劉林晶 陳遠(yuǎn)嶺 陸萬美 王懷印 李方敏 潘建設(shè)

注射用利培酮微球與口服利培酮對精神分裂癥血漿催乳素及社會功能的影響

劉林晶 陳遠(yuǎn)嶺 陸萬美 王懷印 李方敏 潘建設(shè)

目的 比較兩種不同劑型的利培酮（注射用長效利培酮微球與口服利培酮)對精神分裂癥患者血漿催乳素及社會功能的影響。方法 74例口服利培酮≤4 mg/d達(dá)6周且病情穩(wěn)定的門診精神分裂癥患者，被隨機(jī)分為注射長效利培酮微球組（注射組，利培酮劑量每2周為25～50 mg)和口服利培酮組（口服組，利培酮劑量≤4 mg/d)。于分組前及分組后4周、8周、16周檢測患者的血漿催乳素水平，于分組前和分組后8周、16周以個人和社會功能量表（Personal and Social Performance，PSP)評定患者的社會功能，以陽性和陰性癥狀量表（PANSS)、臨床療效總評量表中的病情嚴(yán)重程度（GGI-SI)及Simpson錐體外系副反應(yīng)評定量表（SEPS)評定療效和不良反應(yīng)。結(jié)果 注射組37例患者中，有30例（82.1%)完成研究，口服組37例患者中，有32例（85.7%)完成研究，將完成全部研究的患者的資料納入統(tǒng)計分析。分組前兩組的PNASS、CGI-SI及SEPS評分比較均無統(tǒng)計學(xué)差異。分組治療16周后，兩組的PANSS評分及CGI-SI評分均下降，但兩組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異；注射組、口服組的SEPS評分的均數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差)為3.7（2.5)和5.1（2.8)，（t=2.12，P=0.037)。分組治療8周后，注射組與口服組的血漿催乳素均數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差)分別為48.2（15.7)μg/L及54.2（18.8)μg/L，（t=2.59，P=0.012)，兩組的PSP評分的均數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差)分別為70.9（9.7)及65.3（11.1)，（t=2.01，P=0.049)；分組16周后，注射組與口服組的血漿催乳素濃度的均數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差)分別為31.5（17.1)μg/L及58.5（16.8)μg/L，（t=6.24，P＜0.001)，兩組的PSP評分的均數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差)分別為79.3（6.0)及66.1（9.6)，（t=6.44，P＜0.001)。兩組血漿催乳素水平的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=4.79，P=0.033)，兩組PSP分值的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=8.70，P=0.005)。結(jié)論 與口服利培酮相比，注射長效利培酮微球后患者出現(xiàn)的錐體外系不良反應(yīng)較輕，高催乳素血癥的程度較低，社會功能恢復(fù)較好。

精神分裂癥 長效利培酮微球 催乳素 社會功能

現(xiàn)代精神分裂癥治療目標(biāo)已從單純強(qiáng)調(diào)療效發(fā)展到重視安全性和恢復(fù)社會功能，使患者回歸社會，患者的社會功能已作為評估結(jié)局和復(fù)發(fā)的預(yù)警指征之一［1，2］。口服利培酮作為第一個在我國上市的非典型抗精神病藥物，其療效確切，被廣泛應(yīng)用于臨床治療。近年來，隨著研究的進(jìn)展，其不良反應(yīng)日益受到重視，如在內(nèi)分泌方面引起的高血漿催乳素血癥［3，4］，影響患者服藥依從性和社會功能的恢復(fù)，使藥物使用受限。

注射用長效利培酮微球為第一個非典型抗精神病藥物的長效制劑，上市以來以其依從性好、療效確切、安全性高［5］受到歡迎。但其安全性研究多局限于錐體外系不良反應(yīng)、血液生化代謝等方面，對血漿催乳素濃度和社會功能恢復(fù)的影響國內(nèi)尚未見此類報道，國外報道亦較少［6-9］，本文就此做初步探討。

1 對象與方法

1.1 研究對象

為溫州康寧醫(yī)院的門診患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中國精神疾病分類診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程≤24月；年齡16～45歲；近半年未服用典型抗精神病藥、5-羥色胺再攝取抑制劑，未使用麻醉劑、抗高血壓藥、H2受體拮抗劑，無化療、骨髓移植等可引起血漿催乳素升高的因素；入組前使用口服利培酮（維思通)≤4 mg/d共6周，處于穩(wěn)定期，臨床療效達(dá)顯著進(jìn)步，陽性和陰性癥狀量表（PANSS)總分≤70分，臨床療效總評量表中的病情嚴(yán)重程度（CGI-SI)≤3分，Simpson錐體外系副反應(yīng)評定量表（SEPS)≤11分。共納入74例門診精神分裂癥患者，男38例，女36例。均獲得患者或家屬的知情同意。

