余一旻李華芳楊甫德胡 建趙振環(huán)董繼承陳紅輝許秀峰李 鳴王 剛王曉萍0謝世平唐濟(jì)生張晉碚關(guān)念紅丁 瑛譚慶榮李惠春鐘 華張鴻燕謝光榮孫學(xué)禮0顧牛范

可變劑量帕利哌酮緩釋劑治療急性期精神分裂癥的療效、耐受性及安全性

余一旻1李華芳1楊甫德2胡 建3趙振環(huán)4董繼承5陳紅輝6許秀峰7李 鳴8王 剛9王曉萍10謝世平11唐濟(jì)生12張晉碚13關(guān)念紅13丁 瑛14譚慶榮15李惠春16鐘 華17張鴻燕18謝光榮19孫學(xué)禮20顧牛范1

目的 研究可變劑量的帕利哌酮緩釋劑治療急性期精神分裂癥患者的有效性、耐受性與安全性。方法 采用開放性、單組、多中心研究，使用可變劑量的帕利哌酮緩釋劑（3～12 mg/d)治療急性期精神分裂癥患者608例，觀察期8周，通過陽性和陰性綜合征量表（PANSS)評價有效性。通過體檢、實(shí)驗室檢查、心電圖檢查及其他不良事件的報告評價安全性。結(jié)果 治療有效率（PANSS減分率≥30%)隨治療時間而增加，治療8周末有效率為82.6%。研究終點(diǎn)PANSS總分與基線相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01)。終點(diǎn)平均劑量為（7.9±2.2)mg/d。治療8周時40.11%患者的治療劑量保持6 mg/d的水平，4.44%患者的治療劑量下調(diào)至3 mg/d。常見的不良事件為錐體外系反應(yīng)、便秘、肝功能異常、睡眠障礙、嗜睡、疲乏及惡心。結(jié)論 可變劑量帕利哌酮緩釋劑（3～12 mg/d)治療急性期精神分裂癥有效，且耐受性、安全性良好。

帕利哌酮緩釋劑 精神分裂癥 有效性 耐受性 安全性

帕利哌酮（paliperidone，9-羥利培酮)是一種新型的非典型抗精神病藥，它是利培酮的主要活性代謝產(chǎn)物，主要拮抗多巴胺D2受體和5-羥色胺2A受體（5HT2A)。帕利哌酮緩釋劑由強(qiáng)生藥物研發(fā)公司（J&JPRD)開發(fā)，已作為治療精神分裂癥的一種新藥［1，2］。

迄今關(guān)于帕利哌酮治療精神分裂癥療效的信息大多來自隨機(jī)、對照的臨床試驗［3-5］。在這些研究中將固定目標(biāo)劑量的帕利哌酮緩釋劑（3、6、9、12或15 mg/d)隨機(jī)分配給患者。眾所周知，不同患者對藥物的敏感性存在很大差別，臨床上更應(yīng)關(guān)注患者個體，優(yōu)化個體的治療方案。因此，可變劑量的研究更符合臨床實(shí)際情況。

本研究是一項為期8周的開放性、單組多中心研究，目的是評估可變劑量的帕利哌酮緩釋劑治療急性期精神分裂癥住院患者的耐受性、安全性與有效性。由上海市精神衛(wèi)生中心負(fù)責(zé)，國內(nèi)20家精神衛(wèi)生中心共同完成。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) 符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版（DSM-IV)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；性別不限，年齡≥18歲；住院患者；受試者必須處于精神分裂癥急性發(fā)作階段，基線期的PANSS總分≥70分。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 篩查前3個月使用了氯氮平或長效的注射類抗精神病藥；有重大或不穩(wěn)定的軀體疾病，包括最近或目前存在有臨床意義的實(shí)驗室檢查異常（血、尿常規(guī)和血生化檢測)；曾經(jīng)或目前存在遲發(fā)性運(yùn)動障礙癥狀的患者；曾有抗精神病藥所致惡性綜合征病史的患者；存在暴力或者自傷行為或傾向者；懷孕或者哺乳的女性患者；胃腸道狹窄或梗阻；過去的6個月有物質(zhì)依賴史。

1.1.3 受試者 本次研究于2008年4—12月共入組病例608例，其中男性289例，女性313例，平均年齡為（32±11)歲，總病程0～44年，中位數(shù)為4.9年，使用抗精神病藥物0～44年，中位數(shù)為3.5年。

