賈竑曉高 瑞劉 嘉王 剛何瑞榮朱 虹卜 力張燕敏許 英

隨機對照研究比較喹硫平與氟哌啶醇治療精神分裂癥的療效

賈竑曉1，2高 瑞2劉 嘉1王 剛2何瑞榮2朱 虹2卜 力2張燕敏2許 英2

目的 研究喹硫平對精神分裂癥患者認知功能及生活質量的改善作用。方法 將62名住院或門診的急性期精神分裂癥患者隨機分為兩組，分別給予喹硫平（n=32)和氟哌啶醇（n=30)治療，隨訪16周。分別在基線、第8周、第12周和第16周用陽性與陰性綜合征量表（PANSS)、生活質量和滿意度自評問卷（Q-LES-Q)、持續(xù)性操作測驗（CPT)、威斯康星卡片分類測驗（WCST)以及成人韋氏智力量表（WAIS)中的數字廣度項目盲法評定精神癥狀、生活質量和滿意度以及認知功能。采用重復測量的方差分析比較兩組結果。結果 喹硫平組有17例完成16周的隨訪，氟哌啶醇組為14例。喹硫平組與氟哌啶醇組各時點PANSS評分均比基線改善，組間無明顯差異。喹硫平組的4個時點平均（標準差)Q-LES-Q得分改善［分別為：49.0（8.1)分，51.2（7.0)分，54.3（10.6)分，54.1（10.3)分，F= 11.70，P＜0.001］，而氟哌啶醇組無明顯改善［分別為：49.5（7.8)分，51.3（8.0)分，50.0（8.7)分，50.5（8.9)分；F=0.33，P=0.701］。在第16周時喹硫平組Q-LES-Q得分高于氟哌啶醇組（t=2.27，P= 0.026)。第8周至第16周，喹硫平組WCST完成分類數、CPT的反應時間、WAIS數字廣度評分與基線比均明顯改善，而氟哌啶醇組的不同時點間評分無明顯差異。結論 雖然根據PANSS結果，急性精神分裂癥患者用喹硫平和氟哌啶醇治療的療效相當，但是持續(xù)用喹硫平治療16周者比持續(xù)用氟哌啶醇治療者的生活質量更好，認知缺陷更少。

精神分裂癥 生活滿意度 喹硫平

目前對精神分裂癥治療結局的評價正由既往癥狀緩解的單維度評價方式變?yōu)橥瑫r考慮癥狀緩解程度、功能水平和精神衛(wèi)生的健康狀況的綜合評價方式。因此對藥物療效的判定也應采取上述綜合的綜合評價方式［1］。生活質量是評價功能水平和精神衛(wèi)生的健康狀況的重要指標［2］。認知功能是精神分裂癥治療結局的重要預測因子［3］。因此從認知功能、生活質量和精神癥狀可以綜合評定藥物對精神分裂癥治療結局的影響。由于既往多從單一角度的評價方式評定喹硫平的療效，影響對其綜合治療效果的認識，為此本研究以氟哌啶醇為對照，以隨機開放的方法觀察喹硫平改善精神分裂癥患者的認知功能、生活質量和精神癥狀的療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究對象為北京安定醫(yī)院2007年6月—2009年6月的住院及門診患者，入組標準如下：①符合疾病及有關健康問題的國際分類第10版（ICD-10)中精神分裂癥診斷標準；②年齡18～45歲；③病程≤10年；④初中以上文化程度；⑤能配合完成研究；⑥無神經系統(tǒng)慢性疾病、精神活性物質濫用，近3個月內無電休克治療史；⑦入組前1個月未系統(tǒng)應用喹硫平或氟哌啶醇治療；⑧在仔細閱讀完知情同意書，充分理解其中內容并自愿情況下，患者家屬簽署知情同意書。符合上述標準者共62例，其中男性37例。35例為住院患者。所有患者皆處于急性期，但能配合完成認知測查。

