坐不能量表（BAS)，類帕金森綜合征量表（SAS)評定療效和不良反應。結果 第5天末利培酮組和氟哌啶醇組PANSS興奮激越因子分的平均（標準差)減分值分別為6.9（3.8)分，8.2（4.7)分，t=0.85，P=0.403，PANSS總分平均減分值分別為41.1（13.5)分，47.7（14.2)分，t= 1.31，P=0.199。第5天末利培酮組的SAS評分低于氟哌啶醇肌注組［分別為0（0)分，2（9)分，Z= 2.72，P=0.006］。結論 利培酮口服液合并氯硝西泮片劑可有效安全地治療精神分裂癥急性興奮激越。用氟哌啶醇肌注控制興奮激越后直接換利培酮口服液，也能保持療效。

利培酮 氟哌啶醇 精神分裂癥 激越

興奮激越和攻擊行為是精神分裂癥患者急性發(fā)作時常見的主要癥狀，這些癥狀不僅影響治療依從性，而且對患者或他人造成危險。以往最常用的治療方法就是肌注氟哌啶醇，這一方法雖然有效，但常有錐體外系癥狀（EPS)、過度鎮(zhèn)靜，耐受性差等不良反應，影響認知和運動功能，導致患者對治療不依從而增加復發(fā)風險［1，2］。近年來有臨床醫(yī)生嘗試用利培酮口服液來治療精神分裂癥急性期興奮激越癥狀［2］。其不良反應少，特別是錐體外系不良反應（EPS)較傳統(tǒng)抗精神病藥要明顯少，患者依從性較好［1，3-5］，但在急性期單用利培酮口服液控制精神分裂癥興奮激越的療效似乎不及氟哌啶醇針劑肌注的療效肯定［6，7］，故有研究者提出，若利培酮口服液合并一種苯二氮卓艸類藥物，則不論對于急性期的興奮激越癥狀，還是對急性期之后的持續(xù)治療，療效均好［8-10］。這種聯(lián)合用藥方法有待進一步的對照研究來證實。本研究目的是比較利培酮口服液合并氯硝西泮片口服與氟哌啶醇肌注在控制精神分裂癥急性期興奮激越癥狀時的療效和安全性，并探索在興奮激越時接受氟哌啶醇肌注獲得緩解后使用利培酮口服液替換治療的療效及安全性，進一步為臨床不同階段轉換用藥的方法和優(yōu)化治療提供研究線索。

1 對象與方法

1.1 研究對象

來自上海市精神衛(wèi)生中心2008年3月至2009年3月的住院患者，符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版（DSM-IV)精神分裂癥的診斷標準，年齡18～45歲；陽性與陰性綜合征量表（PANSS)總分≥60，興奮因子（PANSS-EC［11，12］，即反映激越攻擊行為的5個條目：緊張、興奮、敵對性、不合作以及沖動控制障礙)中，至少有2項≥4分，總分≥14分；臨床療效總評量表疾病嚴重程度（CGI-S)評分≥4分；患者家屬、其監(jiān)護人或法定代理人簽署書面知情同意。

排除標準：妊娠或哺乳期婦女，有嚴重軀體疾病或腦器質性疾病，酒精或其他物質依賴，由情感性障礙、物質依賴或癡呆等其他精神疾病引起的興奮激越，入院前兩周使用過長效抗精神病藥制劑，已知對利培酮口服液、氯硝西泮或氟哌啶醇過敏者，1個月內(nèi)參加過其他精神藥物臨床試驗者。

按計算機隨機編號表，隨機進入2個不同治療組。

入組患者共33例，隨機分為利培酮組18例和氟哌啶醇組15例。利培酮組男9例，女9例；年齡18～48歲，平均（標準差sd)年齡33（10)歲；病程1～321個月，中位數(shù)（四分位數(shù)間距QR)71（109)個月。氟哌啶醇組男10例，女5例；年齡18～45歲，平均30（9)歲，病程1～364個月，中位數(shù)（QR)31（74)個月。兩組在性別構成（Fisher精確概率法，P =0.178)、年齡（t=1.11，P=0.277)、病程（t= 0.70，P=0.486)等方面差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 臨床試驗流程和給藥方法

整個研究過程分為2個階段。

第一階段為開始進入治療周期的前5天，入組后分別給予利培酮口服液+氯硝西泮片口服（利培酮組)或氟哌啶醇針劑肌注治療（氟哌啶醇組)。利培酮組起始劑量為2 ml/d，5天內(nèi)須加至4 ml/d，以后根據(jù)病情，最高可加至6 ml/d，同時可合并氯硝西泮片劑口服。氟哌啶醇組起始劑量為10 mg/d，5天內(nèi)根據(jù)病情及不良反應調(diào)整劑量，可逐漸加至20 mg/d。

