王豫徽 趙卿禎 劉保安

慢性乙型肝炎發(fā)病的主要原因與乙型肝炎病毒核酸(HBVDNA)持續(xù)活躍復(fù)制有關(guān)，拉米夫定治療慢性乙型肝炎，在抑制HVDNA的復(fù)制、阻止肝病進(jìn)展控制病情、改善預(yù)后等方面效果明確。但隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，患者發(fā)生耐藥變異的比例增加，使療效降低或治療失敗。本研究比較了阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定或阿德福韋酯單藥治療治療慢性乙型肝炎患者1年的療效及安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2008年6月～2009年12月住院或門診治療的拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者46例，所有患者均符合2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的慢性乙型肝炎防治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。男34例，女12例，年齡18～57歲，予以拉米夫定治療均超過(guò)6個(gè)月，拉米夫定治療后HBVDNA由陰轉(zhuǎn)陽(yáng)，或大于2 log10拷貝/mL，伴ALT 再次升高，(酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸YMDD)變異檢測(cè)陽(yáng)性，HBeAg(+)，未使用其他抗病毒藥物及免疫調(diào)節(jié)劑，篩除其他肝損害因素。兩組患者的年齡、體重、性別、拉米夫定耐藥出現(xiàn)的時(shí)間長(zhǎng)短、基線ALT及基線HBVDNA等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 治療方法 將46例患者分為聯(lián)合組和對(duì)照組，每組23例。聯(lián)合組在繼續(xù)服用拉米夫定(Lamivudine，LAM，葛蘭素史克制藥有限公司生產(chǎn))100mg/d的同時(shí)，加服阿德福韋酯片(adefovior，ADV，天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn))10mg/d口服；對(duì)照組19例在拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合使用8周后，停用拉米夫定，單用阿德福韋酯10mg/d口服。

1.3 觀察指標(biāo) 于治療3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月檢測(cè)ALT復(fù)常率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率及肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)等，并觀察不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件分析數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)行x2檢驗(yàn)，組間差異比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組HBVDNA轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率及HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較[(n)%]

2 結(jié)果

2.1 兩組HBVDNA轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率及HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較 在治療3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)聯(lián)合組HBVDNA 轉(zhuǎn)陰率、ALT 復(fù)常率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；至12個(gè)月時(shí)兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組不同時(shí)點(diǎn)HBeAg 轉(zhuǎn)陰率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 不良反應(yīng) 聯(lián)合組組無(wú)任何不良反應(yīng)；對(duì)照組組1例患者出現(xiàn)惡心、頭痛，給予對(duì)癥治療后，癥狀消失，無(wú)因不良反應(yīng)停止治療；腎功能檢測(cè)均未出現(xiàn)血肌酐異?；颊?。

3 討論

阿德福韋酯是單磷酸腺苷類似物在人體內(nèi)被磷酸化為二磷酸鹽，二磷酸阿德福韋的結(jié)構(gòu)與HBV多聚酶的天然底物(脫氧腺苷三磷酸)非常相似，其通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)脫氧腺苷三磷酸底物，來(lái)抑制HBV DNA多聚酶或逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，并進(jìn)入復(fù)制中的HBV DNA內(nèi)，終止病毒DNA鏈延伸，從而抑制病毒復(fù)制[2]。由于其作用于DNA多聚酶的不同靶點(diǎn)，抗病毒作用位點(diǎn)不同于拉米夫定，因此阿德福韋酯與拉米夫定不具有交叉耐藥性[3]，為治療LAM耐藥慢性乙型肝炎患者提供了新的選擇。

本研究結(jié)果顯示，在治療3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)聯(lián)合組HBVDNA轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率為明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而HBeAg轉(zhuǎn)陰率兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示對(duì)使用拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者無(wú)論是拉米夫定、阿德福韋酯聯(lián)合還是阿德福韋酯單藥治療均有很好療效，治療3個(gè)月聯(lián)合組起效快，明顯優(yōu)于單一用藥組，隨著病程延長(zhǎng)，兩組療效逐漸接近，但仍有差異，與有關(guān)報(bào)道一致[4]。

本研究?jī)山M療效不同，可能是因?yàn)閱斡冒⒌赂ｍf酯可以使乙肝病毒的耐藥株得到抑制，但對(duì)野生株作用較弱，因此，野生株已成為慢乙肝患者體內(nèi)的優(yōu)勢(shì)株。聯(lián)合用藥即可抑制拉米夫定耐藥突變株復(fù)制，又對(duì)野毒株有較好的療效[5]。另外，阿德福韋酯單藥抑制乙肝病毒復(fù)制的力度較弱，HBVDNA高水平復(fù)制的YMDD變異的HBeAg(+)患者易出現(xiàn)阿德福韋酯原發(fā)性不敏感[6]，拉米夫定耐藥患者一旦停用拉米夫定，野生病毒株可迅速?gòu)?fù)制，引起肝炎急性發(fā)作，甚至急劇加重。由于阿德福韋酯起效時(shí)間長(zhǎng)，直接停用拉米夫定而改用阿德福韋酯治療，并不一定能及時(shí)阻止病毒復(fù)制和肝炎發(fā)作。也提示阿德福韋酯與拉米夫定聯(lián)合治療對(duì)拉米夫定耐藥病例更具優(yōu)勢(shì)。本研究單用阿德福韋酯組有3例患者治療過(guò)程中出現(xiàn)生化學(xué)應(yīng)答及HBV DNA下降到PCR法檢測(cè)不出后又出現(xiàn)病毒學(xué)及生化學(xué)突破，聯(lián)合組未出現(xiàn)阿德福韋酯耐藥，故拉米夫定與阿德福韋酯長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用不僅可以提高生化學(xué)及病毒學(xué)療效，而且可減少病毒突破及生化反彈，減少耐藥性的發(fā)生。

總之，初期阿德福韋酯與拉米夫聯(lián)合治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者的效果優(yōu)于阿德福韋酯單藥治療，長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用可預(yù)防病毒學(xué)和臨床學(xué)突破，但對(duì)于ALT復(fù)常率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率以及腎臟損害等方面缺乏長(zhǎng)期療效的數(shù)據(jù)，尚待進(jìn)一步研究。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[J].中華肝臟病雜志,2005,13(12):881.

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[3]Chen CJ,Yang HI,Su J,et al.Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level[J].JAMA,2006,295(1):65-73.

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[5]楊璞葉,劉山紅,馮彪.阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療拉米夫定耐藥患者療效觀察[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2008,29(2):155-157.

[6]于樂(lè)成,陳成偉,姚光弼.乙型肝炎的處理:NIH臨床研討會(huì)介紹[J].肝臟,2007,12(3):215.