1.2 研究方法

采用隨機(jī)數(shù)字表法將研究對象分為兩組，每組37例，兩組分別為：口服組，維持原劑量利培酮≤4 mg/d；注射組，口服利培酮維持原劑量≤4 mg/d，分組日開始注射長效利培酮微球25 mg，2周后每2周注射1次50mg［10］，第3周末口服利培酮劑量減半，第4周末（第3次注射)停用口服利培酮。有報道高劑量利培酮引起催乳素升高更明顯［11］，每2周注射1次長效利培酮50 mg，達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后D2受體占有率均超過65%，可以達(dá)到有效治療目標(biāo)，而劑量過高（每2周注射75 mg長效利培酮，達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后D2受體占有率超過80%)可加重各種不良反應(yīng)［12］，故本研究口服組予中低劑量利培酮≤4 mg/d，注射組予每2周注射利培酮50mg。長效利培酮注射3周后方能達(dá)到穩(wěn)定的利培酮血藥濃度，4周達(dá)到活性物質(zhì)9-羥利培酮穩(wěn)定血濃度［12］，故本文研究采取注射組口服利培酮劑量維持≤4 mg/d，第3周末減半，第4周末（第3次注射)停用。

于分組前和分組后4周、8周、16周分別測血漿PRL及分組前和分組后8周、16周測個人和社會功能量表（PSP)。

注射組脫落7例（17.9%)，其中3例因經(jīng)濟(jì)無法承受而換用口服利培酮，2例居住地遠(yuǎn)不方便注射，1例注射部位疼痛不能耐受，1例精神分裂癥后抑郁合用氟西汀而停止研究；口服組脫落5例（14.3%)，其中2例因錐體外系反應(yīng)不能耐受，2例女患者停經(jīng)，1例失訪原因不詳。注射組有30例（82.1%)完成研究，其中男17例，女13例，平均年齡34.1（8.7)歲，每2周平均注射利培酮48.3（5.4)mg（按2周后劑量計)?？诜M有32例（85.7%)完成研究，其中男20例，女12例，平均年齡（標(biāo)準(zhǔn)差)為32.7（7.7)歲，平均口服利培酮3.5（0.6)mg/d。兩組患者的性別（χ2=0.22，P= 0.640)、年齡（t=0.71，P=0.481)、經(jīng)濟(jì)狀況、文化程度、職業(yè)等均無統(tǒng)計學(xué)差異。

口服利培酮均為每日中午、晚上各服用1次，注射利培酮微球時間間隔為14天。檢測血漿催乳素濃度的采血時間為：口服利培酮組于前1天晚服藥12小時后；注射組均為治療后第4周末、8周末、16周末的早晨。血液標(biāo)本送杭州愛迪康醫(yī)學(xué)檢驗中心檢驗，使用德國西門子DPC IMMULITE 2000檢測儀，儀器試劑編號為“醫(yī)療器械注冊證編號：國食藥監(jiān)械（進(jìn))字2005第3401373號”，采用化學(xué)發(fā)光，夾心法檢測。結(jié)果參考值：35.00 μg/L（由試劑廠商提供)。經(jīng)過每年衛(wèi)生部室間質(zhì)評且成功通過，證明了實驗室的各項要求符合衛(wèi)生部對該項目的檢驗規(guī)定。

采用PANSS、CGI-SI與SEPS評估臨床療效和不良反應(yīng)。采用個人和社會功能量表（Personal and Social Performance，PSP)評估患者的社會功能。PSP是在社會和職業(yè)功能評定量表基礎(chǔ)上開發(fā)的，已發(fā)展用于專門評估精神分裂癥患者的社會功能［13］。中文版PSP的內(nèi)部一致性Cronbach α值為0.84，研究者之間一致性Kappa值為0.56（ICC=0.94)，重測一致性ICC=0.95，PSP總分與功能大體評定量表有較好的相關(guān)性（ICC=0.95)，可用于臨床實踐和研究中評估急性期和穩(wěn)定期精神分裂癥患者的人際交往和社會功能，具有良好的信度和效度［14］。本課題組3位精神科主治醫(yī)師參加了中華醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會中國PSP研究小組關(guān)于PSP的系統(tǒng)培訓(xùn)，并獲得了培訓(xùn)證書。

1.3 統(tǒng)計分析

收集完成全部研究的患者的資料，采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件。統(tǒng)計方法有：χ2檢驗、獨(dú)立樣本t檢驗、配對樣本t檢驗、重復(fù)測量的統(tǒng)計（F)分析。