第二階段從研究的第6天起至研究的第47天結束（共6周)。第6天起，氟哌啶醇組開始減少氟哌啶醇劑量，同時以利培酮口服液等價劑量替換，利培酮起始劑量為2 ml/d，至第8天起停用氟哌啶醇針劑，單用利培酮口服液治療，根據(jù)病情可加至6 ml/d；而利培酮組治療藥物不變，在第一階段時合并使用的氯硝西泮開始酌情減量或停用。治療期間兩組均不能合并其他抗精神病藥物，氟哌啶醇針劑肌注期間禁止合并使用苯二氮卓艸類藥。只有在臨床必要情況下兩組患者可臨時使用苯海索、普萘洛爾等藥物。

1.3 臨床療效及不良反應評定

在入組時，治療第5天、第8天及第47天末由多名經(jīng)過PANSS量表培訓的精神科醫(yī)師進行量表評定，評估者同時需要記錄患者的藥物使用情況，PANSS共30個條目，7級評分，分值越高，表明癥狀越明顯。

PANSS評分時多采用減分值或減分率來評定［3，4，6-10］，本研究采用PANSS總分、PANSS-EC分值的減分值作為主要療效評價指標。

次要療效評價指標為修改版外顯行為攻擊量表（Modified Overt Aggression Scale，MOAS)和臨床總體印象量表中的疾病嚴重度（Clinical Global Improvement-Severity，CGI-S)的評分。MOAS評定攻擊行為，包括言語攻擊、對財產(chǎn)的攻擊、自身攻擊和體力攻擊等，得分范圍是0～40分，分值越高，表明攻擊行為越嚴重。CGI-S分為8級，得分范圍0～7分。分值越高，表明疾病越嚴重。

不良反應評價采用以下指標

副反應量表（Treatment Emergent Symptom Scale TESS)：記錄治療中不良事件頻數(shù)并評估嚴重程度。Barnes靜坐不能量表（Barnes Akathisia Scale，BAS)：評價錐體外系不良反應，得分范圍0～40分，分值越高，表明靜坐不能癥狀越嚴重。Simpson-Angus類帕金森綜合征量表（Simpson-Angus Scale，SAS)評價錐體外系不良反應，得分范圍0～12分，分值越高，表明EPS越嚴重。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，分別對兩組間和各組內(nèi)治療療效評價，臨床療效主要采用t檢驗和秩和檢驗（雙側)，安全性評價主要采用秩和檢驗（雙側)進行比較，P值＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較

2.1.1 兩組PANSS總分及因子分比較 基線時利培酮組和氟哌啶醇組的PANSS總分差異無統(tǒng)計學意義［均數(shù)分別為90.0（12.1)分、100.1（16.6)分，t=1.99，P=0.055］，隨訪同一時點組間PANSS總分減分差異無統(tǒng)計學意義，見表1?；€時利培酮組PANSS-EC分低于氟哌啶醇組［均數(shù)分別為21.1（4.3)分、25.3（4.6)分，t=2.71，P=0.011］，隨訪同一時點兩組間PANSS-EC分減分差異無統(tǒng)計學意義，見表2。

2.1.2 兩組MOAS評分比較 利培酮組基線MOAS評分中位數(shù)（QR)［10.5（14)分］與氟哌啶醇組［13.0（10.0)分］無明顯差異（Z=1.39，P= 0.163)，治療第5天兩組的MOAS減分值也無明顯差異［利培酮組8.0（10.0)分，氟哌啶醇組9.0（7.0)分，Z=1.51，P=0.132］。

2.1.3 兩組CGI-S評分比較 基線時利培酮組CGI-S評分低于氟哌啶醇組［中位數(shù)（QR)分別為6.0（6.0)分、6.0（7.0)分，Z=1.97，P=0.049］，治療后兩組間CGI-S減分無明顯差異。見表3。

表1 兩組治療后各時點PANSS總分減分比較，分

表1 兩組治療后各時點PANSS總分減分比較，分

時點利培酮組（n=18)氟哌啶醇組（n=15)t值P值第5天第8天第47天13.3（8.0) 23.6（12.3) 41.1（13.5) 20.7（12.4) 32.1（13.9) 47.7（14.2) 2.06 1.86 1.31 0.049 0.073 0.199