1.2 方法

采用隨機數字表的隨機方法將62例患者隨機分為兩組，分別給予喹硫平（阿斯利康制藥有限公司生產，商品名：思瑞康)和氟哌啶醇片（上海九福藥業(yè)有限公司生產)治療。研究過程中不預防性使用苯海索，只在出現錐體外系反應時，給予2～4 mg/d。入組后分別于分別在基線期、第8周、第12周和第16周評估精神癥狀、認知功能、生活質量與滿意度。由不知道患者分組和用藥情況的1個研究醫(yī)生評估認知功能和精神癥狀，生活質量和滿意度由患者自評。

評估工具如下：

采用陽性與陰性綜合征量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評定臨床精神癥狀。評分越高，表示患者的精神癥狀嚴重程度越高。采用生活質量和滿意度自評問卷（Quality of Llife Enjoyment and Satisfaction Questionnaire，Q-LESQ)［4］評估生活質量和滿意度。該問卷要求患者對近7天自身滿意度進行評估，共設16個條目，涵蓋身體健康、心情、社會關系、一般活動、對治療及整體生活狀態(tài)的滿意程度。滿意度分為5個等級（很不滿意、不滿意、一般、滿意、很滿意)，很不滿意為1分，很滿意為5分。評分越高，表示患者的生活質量和滿意度越高。

用以下3種工具評估認知功能。

采用持續(xù)性操作測驗（Continuous Performance Test，CPT)軟件測查注意力，記錄平均反應時間。反應時間越短，表示被試的注意力越好。

選用威斯康星卡片分類測驗（Wisconsin Card Sorting Test，WCST)［5］評估執(zhí)行功能。WCST所測查的是根據以往經驗進行分類、概括、工作記憶和認知轉移或心理靈活性的能力。選擇與精神分裂癥關系密切的完成分類數和持續(xù)性錯誤反應數作為評定和統(tǒng)計指標。完成分類數數值越大，持續(xù)性錯誤反應數越少，表示患者的執(zhí)行功能越好。

采用成人韋氏智力量表（Wechsler Adult Intelligence Scale，WAIS)中的數字廣度項目測查工作記憶。完成的數字廣度項目數越多，表示患者的工作記憶越好。

主要觀察指標為研究終點時認知功能、生活質量與滿意度量表和PANSS的評分。次要觀察指標為比較兩組認知功能、生活質量與滿意度量表和PANSS隨時間變化而發(fā)生的改善的情況。

1.3 數據處理和統(tǒng)計分析

全部數據應用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計處理。采用意向治療（ITT)人群的數據分析。將其中未能觀察到全部治療過程的病例資料，用最后一次觀察數據結轉到試驗最終結果（LOCF)。對兩組患者的PANSS評分、生活質量評分及各認知測查項目評分的組間和組內比較采用重復測量的方差分析，組間的比較用分組的主效應表示，組內的比較用時間的主效應表示。進一步的簡單效應分析，同一時間點兩組各觀察項目評分的比較用兩樣本t檢驗分析，同一組內各時間點各觀察項目評分的兩兩比較仍用無組間因素的重復測量方差分析。采用完全隨機化設計的兩樣本t檢驗比較兩組患者的年齡、病程以及受教育年限，χ2檢驗比較兩組性別構成。以P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

喹硫平組32例，劑量范圍300～800 mg/d，平均劑量（標準差)為530（60)mg/d。氟哌啶醇組30例，劑量4～20 mg/d，平均劑量10.9（3.6)mg/d。兩組在年齡、病程、發(fā)病年齡以及受教育年限間的差異無統(tǒng)計學意義，見表1。喹硫平組第8、12、16周分別脫落7例、10例和15例，氟哌啶醇組分別為9例、12例和16例，各時點差異有無統(tǒng)計學意義（P＞0.05)。喹硫平組脫落的原因主要有藥物的鎮(zhèn)靜和困倦等不良反應影響患者生活和學習，或部分病例療效不足。氟哌啶醇組脫落的原因主要有藥物的錐體外系反應，或部分病例療效不足。喹硫平組合用苯海索例數比氟哌啶醇組少，見表1。