2 結(jié)果

2.1 分組前和分組后16周兩組PANSS、CGISI、SEPS評分比較

PANSS評分：注射組和口服組分組前分別為48.9（5.8)和48.8（7.3)，（t=0.09，P=0.929)，分組后16周分別為45.7（6.4)和46.8（4.6)，（t= 0.82，P=0.417)，治療前、后兩組患者的PANSS總分比較無統(tǒng)計學(xué)差異。

CGI-SI評分：注射組和口服組分組前分別為2.0（0.9)和2.1（0.9)，（t=0.40，P=0.609)，分組后16周分別為1.6（0.8)和1.5（0.8)，（t= 0.51，P=0.609)，治療前、后兩組患者的疾病嚴(yán)重程度比較無統(tǒng)計學(xué)差異。

SEPS評分：注射組和口服組分組前分別為5.4（2.9)和5.8（2.5)，（t=0.46，P=0.645)，分組后16周分別為3.7（2.5)和5.1（2.8)，（t=2.12，P= 0.037)，提示口服改用注射利培酮后，患者的錐體外系不良反應(yīng)較輕。

2.2 兩組血漿催乳素濃度比較

與基線比較，注射組催乳素水平治療4周時無改變（t=1.57，P=0.126)，在16周時下降（t= 5.01，P＜0.001)；口服組血漿催乳素濃度在治療后均升高，在16周時治療前后血漿泌乳素的升高有統(tǒng)計學(xué)差異（t=5.42，P＜0.001)。與口服組比較，注射組基線和治療4周時血漿催乳素水平無統(tǒng)計學(xué)差異，治療8周、16周時注射組明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。經(jīng)重復(fù)測量方差分析，治療后兩組的血漿催乳素濃度的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=4.79，P=0.033)。

表1 兩組患者在治療各時點血漿催乳素濃度比較 μg/L，

表1 兩組患者在治療各時點血漿催乳素濃度比較 μg/L，

組別例數(shù)分組前分組后4周8周16周注射組口服組t值P值30 32 47.2（21.2) 46.0（20.5) 0.23 0.822 46.0（19.5) 48.5（22.7) 0.46（19.5) 0.644 48.2（15.7) 54.2（18.8) 2.59 0.012 31.5（17.1) 58.5（16.9) 6.24＜0.001

2.3 兩組PSP評分比較

基線PSP評分兩組無明顯差異。與口服組比較，注射組PSP分值于8周、16周均升高，見表2。與基線時相比，注射組8周（t=4.88，P＜0.001)、16周（t=9.78，P＜0.001)PSP分值升高；口服組分值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=0.308，P=0.736)；經(jīng)重復(fù)測量方差分析，兩組PSP分值有統(tǒng)計學(xué)差異（F=8.70，P=0.005)。

表2 兩組患者各治療時點PSP評分比較

表2 兩組患者各治療時點PSP評分比較

組別例數(shù)分組前分組后8周16周注射組口服組t值P值30 32 66.0（9.8) 64.1（10.5) 0.75 0.456 70.7（9.7) 65.3（11.1) 2.01 0.049 79.3（6.0) 66.1（9.6) 6.44＜0.001

3 討論

目前國內(nèi)對注射用長效利培酮微球的研究較少，其對催乳素和社會功能方面的影響尚未見報道。國外相關(guān)研究顯示，與口服利培酮相比，接受注射利培酮治療者具有更低的血漿利培酮和9-羥利培酮濃度，更小的血漿濃度波動范圍（長效利培酮微球峰/谷比值為1.7～2.1，口服利培酮峰/谷比值為3.5～3.6，)更低的垂體D2受體占有率（長效利培酮微球66%～68%，口服利培酮為60%～80%)、更快的D2受體解離速度［6］，D2受體的相對低的占有率和快速解離帶來內(nèi)源性多巴胺水平的恢復(fù)，這個特點在不同的腦區(qū)回路帶來不同的獲益：前額葉腹內(nèi)側(cè)和背外側(cè)D2受體的快速解離使這個區(qū)域的多巴胺有所恢復(fù)，從而改善陰性癥狀、情感癥狀和認(rèn)知功能；在黑質(zhì)紋狀體回路的D2受體快速解離帶來EPS減少；在丘腦垂體通路帶來催乳素升高的減少［7］。另有觀點認(rèn)為D3受體阻斷促進(jìn)前額葉和扣帶前回腎上腺皮質(zhì)激素的釋放，可以改善靈長類認(rèn)知功能，增強(qiáng)大鼠社會認(rèn)知（工作記憶、注意力、被動回避)［8，9］，推測不同劑型利培酮對D3受體的親和力可能存在差異，注射利培酮可更好地改善認(rèn)知功能。