表2 兩組治療后各時點PANSS-EC減分的比較，分

表2 兩組治療后各時點PANSS-EC減分的比較，分

時點利培酮組（n=18)氟哌啶醇組（n=15)t值P值第5天第8天第47天6.9（3.8) 10.0（4.2) 13.5（5.0) 8.2（4.7) 11.8（5.6) 16.7（4.5) 0.85 1.06 1.95 0.403 0.298 0.061

表3 兩組治療后各時點PANSS-EC減分的比較，分

表3 兩組治療后各時點PANSS-EC減分的比較，分

時點利培酮組（n=18)氟哌啶醇組（n=15)t值P值第5天第8天第47天0.5（1.0) 1.0（1.3) 2.0（3.3) 1.0（1.0) 1.0（2.0) 3.0（4.0) 1.32 1.70 1.18 0.186 0.089 0.239

2.2 安全性評價

2.2.1 兩組Barnes靜坐不能量表評分比較 利培酮組患者第5、8、47天的BAS評分［中位數(shù)（QR)］依次為0（0)分、0（0)分和0（3)分，氟哌啶醇組依次為0（1)分、0（2)分和0（2)分，各時點組間差異均無統(tǒng)計學意義（P值均大于0.05)。

2.2.2 兩組Simpson-Angus類帕金森綜合征量表評分比較 治療后第5天氟哌啶醇組的SAS評分高于利培酮組［分別為2（9)分、0（0)分，Z=2.72，P =0.006］，第8天仍然高［分別為2（6)分、0（0)分，Z=2.56，P=0.010］。第47天兩組SAS評分差異無統(tǒng)計學意義［分別為2（3)分、0（1.25)分，Z= 1.583，P=0.113］。

2.3 兩組治療中不良事件發(fā)生率比較

利培酮組和氟哌啶醇組主要不良反應均為錐體外系不良反應，程度均為輕度或中度，未影響藥物繼續(xù)治療。輕度肝功能損害以及低血鉀的患者經(jīng)對癥治療后均好轉。利醅酮組出現(xiàn)的腹瀉均與研究藥物無關，經(jīng)相應處理后好轉。治療中兩組心電圖均無明顯異常改變。兩組間其他實驗室檢查參數(shù)無明顯差異。兩組不良事件發(fā)生率見表4。

表4 兩組治療中不良事件比較 例（百分比）

3 討論

本項小樣本研究結果顯示，在整個研究的第一階段（5天)內(nèi)，根據(jù)PANSS-EC評分、PANSS總分、MAOS總分及減分評價，兩組療效均好，組間無明顯差異，表明兩種治療方法都能有效控制精神分裂癥急性期興奮激越癥狀，并改善精神病性癥狀和攻擊行為。第二階段從換利培酮口服用藥直至研究結束，兩組治療對精神分裂癥精神癥狀的總體改善也均有療效，而組間療效無明顯差異。而在不良反應方面，尤其在治療第一階段結束（第5天末)及第二階段開始（第8天末)，SAS評分利培酮組EPS較氟哌啶醇肌注組少，且嚴重程度較輕。患者能夠較好的耐受，有助于提高治療依從性。

臨床實踐中轉換藥物的目的，是為了全面地改善精神癥狀，減少EPS和功能損害，但在轉換用藥時可能使病情復燃或加重，或引發(fā)膽堿能阻斷相關的癥狀“反跳”。之前國內(nèi)外的研究多為兩種或多種抗精神病藥物在精神分裂癥急性期的療效與安全性比較，也多為第一代藥物與第二代藥物比較，但其間每組使用藥物固定不變直至研究結束［4，6-10］。如果持續(xù)使用高效價第一代抗精神病藥，可能加重錐體外系反應。如要減少這些問題，就必須特別注意換藥方案的選擇。故也有一些研究為減少藥物不良反應，在精神分裂癥急性期治療過后，在鞏固治療期或穩(wěn)定期用第二代精神病藥物替換經(jīng)典抗精神病藥物［11，13，14］。但是如本研究中，在精神分裂癥急性期治療中即由一種抗精神病藥轉換為另一種抗精神病藥的換藥策略研究資料尚較缺乏。本研究采用重疊交叉逐漸增減劑量的方法，在急性治療期間，將氟哌啶醇肌注轉換成利培酮口服液繼續(xù)治療，15例氟哌啶醇肌注患者全部安全順利完成轉換，換藥后沒有發(fā)生嚴重不良反應及病情復燃事件，提示這種轉換策略可能作為有效安全的臨床換藥方法。

本研究存在主要問題是樣本數(shù)較小，雖然兩組療效相似，但是擴大樣本數(shù)后療效可能有差異。所以仍需大樣本、多中心的隨機雙盲對照研究加以證實。

聲明：本研究沒有得到相關藥廠資助。

1 高哲石.精神分裂癥的藥物治療進展.世界臨床藥物，2007，28（4)：204-208.

