丙泊酚后處理對(duì)體外循環(huán)冠脈旁路移植術(shù)患者心肌缺血再灌注損傷的影響*

王海云 王國林 于泳浩 李 翠

體外循環(huán)下行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者術(shù)中因主動(dòng)脈夾閉及開放易發(fā)生心肌缺血再灌注損傷[1]。前期研究顯示，于再灌注早期靜脈輸注丙泊酚對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷具有后處理保護(hù)作用[2]，但這一研究結(jié)果是否可應(yīng)用于臨床尚無定論。本研究擬探討在主動(dòng)脈開放即刻靶控輸注丙泊酚對(duì)體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者心肌缺血再灌注損傷的影響及其機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，每位受試患者均在術(shù)前簽署知情同意書。2007年9月—2009年2月在我院心外科住院擇期行體外循環(huán)（CPB）下冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）的患者40例，年齡50~64歲，ASAⅡ級(jí)或Ⅲ級(jí)，隨機(jī)分為七氟烷組（S組）和丙泊酚后處理組（P組）各20例。納入條件：不同時(shí)進(jìn)行瓣膜手術(shù)，手術(shù)前至少24 h無心肌酶增高，對(duì)麻醉藥無過敏反應(yīng)史，術(shù)前28 d內(nèi)未應(yīng)用七氟烷或丙泊酚，肝腎功能未見異常，射血分?jǐn)?shù)大于0.30，術(shù)前未使用格列本脲（優(yōu)降糖）或其他磺酰脲類降糖藥物。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1、2。

表1 2組一般情況比較 （n=20）

表2 2組術(shù)前用藥比較 （n=20，例）

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 患者入室后常規(guī)監(jiān)測五導(dǎo)聯(lián)心電圖、脈搏血氧飽和度、鼻咽溫度、有創(chuàng)動(dòng)脈壓、腦電雙頻譜指數(shù)（BIS）值和呼氣末二氧化碳分壓，經(jīng)中心靜脈放置肺動(dòng)脈導(dǎo)管，采用熱稀釋法測定血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射咪達(dá)唑侖0.03 mg/kg、丙泊酚1.5 mg/kg、芬太尼5 μg/kg和羅庫溴銨0.8 mg/kg，氣管插管后機(jī)械通氣。麻醉維持：S組全程吸入0.5%~2%七氟烷（批號(hào)5Y18，丸石制藥株式會(huì)社，日本），靜脈輸注芬太尼 2~3 μg·kg-1·h-1；P組主動(dòng)脈開放前持續(xù)吸入0.5%~2%七氟烷，主動(dòng)脈開放即刻靶控輸注（TCI）丙泊酚（批號(hào)EV829，Astra Zeneca公司，意大利），血漿靶濃度為1 mg/L，同時(shí)下調(diào)七氟烷吸入濃度，維持BIS值在40~60范圍內(nèi)至手術(shù)結(jié)束。術(shù)中必要時(shí)追加維庫溴銨維持肌松。術(shù)畢患者送至重癥監(jiān)護(hù)室（ICU），待患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、體溫和呼吸功能恢復(fù)正常后，撤除呼吸機(jī)并拔除氣管導(dǎo)管。

1.2.2 觀察指標(biāo) 分別于麻醉誘導(dǎo)前即刻（T0）、主動(dòng)脈開放后 10 min（T1）、回 ICU 后即 刻（T2）、6 h（T3）、12 h（T4）、24 h（T5）經(jīng)橈動(dòng)脈采血 4 mL，低溫離心（4℃，4 000 r/min，10 min）后，采用化學(xué)發(fā)光法和酶法分別測定血清心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平（試劑盒均購自美國Beckman Coulter公司）；ELISA法測定血漿可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）濃度（試劑盒購自法國Besancon Cedex公司）；流式細(xì)胞儀檢測CD11b表達(dá)的平均熒光強(qiáng)度（MFI），CD11b FITC標(biāo)記單克隆抗體和IgG同型對(duì)照抗體購自美國Immunotech Coulter公司。并觀察主動(dòng)脈開放后心臟自主復(fù)跳情況。由于存在血液稀釋，各指標(biāo)測定結(jié)果根據(jù)血細(xì)胞比容（Hct）校正：校正值=實(shí)測值×術(shù)前 Hct/采樣時(shí) Hct。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 12.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，重復(fù)測量數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測量方差分析，一般情況及術(shù)中情況比較采用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或確切概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組術(shù)中情況比較 2組患者主動(dòng)脈夾閉時(shí)間、CPB時(shí)間、血管搭橋數(shù)目、體外循環(huán)最低鼻咽溫度及術(shù)中芬太尼用量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見表 3。