表1 患者人口學資料

2.2 兩組認知功能的比較

以各項認知功能的基線數據為協(xié)變量，對兩組基線、第8周、第12周和第16周各項認知功能評分進行重復測量設計的方差分析。

在第16周時，喹硫平組WCST完成分類數大于氟哌啶醇組的；第8、12、16周時喹硫平組CPT注意反應時間短于氟哌啶醇組；分組效應顯示喹硫平組數字廣度得分大于氟哌啶醇組。而兩組間WCST持續(xù)錯誤數無明顯差異。見表2。

表2 32例喹硫平治療和30例氟哌啶醇治療的急性精神分裂癥患者認知功能比較

表2 32例喹硫平治療和30例氟哌啶醇治療的急性精神分裂癥患者認知功能比較

基線第8周第12周第16周F值P值WCST完成分類數喹硫平組5.2（1.0)5.5（0.8)5.6（0.7)5.7（0.7)43.26＜0.001氟哌啶醇組5.2（0.9)5.2（0.9)5.2（1.0)5.2（1.0)1.64 0.082 t值0.35 1.23 1.79 2.33 35.72△＜0.001△P值0.729 0.223 0.079 0.024 5.35#0.025#WCST持續(xù)錯誤數喹硫平組43.3（18.5)33.6（18.4)32.1（17.8)29.9（17.9)0.67 0.498氟哌啶醇組43.5（19.6)38.3（24.8)40.8（24.8)39.0（24.5)0.22 0.768 t值0.05 0.86 1.62 1.70 0.61△0.526△P值0.957 0.396 0.109 0.095 2.91#0.094#

續(xù)表2 32例喹硫平治療和30例氟哌啶醇治療的急性精神分裂癥患者認知功能比較

續(xù)表2 32例喹硫平治療和30例氟哌啶醇治療的急性精神分裂癥患者認知功能比較

注：△時間主效應的F值和P值；#組間主效應的F值和P值

基線第8周第12周第16周F值P值CPT平均反應時（ms)喹硫平組749（128)686（141)678（136)678（125)14.05＜0.001氟哌啶醇組792（130)796（110)805（106)807（109)0.68 0.498 t值1.27 3.49 4.16 4.43 9.35△＜0.001△P值0.210＜0.001＜0.001＜0.001 16.76#＜0.001#WAIS數字廣度喹硫平組11.3（2.7)11.8（2.7)11.9（2.7)11.9（2.6)7.31＜0.001氟哌啶醇組11.1（1.9)11.2（2.2)11.2（2.2)11.1（2.3)2.08 0.122 t值0.26 0.89 1.29 1.38 8.65△＜0.001△P值0.795 0.378 0.202 0.172 5.51#0.023#

2.3 兩組生活質量和滿意度的比較

第16周時喹硫平組Q-LES-Q得分高于氟哌啶醇組。喹硫平組各時點間Q-LES-Q得分有差異，第8周、第12周和第16周的得分均高于基線；而氟哌啶醇組各時點間Q-LES-Q得分無明顯差異。見表3。

表3 兩組Q-LES-Q得分比較

表3 兩組Q-LES-Q得分比較

注：△時間主效應的F值和P值；#組間主效應的F值和P值

基線第8周第12周第16周F值P值喹硫平組（n=32)49.0（8.1)51.2（7.0)54.3（10.6)54.1（10.3)11.71＜0.001氟哌啶醇組（n=30)49.5（7.8)51.3（8.0)50.0（8.7)50.5（8.9)0.33 0.701 t值0.57 0.83 1.78 2.27 4.33△0.017△P值0.574 0.412 0.081 0.026 2.21#0.143#

2.4 兩組PANSS的比較

同一時點兩組間PANSS評分差異無統(tǒng)計學意義。同一組中不同時點間PANSS評分差異均有統(tǒng)計學意義，無論是喹硫平組還是氟哌啶醇組，第8周、第12周和第16周PANSS評分均小于基線。見表4。