精神分裂癥的社會功能恢復(fù)與其陰性癥狀、錐體外系反應(yīng)、反復(fù)發(fā)作、病程遷延等密切相關(guān)。本研究顯示繼續(xù)口服利培酮與與換用注射長效利培酮微球后患者的PANSS評分、CGI-SI評分均降低，注射治療組的錐體外系不良反應(yīng)較輕，可能有利于恢復(fù)社會功能，Bai等［15］的研究也有類似報道。認(rèn)知功能損害是精神分裂癥的核心癥狀之一，單純的陰性、陽性癥狀緩解并不意味著患者發(fā)病前的職業(yè)或個人功能水平得到恢復(fù)［16］，認(rèn)知功能的改善有助于提高患者的職業(yè)功能與生活質(zhì)量［17］。

換用注射利培酮后，患者的血漿催乳素水平低于口服組患者。血漿催乳素水平的下降可以減少性功能障礙、骨質(zhì)疏松、垂體瘤、女性停經(jīng)泌乳等，有可能提高治療依從性?？诜嗤獡Q用注射利培酮后，注射組患者的PSP評分明顯高于繼續(xù)口服利培酮組的患者，提示換用注射利培酮后患者的社會功能恢復(fù)較好，與國外有關(guān)報道一致［16］。

本研究存在以下不足。研究的樣本量較小，未考慮性別、年齡等因素對血漿催乳素的影響，未評定患者的認(rèn)知功能。本次研究未采用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法分析脫落病例的資料，只分析了完成研究的病例資料，得出的結(jié)果可能有偏倚，特別是脫落病例中有部分患者的脫落原因不詳，是否與血漿催乳素升高有關(guān)，目前還不能確定。在今后的研究中，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，全面分析研究對象的資料，避免偏倚。

聲明：此研究無楊森公司資助。

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Random ized controlled trial comparing the effect of long-acting risperidone m icrosphere injection versus oral risperidone on p lasma prolactin level and on social functioning in patients w ith schizophrenia

Liu Linjing，Chen Yuanling，Lu Wanmei，Wang Huaiyin，Li Fangmin，Pan Jianshen.Wenzhou Kangning Hospital，Wenzhou 325007

Background：The effect of long-acting risperidone on serum prolactin levels and on patients' social functioning has not been fully assessed in Chinese schizophrenic patients.M ethods：Seventy-four schizophrenic out-patients whose illness was stable and who had been maintained on oral risperidone treatment for 6 weeks or longer were randomly assigned to continued treatment with oral risperidone（≤4 mg/d)or biweekly treatment with injections of long-acting risperidone microspheres.Plasma prolactin concentrations were assessed pre-randomization and 4，6，and 8 weeks post-randomization.Social functioning was evaluated using the Personal and Social Performance（PSP)pre-randomization and 8 weeks and 16 weeks after randomization. Clinical effectiveness and side effects were evaluated by comparing pre-randomization and 16-week postrandomization values of the Positive And Negative Symptoms Scale（PANSS)，the Severity Index of the Clinical Global Inventory（CGI-SI)and the Simpson Extrapyramidal Scale（SEPS).Results：30（82.1%)of the 37 patients in the long-acting injection group and 32（85.7%)of the 37 patients in the oral administration group completed the 1 6-week trial.There were no statistical differences between groups inthe pre-treatment values of PANSSS，CGI-SI or SEPS.After 16 weeks of treatment the PANSS and CGI-SI showed significant improvement in both groups，but there was no significant difference between the two groups. However，the mean（sd)post-treatment SEPS score was significantly lower in the injection group than in the oral treatment group［3.7（2.5)vs 5.1（2.8)，t=2.12，P=0.037］.After 8 weeks of treatment mean serum prolactin levels in the injection and oral administration groups were 48.2（15.7)and 54.2（18.8)μg/L，respectively（t=2.59，P=0.012)；and the mean PSP scores were 70.9（9.7)and 65.3（11.1)，respectively（t=2.01，P=0.049).After 16 weeks of treatment serum prolactin concentrations were 31.5（17.1)and 58.5（16.8)μg/L，respectively（t=6.24，P＜0.001)；and mean PSP scores were 79.3（6.0)and 66.1（9.6)，respectively（t=6.44，P＜0.001).The pre-post change in prolactin concentration was significantly smaller in the injection group（F=4.79，P=0.033)and the pre-post change in PSP scores was significantly greater in the injection group（F=8.70，P=0.005).Conclusion：Compared to schizophrenic patients treated with oral risperidone，those treated with long-acting risperidone microsphere injections for 16 weeks had less extra-pyramidal side effects，less hyperprolactinemia and better social functioning.

Schizophrenia Long-acting risperidone microsphere Prolactin Social functioning

2010-08-30)

（本文編輯：武春艷)

浙江省溫州市衛(wèi)生局醫(yī)藥衛(wèi)生科研項目（2009A018)

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