表3 2組術(shù)中情況比較 （n=20,±s）

表3 2組術(shù)中情況比較 （n=20,±s）

組別S組P組t主動(dòng)脈夾閉時(shí)間（min）60±8 63±10 0.764 CPB時(shí)間（min）120±31 122±27 0.225血管搭橋數(shù)目（個(gè)）3.2±1.0 3.5±1.0 1.086體外循環(huán)最低鼻咽溫度（℃）32.0±1.0 31.8±1.1 0.576術(shù)中應(yīng)用芬太尼總量（μg）1 310±135 1 280±139 0.692

2.2 2組血清cTnI比較 不同分組間、同一分組不同時(shí)點(diǎn)間血清cTnI濃度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分別為 83.148、306.634，均 P ＜ 0.05），且分組與時(shí)間有交互作用（F=8.566，P ＜0.05）；與 T0比較，2組患者其余各時(shí)點(diǎn)（T1~5）的cTnI濃度升高；與S組比較，P組cTnI濃度在T3~5時(shí)降低，見表4。

表4 2組不同時(shí)點(diǎn) cTnI比較 （n=20,μg/L±s）

表4 2組不同時(shí)點(diǎn) cTnI比較 （n=20,μg/L±s）

組別S組P組T0T1T2T3T4T5 0.16±0.04 0.17±0.03 0.84±0.15 0.80±0.18 1.52±0.28 1.47±0.30 2.10±0.23 1.50±0.20 2.65±0.41 2.10±0.52 2.30±0.31 1.90±0.40

2.3 2組血清CK-MB比較 不同分組間、同一分組不同時(shí)點(diǎn)間血清CK-MB濃度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F 分別為 19.119、465.800，均 P ＜ 0.05），且分組與時(shí)間有交互作用（F=4.729，P＜0.05）；與T0比較，2組患者其余各時(shí)點(diǎn)（T1~5）的CK-MB濃度升高；與S組比較，P組CK-MB濃度在T3~5時(shí)降低，見表5。

表52 組不同時(shí)點(diǎn)CK-MB比較 （n=20,U/L±s）

表52 組不同時(shí)點(diǎn)CK-MB比較 （n=20,U/L±s）

組別S組P組T0T1T2T3T4T5 7.1±0.7 7.3±0.8 20.0±3.1 19.8±2.7 63.1±8.2 60.7±10.5 75.3±11.4 63.8±12.0 80.4±9.7 67.8±11.5 40.7±9.0 34.6±8.2

2.4 2組sICAM-1比較 不同分組間、同一分組不同時(shí)點(diǎn)間sICAM-1濃度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分別為 76.512、151.446，均 P ＜ 0.05），且分組與時(shí)間有交互作用（F=13.101，P ＜ 0.05）；與 T0比較，2組患者其余各時(shí)點(diǎn)（T1~5）的sICAM-1濃度升高；與S組比較，P組sICAM-1表達(dá)在T2~5時(shí)降低，見表6。

表62 組不同時(shí)點(diǎn)sICAM-1比較（n=20,μg/Ls）

表62 組不同時(shí)點(diǎn)sICAM-1比較（n=20,μg/Ls）

組別S組P組T0T1T2T3T4T5 181±20 183±24 335±52 314±60 757±130 520±90 570±120 400±70 450±94 370±76 341±64 295±68

2.5 2組CD11b比較 不同分組間、同一分組不同時(shí)點(diǎn)間CD11b濃度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分別為81.147、68.139，均 P ＜ 0.05），且分組與時(shí)間有交互作用（F=9.020，P ＜ 0.05）；與 T0比較，S組患者其余各時(shí)點(diǎn) （T1~5） 的 CD11b 濃度升高；P 組 T1、T2、T3、T5時(shí)點(diǎn)CD11b濃度高于T0；與S組比較，P組CD11b表達(dá)在T1~5時(shí)降低，見表7。

表7 2組不同時(shí)點(diǎn)CD11b比較 （n=20,MFI±s）

表7 2組不同時(shí)點(diǎn)CD11b比較 （n=20,MFI±s）

組別S組P組T0T1T2T3T4T5 585±36 588±23 850±67 698±78 918±81 769±100 820±73 665±87 752±56 620±90 690±82 636±65

2.6 2組術(shù)后并發(fā)癥比較 2組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表8。2組患者術(shù)后均無死亡。

表8 2組術(shù)后并發(fā)癥比較 （n=20,例）

3 討論

體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)在實(shí)施過程中可誘發(fā)心肌損傷[1]，因此本研究選擇該類手術(shù)患者作為心肌缺血再灌注損傷的模型，有助于直接評(píng)價(jià)丙泊酚后處理對(duì)這類患者心肌的作用。本研究結(jié)果顯示，與七氟烷全程麻醉組比較，于主動(dòng)脈開放即刻以1 mg/L的血漿靶濃度TCI丙泊酚，可有效抑制患者體內(nèi)sICAM-1、CD11b炎癥介質(zhì)的表達(dá)；降低患者術(shù)后6~24 h血清中cTnI和CK-MB濃度，具有后處理心肌保護(hù)作用。