表4 兩組PANSS評分比較

表4 兩組PANSS評分比較

注：△時間主效應的F統(tǒng)計量和P值；#組間主效應的F統(tǒng)計量和P值

基線第8周第12周第16周F值P值喹硫平組（n=32)56.4（10.4)40.7（6.4)40.0（5.7)38.9（5.3)88.10＜0.001氟哌啶醇組（n=30)55.5（6.6)43.6（7.3)41.6（7.9)40.9（7.9)78.18＜0.001 F值0.41 1.67 0.95 1.19 164.97△＜0.001△P值0.682 0.100 0.344 0.239 0.84#0.363#

3 討論

本研究主要觀察喹硫平對精神分裂癥患者認知功能及生活質量的改善作用。研究結果表明喹硫平在改善精神分裂癥患者認知以及生活質量和滿意度方面優(yōu)于氟哌啶醇。上述研究結果與既往研究結果一致［6，7］。但本研究中喹硫平組患者WCST持續(xù)錯誤數與基線相比雖有減少的趨勢，但無統(tǒng)計學差異。這與Purdon等［8］的研究結果不一致。該研究者的研究結果顯示喹硫平能明顯減少精神分裂癥患者的WCST持續(xù)錯誤數。本研究中WCST持續(xù)錯誤數的標準差較大，要顯示陽性結果需要較大的樣本量，因此本研究的陰性結果可能與樣本量相對不足有關。

基線的人口學資料顯示，喹硫平組患者苯海索應用的比例明顯少于氟哌啶醇。由于苯海索對記憶有一定的影響，因此喹硫平對工作記憶的改善優(yōu)于氟哌啶醇可能與此有一定關系。但這種改善也可能和其藥理學特點有關。在非典型抗精神病藥物中，喹硫平有較強的5-HT1A受體激動作用［9，10］，而這種激動作用可促進前額葉皮層DA的釋放；喹硫平的代謝物去甲喹硫平較強地結合NE轉運體，較強地抑制突觸間隙NE的再攝取［11］，而前額葉皮層的DA和NE與注意、工作記憶和執(zhí)行功能有密切的關系；另外，喹硫平和D2受體結合后能夠快速解離，因而不影響包括認知功能在內的DA神經元的正常神經生理傳導。因此喹硫平的上述藥理學特點可能是其改善精神分裂癥工作記憶的另外的原因。

喹硫平組和氟哌啶醇組PANSS評分結果提示喹硫平能明顯改善精神分裂癥患者的精神癥狀，療效與氟哌啶醇相當。

綜上所述，在完成隨訪的患者中，喹硫平對精神分裂癥的療效與氟哌啶醇相當，但能更好地改善患者的認知功能和生活質量。

但本研究未進行雙盲設計，樣本量偏小，今后應在隨機雙盲對照設計的基礎上，擴大樣本量進一步驗證上述結論。

聲明：本研究受到阿斯利康公司研究者發(fā)起研究基金（Investigator Initiated Study，IIS)資助，特此致謝。

1 Lambert M，Marinis TD，Pfeil J，et al.Establishing remission and good clinical functioning in schizophrenia：predictors of best outcome with long-term risperidone long-acting injectable treatment.Eur Psychiat，2010，25（4)：220-229

2 Couture SM，Pennl DL，Roberts DL.The functional significance of social cognition in schizophrenia：a review.Schizophr Bull，2006，32（S1)：S44-S63.

3 Green MF，Kern RS，Braff DL，et al.Neurocognitive deficits and functional outcome in schizophrenia：are we measuring the right stuff？Schizophr Bull，2000，26（1)：119-136.

4 Endicott J，Nee J，Harrison W，et al.Quality of life enjoyment and satisfaction questionnaire：a new measure.Psychopharmacol Bull，1993，29（2)：321-326.