1.2 方法

1.2.1 用藥方法 研究過程中，劑量可在3～12 mg/d范圍內(nèi)調(diào)整。起始劑量為緩釋膠囊6 mg/d，如能耐受可根據(jù)病情由研究者決定是否加量或保持6 mg/d。如果根據(jù)病情需要增加劑量，每隔14 d可增加3 mg/d，直到最高達(dá)12 mg/d。為了保證患者安全，在研究過程的任何時間，可因耐受性下調(diào)劑量，最低3 mg/d，如果下調(diào)到3 mg后耐受但療效不佳可以調(diào)回6 mg。治療觀察期為8周。

1.2.2 合并用藥 任何先前使用的抗精神病藥逐漸減量，并在研究的最初2周內(nèi)停用；在入選前已經(jīng)接受穩(wěn)定劑量苯二氮卓艸類藥物的患者，可使用苯二氮卓艸類藥物治療興奮、焦慮或者睡眠困難，允許合并勞拉西泮（最高劑量6 mg/d)或地西泮（最高劑量30 mg/d)，連續(xù)使用不超過10 d；可用抗膽堿藥苯扎托品、雙環(huán)哌丙醇（最高劑量4 mg/d)或苯海索治療錐體外系反應(yīng)（EPS)，苯二氮卓艸藥物可用來治療靜坐不能，治療前必須評定異常不自主運(yùn)動量表（AIMS)、Barnes靜坐不能分級量表（BARS)和Simpson-Angus分級量表（SAS)。

1.2.3 有效性評價 主要療效評價指標(biāo)為研究結(jié)束時（第8周末)陽性與陰性綜合征量表（PANSS)總分較基線的變化，研究終點(diǎn)的PANSS總分比基線期至少降低30%為有效［減分率公式：100%×（PANSS基線總分-PANSS終點(diǎn)總分)/（PANSS基線-30)］。次要療效評價指標(biāo)為PANSS總分、分量表評分和因子評分。各項指標(biāo)在治療前和治療第1、2、4、8周末分別進(jìn)行評定。

1.2.4 安全性評價 記錄患者自接受研究藥物開始至研究結(jié)束期間發(fā)生的所有不良事件；在基線、第4周和第8周進(jìn)行實(shí)驗室檢查與心電圖檢查；在治療前和治療第1、2、4、8周末測量生命體征、體重，進(jìn)行體格檢查，用AIMS、BARS和SAS評定EPS。

1.2.5 統(tǒng)計分析方法 全部資料采用SAS 8.0統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理比較。采用意向性分析對全部接受了至少1次帕利哌酮緩釋劑治療的受試者進(jìn)行人口統(tǒng)計學(xué)以及基線特征性數(shù)據(jù)分析，對全部接受了至少1次帕利哌酮緩釋劑治療和提供了≥1次基線后療效測定數(shù)據(jù)的受試者進(jìn)行有效性數(shù)據(jù)分析。使用Wilcoxon符號秩和檢驗（有序/連續(xù)的數(shù)據(jù))和符號檢驗（名義變量)分析每次隨訪和基線值的變化。

2 結(jié)果

2.1 病例入選與完成情況（分析集）

本次研究共入組病例608例，其中6例病例無基線后療效數(shù)據(jù)，不納入全分析集（FAS)，F(xiàn)AS共602例，占入組病例的99.01%。

研究期間服用其他抗精神病藥物病例共24例，脫落54例，脫落原因包括不良事件（11例)、撤回知情同意（9例)、服藥依從性差（7例)、違背研究方案（1例)以及失訪（21例)及其他（5例)，不納入符合方案集（PPS)。PPS共524例，占入組病例的86.18%。

2.2 耐受性

研究開始2周時，97.46%患者可耐受6 mg/d，2.03%（12例)患者因不能耐受下調(diào)至3 mg/d，0.51%（3例)的患者違反方案加量至9 mg/d（研究結(jié)束后統(tǒng)計時發(fā)現(xiàn)違反方案)；治療8周時，44.18%患者的劑量為9 mg/d，11.28%為12 mg/d，仍有40.11%患者的劑量保持6 mg/d，不能耐受而下調(diào)至3 mg/d的患者比例為4.44%，平均劑量為（7.9 ±2.2)mg/d。