前期研究發(fā)現(xiàn)，以1、2 mg/kg的丙泊酚于再灌注前3 min持續(xù)輸注至再灌注后5 min可有效抑制大鼠心肌缺血再灌注損傷，具有后處理保護(hù)作用，其中2 mg/kg的丙泊酚后處理保護(hù)作用最強(qiáng)[2]。由于實(shí)驗(yàn)中丙泊酚的輸注時(shí)間為8min，因此可將2mg/kg換算為 15 mg·kg-1·h-1。Logginidou 等[3]證實(shí)，在大鼠體內(nèi)以20 mg·kg-1·h-1輸注丙泊酚時(shí)，其平均動(dòng)脈血藥濃度為（1.2±0.3）mg/L。基于以上分析并經(jīng)過計(jì)算，本研究中將丙泊酚的血漿靶濃度確定為1 mg/L。

sICAM-1是ICAM-1的可溶形式，內(nèi)皮細(xì)胞表面激活后，在血和培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞上清液中均可發(fā)現(xiàn)有與細(xì)胞表面同型的蛋白分子。sICAM-1的產(chǎn)生有2個(gè)途徑:（1）ICAM-1細(xì)胞外部分的酶性裂解,使得細(xì)胞外部分脫落進(jìn)入血液循環(huán)。（2）一些mRNA翻譯后產(chǎn)物不表達(dá)于細(xì)胞表面,而是直接分泌進(jìn)入血液,成為另一來源[4]。sICAM-1與血管內(nèi)皮ICAM-1的變化一致[5]，而ICAM-1表達(dá)上調(diào)在炎癥反應(yīng)及缺血再灌注損傷的發(fā)生發(fā)展中具有非常重要的作用[6]，因此通過檢測外周血sICAM-1水平可直接反映人體內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)程度[7]。CD11b是Mac-1（CD11b/CD18）的α亞單位，屬于整合素家族的成員。它在靜息狀態(tài)下多貯存于中性粒細(xì)胞內(nèi)部，當(dāng)受到炎癥刺激后，在細(xì)胞表面迅速表達(dá)，與內(nèi)皮細(xì)胞表面的ICAM-1結(jié)合，在中性粒細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞的過程中發(fā)揮重要作用。因此CD11b也是反映中性粒細(xì)胞激活及體內(nèi)炎癥反應(yīng)程度的重要指標(biāo)[8]。本研究結(jié)果顯示，于主動(dòng)脈開放即刻TCI丙泊酚1 mg/L可有效抑制患者體內(nèi)T2~5時(shí)sICAM-1濃度的升高和T1~5時(shí)CD11b的表達(dá)，其效果優(yōu)于七氟烷全程麻醉組。Corcoran等[9]也發(fā)現(xiàn)，對(duì)于術(shù)前合并左心功能不全的CPB下行CABG手術(shù)患者，丙泊酚可抑制氧自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，具有抗炎作用。

CK-MB來源于心肌，其水平的升高與急性心肌梗死后心肌細(xì)胞死亡和損傷有關(guān)[10]。CK-MB常可作為診斷心肌細(xì)胞損傷的輔助手段；cTnI是心肌特有的一種收縮調(diào)節(jié)蛋白，在其他組織不表達(dá)，因此對(duì)于診斷心肌細(xì)胞損傷具有高度的特異度和靈敏度[11]。本研究中2組患者T1~5時(shí)血清中cTnI和CKMB水平均高于基礎(chǔ)值，提示CPB可引發(fā)心肌缺血再灌注損傷，而P組T3~5時(shí)血清cTnI、CK-MB水平低于S組，說明丙泊酚1 mg/L于主動(dòng)脈開放即刻TCI具有后處理保護(hù)作用。本研究還發(fā)現(xiàn)，丙泊酚對(duì)sICAM-1和CD11b的影響早于其對(duì)cTnI及CKMB作用之前就可在外周血中檢出，這一方面說明了缺血再灌注損傷所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)是引起心肌損傷的重要機(jī)制，另一方面也提示在臨床工作中可以根據(jù)sICAM-1和CD11b等黏附分子的改變來及時(shí)采取治療措施，防止CPB后心肌損傷的加重[12]。

綜上所述，對(duì)于CPB下施行CABG的患者，于主動(dòng)脈開放即刻TCI丙泊酚1 mg/L，可有效抑制CPB后的炎癥反應(yīng)，減輕心肌細(xì)胞損傷，具有后處理保護(hù)作用。

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