5 Heaton RK.Wisconsin card sorting test manual.Florida：Psychological Assessment Resources，1981.

6 Keefe RS，Sweeney JA，Gu H，et al.Effects of olanzapine，quetiapine，and risperidone on neurocognitive function in early psychosis：a randomized，double-blind 52-week comparison.Am J Psychiat，2007，164（7)：1061-1071.

7 Meltzer HY，Sumiyoshi T.Does stimulation of 5-HT1A receptors improve cognition in schizophrenia？Behav Brain Res，2008，195（1)：98-102.

8 Purdon SE，Malla A，Labelle A，et al.Neuropsychological change in patients with schizophrenia after treatment with quetiapine or haloperidol.J Psychiat Neurosci，2001，26（2)：137-149.

9 Shayegan DK，Stahl SM.Atypical antipsychotics：matching receptor profile to individual patientˊs clinical profile.CNS Spectr，2004，9（10 Suppl 11)：6-14

10 Meltzer HY.Serotonin2A receptors in schizophrenia：relation to suicide.Arch Gen Psychiat，1994，51（12)：1003-1004.

11 Nyberg S，Takano A，Grimm S，et al.PET-measured D2，5-HT2，and norepinephrine transporter（NET)occupancy by quetiapine and N-desalkyl-quetiapine in non-human primates. Eur Neuropsychopharm，2007，4（17)：254-255.

Random ized controlled 16-week trial of the effect of quetiapine on the quality of life and cognitive functioning of patients in acute episodes of schizophrenia

Jia Hongxiao1，2，Gao Rei2，Liu Jia1，Wang Gang2，He Ruirong2，Zhu Hong2，Bu Li2，Zhang Yanmin2，Xu Ying2.1.National Key Laboratory of Cognitive Neuroscience and Learning，Beijing Normal University，Beijing 100875；2.Beijing Anding Hospital，Capital Medical University，Beijing 100088

Background：Comprehensive evaluation of second-generation antipsychotic medications requires assessment of their effects on quality of life and cognitive functioning in addition to the standard assessment of their effect on positive and negative symptoms.M ethods：62 inpatients and outpatients in an acute episode of schizophrenia were randomly assigned to treatment with quetiapine（n=32)or haloperidol（n =30)and followed for 16 weeks.The Positive and Negative Symptoms Scale（PANSS)，self-completion Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire（Q-LES-Q)，Continuous Performance Test（CPT)，Wisconsin Card Sort Test（WCST)，and the Digit Span Test subtest of the Weschler Adult Intelligence Scale were blindly administered at baseline，8 weeks，12 weeks and 16 weeks.Results：17 of the 32 patients（53%)in the quetiapine group and 14 of the 30 patients（47%)in the haloperidol group completed the 16 weeks of treatment.Both groups showed significant improvement over time based on the mean PANSS scores and there were no significant differences in mean PANSS scores between the groups at any time period. However，the mean（sd)quality of life measure improved over the 4 time periods in the quetiapine group［49.0（8.1)，51.2（7.0)，54.3（10.6)，54.1（10.3)；F=11.70，P＜0.001］but not in the haloperidol group［49.5（7.8)，51.3（8.0)，50.0（8.7)，50.5（8.9)；F=0.33，P=0.701］.At week 16 the mean quality of life scorewas significantly higher in the quetiapine group than in the haloperidol group（t=2.27，P=0.026). There were also significant improvements in the results of the WCST，CPT，and Digit Span Test from weeks 8 to 16 in the quetiapine group but not in the haloperidol group.Conclusion：Despite similar outcomes based on the PANSS，after 16 weeks of treatment patients with acute schizophrenia who continue on treatment with quetiapine have a better quality of life and less severe cognitive deficits than patients who continue on treatment with haloperidol.

Schizophrenia Quality of life Quetiapine

2010-06-12)

（本文編輯：張紅霞)

1.北京師范大學認知神經科學與學習國家重點實驗室100875；2.首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院100088。電子信箱jhxlj@ yahoo.com.cn