2.3 合并用藥

608名受試者中，93.42%（568例)的患者合并用藥，63.16%（384例)的患者在研究中使用其他抗精神病藥物，絕大多數(shù)（360例)在研究開始前就使用，但按照方案于研究開始后2周內(nèi)停用。64.8%的患者合并使用苯二氮卓艸類藥物（勞拉西泮或地西泮)，連續(xù)使用未超過10 d。52.14%的患者合并使用治療EPS的藥物。

2.4 有效性評價

2.4.1 PANSS總分 各個訪視點(diǎn)PANSS評分與基線相比逐漸減少。經(jīng)配對t檢驗，基線與各個訪視點(diǎn)PANSS評分的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01)，

見表1。

表1 602例患者PANSS總分變化，分

表1 602例患者PANSS總分變化，分

訪視點(diǎn)PANSS總分與基線差值t值P值基線89.9±13.6第1周75.3±15.2-（14.6±12.5)28.48＜0.01第2周67.9±16.2-（22.0±15.3)35.21＜0.01第4周60.4±16.8-（29.5±17.5)41.34＜0.01第8周54.3±18.9-（35.6±20.6)42.35＜0.01

2.4.2 PANSS分量表評分和因子評分 PANSS分量表評分（陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理癥狀)和因子評分（陽性癥狀、陰性癥狀、思維紊亂、難以控制的敵意/興奮、焦慮/抑郁)隨著研究治療時間延長均顯著下降，見表2、表3。

表2 602例患者PANSS分量表評分變化，分

表2 602例患者PANSS分量表評分變化，分

訪視點(diǎn)陽性癥狀t值P值陰性癥狀t值P值一般精神病理癥狀t值P值基線23.7±5.8 22.5±7.5 43.7±7.8第1周18.8±5.9 26.14＜0.01 19.6±7.2 19.24＜0.01 36.9±8.1 25.41＜0.01第2周16.4±5.8 33.26＜0.01 17.9±7.2 23.64＜0.01 33.6±8.2 31.33＜0.01第4周13.9±5.6 38.80＜0.01 16.2±6.8 27.45＜0.01 30.3±8.3 36.23＜0.01第8周12.3±6.1 37.63＜0.01 14.6±6.8 30.48＜0.01 27.3±9.0 38.10＜0.01

表3 602例患者PANSS因子評分變化，分

表3 602例患者PANSS因子評分變化，分

訪視點(diǎn)陽性癥狀因子t值P值陰性癥狀因子t值P值思維紊亂因子t值P值基線29.1±5.7 22.9±7.5 18.5±5.2第1周24.7±6.0 23.23＜0.01 19.8±7.0 19.77＜0.01 15.9±4.9 19.01＜0.01第2周22.1±6.2 29.75＜0.01 18.0±6.9 24.22＜0.01 14.4±4.8 25.30＜0.01第4周19.3±6.3 36.22＜0.01 16.2±6.5 27.32＜0.01 12.9±4.7 29.47＜0.01第8周16.8±6.9 38.76＜0.01 14.6±6.5 30.86＜0.01 11.6±4.8 32.21＜0.01訪視點(diǎn)難以控制的敵意/興奮因子t值P值焦慮/抑郁因子t值P值基線11.0±4.5 8.3±3.3第1周 8.2±3.9 21.39＜0.01 6.8±2.7 17.59＜0.01第2周 7.1±3.5 25.09＜0.01 6.2±2.6 19.22＜0.01第4周 6.2±3.0 27.44＜0.01 5.8±2.4 20.90＜0.01第8周 5.8±3.3 25.32＜0.01 5.5±2.4 22.02＜0.01

2.4.3 有效率 第1周末治療有效208例，有效率34.55%，第2周末治療有效355例，有效率58.97%，第4周末治療有效460例，有效率76.41%，到治療終點(diǎn)治療有效497例，有效率達(dá)到82.56%。

2.5 安全性評價

全體患者被納入安全性分析。608名受試者中有413名（67.9%)報告發(fā)生不良事件，報告不同的不良事件例數(shù)達(dá)524例（同一個受試者可以報告多例不良事件)。至少可能與藥物有關(guān)的不良事件包括8大系統(tǒng)47項，發(fā)生率為57.2%（348/608)。較常見的不良事件（發(fā)生率≥3%)為8項，分別是EPS（41.8%)、上呼吸道感染（9.0%)、便秘（7.7%)、肝功能異常（5.1%)、睡眠障礙（4.1%)、嗜睡（4.1%)、疲乏（3.9%)、惡心（3.6%)。

嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為0.86%（共計5例)，分別是復(fù)發(fā)住院2例，頓服研究藥物5片再住院1例，左鎖骨骨折1例，體溫升高、血壓下降、意識不清1例。僅前3例與研究藥物可能有關(guān)或有關(guān)。嚴(yán)重不良事件占不良事件比例為1.2%，無一例發(fā)生死亡。

2.5.1 生命體征及實(shí)驗室檢查 受試者的心率、收縮壓和舒張壓都有統(tǒng)計學(xué)意義地輕微下降，但無臨床意義。體重由基線（61.0±12.5)kg增加到治療終點(diǎn)時的（62.8±12.3)kg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，體重增加范圍-9.0～18.0 kg，中位數(shù)為1.0 kg。15.22%（84/608)的患者治療終點(diǎn)時體重增加≥7%。

總體實(shí)驗室各項指標(biāo)終點(diǎn)與基線水平相當(dāng)。血糖基線（4.7±0.9)mmol/L，終點(diǎn)（4.8±0.8) mmol/L，差異基本不具有臨床意義，有8例（1.3%)血脂升高，均為輕度。

共有67例次基線心電圖正常但終點(diǎn)心電圖異常，其中僅9例的心電圖異常判定為有臨床意義（9/608，1.5%)，4例出現(xiàn)心動過緩伴或不伴心律不齊（4/608，0.7%)，其余包括T波改變、心肌損傷和偶發(fā)房性早搏。

2.5.2 錐體外系反應(yīng) EPS不良事件報告率為41.8%，被判斷與藥物有關(guān)的EPS發(fā)生率為37.2%。AIMS量表評分（面部、四肢、軀干)基線時0～13分，中位數(shù)0分，治療終點(diǎn)0～7分，中位數(shù)0分，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.74，P=0.08)。SAS量表評分由基線0～16分，中位數(shù)0分，終點(diǎn)0～15分，中位數(shù)0分，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t= 2.19，P=0.03)，但數(shù)值改變化極輕微，無臨床意義。BARS量表客觀評價、主觀-對多動不安的知覺、主觀-與不安相關(guān)的痛苦、對靜坐不能的總體評價等評分基線與終點(diǎn)變化差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05)。

2.5.3 泌乳素水平 本研究共發(fā)生9例（1.48%)可能與泌乳素水平升高相關(guān)的不良事件，分別是泌乳4例（0.66%)，閉經(jīng)2例（0.33%)，月經(jīng)紊亂3例（0.49%)，不良事件對應(yīng)的劑量為（6.7±1.3) mg/d，平均服藥（22.0±9.1)d發(fā)生。但是本研究未測定泌乳素水平。

3 討論

帕利哌酮是一種新型單胺能拮抗劑，主要拮抗D2和5HT2A受體。一般抗精神病藥推薦小劑量起始，逐漸滴定到靶劑量。由于帕利哌酮緩釋劑采用分子結(jié)合滲透泵式控制釋放技術(shù)，可在24小時內(nèi)以一個相對受控制的速度釋放，首次服用后血藥濃度平緩升高，并且血藥濃度峰谷波動維持在幅度較小的范圍內(nèi)［1，6］。研究發(fā)現(xiàn)，帕利哌酮的這種藥代動力學(xué)特征使大部分受試者可以從抗精神病藥的有效劑量直接作為起始劑量服用，而不需要劑量滴定［7］。本研究結(jié)果同樣支持本結(jié)論，研究開始2周時，97.46%患者可耐受6 mg/d，僅2.0%患者不能耐受而下調(diào)至3 mg/d，治療8周時不能耐受6 mg/d而下調(diào)至3 mg/d的患者比例也僅為4.44%，多數(shù)受試者治療劑量為6 mg/d或9 mg/d。終點(diǎn)平均劑量為（7.9±2.2)mg/d。本研究結(jié)果表明精神分裂癥患者對可變劑量帕利哌酮緩釋劑（3～12 mg/d)的耐受性良好，以帕利哌酮緩釋劑治療精神分裂癥可從有效劑量6 mg/d開始。