2 黃繼忠，張明園.非典型抗精神病藥治療精神分裂癥的評價（二).上海精神醫(yī)學，2005，17（5)：289-297.

3 王慧芳，張紅霞，楊曉敏，等.喹硫平、利培酮治療精神分裂癥的1年隨訪.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2009，35（2)：67-73.

4 于欣，侯也之，舒良，等.利培酮治療精神分裂癥的開放性臨床驗證.中華精神科雜志，1997，30（2)：74-75.

5 李華芳，顧牛范.新型抗精神病藥：利培酮.上海精神醫(yī)學，1997，9（1)：47-50.

6 涂哲明，鄧小鵬.齊拉西酮、利培酮口服液與氟哌啶醇治療精神分裂癥急性期興奮激越的臨床對照研究.上海精神醫(yī)學，2006，9（1)：47-50.

7 周建松，李凌江.利培酮口服液治療急性期精神分裂癥的療效和安全性.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2007，33（6)：377-378.

8 湯慶平，楊麗芬，賴根祥.利培酮口服液合并氯硝西泮治療精神分裂癥急性興奮的臨床研究.上海精神醫(yī)學，2007，19（3)：153-155.

9 Currier GW，Simpson GM.Risperidone liquid concentrate and oral lorazepam versus intramuscular haloperidol and intramuscular lorazepam for treatment of psychotic agitation.Clin Psychiat，2001，62（3)：153-157.

10 Gharabawi G，Turkoz I，Pandina G.Oral risperidone+lorazepan versus im haloperidol+lorazepam in the emergency treatment of acute psychosis in schizophrenia and schizoaffective disorder.Inter Cong Schizophr Res，2003，18（2)：284-284.

11 梁佳，石捷，陶建青，等.阿立哌唑替換傳統(tǒng)和其他非典型抗精神病藥物的臨床研究.神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2006，6（4)：274-276.

12 何燕玲，張明園.陽性和陰性綜合征量表及其應用.臨床精神醫(yī)學雜志，1997，7（6)：353-355.

13 孫中國，張泮民，潘惟華.利培酮替換傳統(tǒng)抗精神病藥及氯氮平后臨床效果的自身對照研究.山東精神醫(yī)學，2004，17（2)：109-110.

14 Ashok K，Malla，MB.Switching from therapy with typical antipsychotic agents to risperidone：long-term impact on patient outcome.Clin Ther，1999，21（5)：806-817.

Random ized controlled study of psychotic agitation in schizophrenic patients comparing combination treatment w ith oral risperidone and clonazepam versus initial treatment w ith intramuscular haloperidol followed by oral risperidone

Chen Zheng，Zhu Suoyu，Wen Hui，Qiao Ying，Wu Yan，Xu Yun，Li Chao，Peng Daihui，Huang Jizhong.Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiaotong University，School of Medicine，Shanghai 200030

Background：Psychotic agitation in schizophrenia is an emergency but available treatments are not optimal.M ethods：33 schizophrenic patients with acute psychotic agitation were random ly assigned to two groups.The 18 subjects in the first group were given 5 days of combined treatment with risperidone oral concentrate（2-6 mg/d)and clonazepam（4-6 mg/d)after which the clonazepam was gradually withdrawn and the risperidone was continued for 42 day.The 15 subjects in the second group were given 5 days of intramuscular haloperidol（10-20 mg/d)followed by 42 days of treatment with risperidone oral concentrate（2 -6 mg/d).Efficacy and adverse effects were assessed using the Positive and Negative Syndrome Scale（PANSS)，Simpson-Angus Scale（SAS)，and Barnes Akathisia Scale（BAS).Results：At the end of the first 5 days of treatment the mean（sd)change in scores on the Excitement subscale of the PANSS were 6.9（3.8)in the oral group and 8.2（4.7)in the haloperidol group（t=0.85，P=0.403)；the mean change scores of the total PANSS were 41.1（13.5)versus 47.7（14.2)，respectively（t=1.31，P=0.199).On the 5th day of treatment the mean SAS score was lower in the resperidone group than in the haloperidol group［0（0)vs 2（9)，Z=2.72，P=0.006］.Conclusion：Combined treatment with risperidone oral concentrate and oral clonazepam is as effective as intramuscular haloperidol in the acute management of psychotic agitation in schizophrenic patients and is associated with less severe side effects.

Risperidone Haloperidol Schizophrenia Agitation

2010-03-01)

（本文編輯：張紅霞)

上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心200030。通信作者：黃繼忠，電子信箱ad50307097@online.sh.cn