本研究結(jié)果還顯示，在治療劑量范圍內(nèi)應(yīng)用帕利哌酮緩釋劑是安全的，常見的不良事件為EPS、便秘、肝功能異常、睡眠障礙、嗜睡、疲乏、惡心等。對血糖、血脂、心電圖幾乎無影響，體重增加輕微，與國外同類研究報道的增重1～2 kg相似［4］。與泌乳素水平升高有關(guān)的不良事件發(fā)生率為1.48%，與國外報道的1%相似［4］。雖然主觀報告EPS發(fā)生率較高，但研究者評定發(fā)生的EPS的程度與基線相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。EPS發(fā)生率較高的原因可能與在住院環(huán)境下8周急性期治療藥物劑量遞增較快有關(guān)。國外多個研究均發(fā)現(xiàn)帕利哌酮緩釋劑EPS發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)［4，5，8］。

本研究根據(jù)PANSS總分下降情況，觀察到帕利哌酮緩釋劑有效率達(dá)到82.6%。其他次要有效性評價指標(biāo)與該觀察結(jié)果一致。PANSS各因子評分持續(xù)顯著下降表示帕利哌酮緩釋劑急性期治療可以全面控制癥狀。該結(jié)果表明，精神分裂癥急性期治療中，大多數(shù)患者可通過6～9 mg/d的帕利哌酮緩釋劑獲得病情改善。

上述結(jié)果與國外相關(guān)研究基本一致，國外研究結(jié)果同樣顯示帕利哌酮緩釋劑對精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀和認(rèn)知癥狀等均有治療作用，療效優(yōu)于安慰劑［4，5，8］。

本研究具有一定局限性。第一，本研究為開放性、單組研究，缺乏隨機(jī)對照組；第二，本研究量表評分未使用盲態(tài)評分員，評分者了解患者所使用的藥物劑量；第三，本研究允許研究開始后2周內(nèi)使用其他抗精神病藥物，未能對其加以清洗。上述因素都可能導(dǎo)致偏倚，在一定程度上影響研究結(jié)果的真實(shí)性與可靠性。

聲明：本研究得到楊森制藥研發(fā)公司資助。

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Effectiveness，tolerability and safety of flexible-dose treatment w ith oral extended release paliperidone in acute schizophrenia

Yu Yimin1，Li Huafang1，Yang Pude2，et al.1.Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200030；2.Beijing HuiLongGuan Hospital，Beijing 100096

Objective：Evaluate flexible-dose treatment with paliperidone extended release tablets in acute schizophrenia.M ethods：Patients with acute schizophrenia（N=608)participated in an open label，8-week，one-arm，multicenter trial of flexible dose treatment with paliperidone extended release tablets（3-12 mg/d).The Positive and Negative Syndrome Scale（PANSS)was used to evaluate effectiveness.Safety was assessed.The results of a physical examination，lab tests，an electrocardiogram and an adverse events scale were used to evaluate safety.Results：The response rate（that is，the proportion of subjects with at least 30% drop from the baseline PANSS total score)increased with the duration of treatment and was 82.6%at week 8. The baseline and 8-week PANSS total scores were significantly different（P＜0.01).The average dosage was（7.9±2.2)mg/d at week 8.The dose of paliperidone in 40.11%patients remained 6 mg/d and 4.44% down to 3 mg/d at endpoint.Common adverse events included extrapyramidal symptoms，constipation，hepatic dysfunction，sleeping disorder，drowsiness，fatigue，and nausea.Conclusion：Flexible dosing（3～12 mg/d) treatment with paliperidone extended release tablets is safe，well-tolerated and effective for patients with acute schizophrenia.

Extended release paliperidone Schizophrenia Effectiveness Tolerability Safety

2010-08-14)

（本文編輯：張紅霞)

國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術(shù)平臺建設(shè)——精神藥物新藥臨床評價研究技術(shù)平臺（2008ZX09312-003)

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心 200030；2.北京回龍觀醫(yī)院 100096；3.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院150036；4.廣州腦科醫(yī)院 510370；5.青島市精神衛(wèi)生中心 266042；6.武漢市精神衛(wèi)生中心 430022；7.昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院650032；8.蘇州市廣濟(jì)醫(yī)院 215008；9.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院 100088；10.武漢大學(xué)人民醫(yī)院 430060；11.南京腦科醫(yī)院210029；12.山東省精神衛(wèi)生中心 250014；13.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院 510630；14.杭州市第七人民醫(yī)院 310013；15.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院 710032；16.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 310009；17.湖州市第三人民醫(yī)院 313000；18.北京大學(xué)第六醫(yī)院 100083；19.中南大學(xué)湘雅二院 410013；20.四川大學(xué)華西醫(yī)院 610041。通信作者：李華芳，電子信箱lhlh5@yahoo.com.cn