袁祖琴 許 平 皖南醫(yī)學(xué)院附屬戈磯山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（241000）

急性腦梗死的溶栓治療

袁祖琴 許 平 皖南醫(yī)學(xué)院附屬戈磯山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（241000）

腦梗死的病死率及致殘率高，給患者和家庭造成了極大的危害。早期再灌注治療能顯著改善急性腦卒中患者的預(yù)后。研究表明，依靠病理生理窗而不是單純的時(shí)間窗來(lái)選擇患者，將更能使腦卒中患者受益。聯(lián)合動(dòng)靜脈溶栓使血管再通是可行的，并且相對(duì)比較安全。rt-PA是目前唯一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療急性缺血性腦卒中的溶栓藥物。顱內(nèi)出血是溶栓治療最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。

腦梗死；溶栓治療；時(shí)間窗；溶栓藥物

急性腦梗死又稱急性缺血性腦卒中，是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)病，病死率和致殘率高。75%的腦梗死是由于急性血栓形成或其它部位的栓子轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致局部腦血管閉塞造成的。在腦梗死發(fā)生后腦血管造影顯示大多數(shù)的患者有責(zé)任動(dòng)脈閉塞，如持續(xù)存在，會(huì)造成腦組織不可逆性壞死。為了獲得理想的療效，必須設(shè)法在缺血腦組織出現(xiàn)不可逆損害之前，盡早消除血栓，使閉塞的血管再通，及時(shí)恢復(fù)供血。因此溶栓治療被認(rèn)為是挽救缺血腦組織的最佳方案。現(xiàn)就急性腦梗死溶栓治療的時(shí)間窗、方法的應(yīng)用、溶栓藥物及并發(fā)癥等方面綜述如下。

1 早期溶栓治療時(shí)間窗的選擇

1981年Astrup等提出缺血半暗帶，為早期溶栓治療提供了理論依據(jù)。該理論認(rèn)為缺血半暗帶和中心壞死區(qū)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的病理生理轉(zhuǎn)化過(guò)程，如果能及時(shí)恢復(fù)血供，缺血半暗帶區(qū)的大部分腦細(xì)胞可以避免缺血性壞死。因此發(fā)病后及時(shí)應(yīng)用全身的或局部的溶栓治療使閉塞的血管再通，就能改善半暗帶區(qū)的血液供應(yīng)，縮小梗死面積，從而減輕腦組織的損傷程度。血管再通和再灌注是缺血的腦組織得到保護(hù)和恢復(fù)功能的解剖學(xué)基礎(chǔ)，故血管再通率和臨床療效呈正相關(guān)［1］。目前，國(guó)際上公認(rèn)的靜脈溶栓治療時(shí)間窗是發(fā)病后3h以內(nèi)，后循環(huán)梗死由于其預(yù)后差，病死率極高，且腦干對(duì)缺血再灌注損傷的耐受性強(qiáng)，可適當(dāng)放寬。Fisher等［2］指出缺血半暗帶在時(shí)間上是一個(gè)動(dòng)態(tài)的概念，溶栓治療時(shí)間窗不應(yīng)拘于3h，發(fā)病數(shù)天或數(shù)周者給予單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描及質(zhì)子發(fā)射斷層掃描證實(shí)，缺血半暗帶可持續(xù)48h，亦有長(zhǎng)達(dá)數(shù)周者。因此，溶栓治療時(shí)間窗的選擇不應(yīng)一概定在3h以內(nèi)，因遵循高度個(gè)體化的原則［2-5］。目前最廣泛被用來(lái)判斷缺血半暗帶的影像學(xué)手段是MRI的彌散加權(quán)成像（DWI）/灌注加權(quán)成像（PWI）不匹配原則。迄今為止，國(guó)際一些卒中中心憑借MRI篩選，已將溶栓時(shí)間延長(zhǎng)到6～9h［6］。CTP及SPECT檢查也可早期顯示缺血半暗帶，為臨床及時(shí)溶栓治療提供可靠的影像學(xué)依據(jù)，并且有助于判斷預(yù)后。

2 溶栓治療的主要方法

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于溶栓治療急性腦梗死的方法主要有靜脈溶栓、動(dòng)脈溶栓、動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓以及激光、機(jī)械和超聲波溶栓等。

2.1 靜脈溶栓 靜脈溶栓仍是目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的溶栓方法。靜脈溶栓要求的設(shè)備簡(jiǎn)單、操作技術(shù)容易掌握、創(chuàng)傷相對(duì)較小、可在短時(shí)間內(nèi)完成、費(fèi)用較低和患者容易接受。但靜脈溶栓用藥劑量較大，對(duì)纖溶系統(tǒng)影響大，出血較多，再通率較低［7］，尤其對(duì)大血管的血栓溶栓效果較差。有文獻(xiàn)報(bào)道靜脈溶栓對(duì)大血管的再通率只有25%左右［8］。

2.2 動(dòng)脈溶栓 其優(yōu)點(diǎn)是病變區(qū)保持溶栓藥物的高濃度，再通率達(dá)62%［9］。同時(shí)通過(guò)溶栓前后的腦血管造影能夠判斷患者是否存在顱內(nèi)外血管的狹窄，預(yù)防再次血栓栓塞，還可有效的控制溶栓藥物劑量。但動(dòng)脈溶栓也有其不足之處，局部動(dòng)脈內(nèi)灌注溶栓需要數(shù)字減影血管造影的設(shè)備及介入放射技術(shù)人員，費(fèi)時(shí)多，拖延溶栓時(shí)間，藥費(fèi)昂貴，治療有創(chuàng)。這使得動(dòng)脈溶栓難以在更多醫(yī)院開(kāi)展，甚至許多符合條件的患者也不能及時(shí)被施行動(dòng)脈溶栓治療。目前有部分學(xué)者認(rèn)為雖然動(dòng)脈溶栓的血管再通率高于靜脈溶栓，然而動(dòng)脈溶栓者的預(yù)后并未顯示優(yōu)于靜脈溶栓［10］。

2.3 動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓 動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓治療優(yōu)勢(shì)在于及時(shí)的靜脈溶栓，縮短了給藥時(shí)間，延長(zhǎng)動(dòng)脈溶栓的時(shí)間窗，同時(shí)聯(lián)合溶栓又進(jìn)一步提高血管再通率，可將再通率提升至80%［9］。因此動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓可能是今后治療急性腦梗死的最佳選擇。IMS實(shí)驗(yàn)［11］也證實(shí)了靜脈和動(dòng)脈內(nèi)聯(lián)合溶栓治療急性缺血性卒中的安全性和可行性。

2.4 非藥物手段 如機(jī)械溶栓，經(jīng)顱多普勒（TCD）或動(dòng)脈導(dǎo)管超聲探頭輔助溶栓及血管成形術(shù)等研究也取得了可喜成果。

3 溶栓藥物

溶栓藥物目前有3代。

3.1 第一代以尿激酶（UK）、鏈激酶（SK）為代表。

3.1.1 尿激酶（UK） 我國(guó)“九五”攻關(guān)課題協(xié)作組研究了使用UK靜脈溶栓治療發(fā)病6h以內(nèi)的急性缺血性卒中的療效。得出結(jié)論：UK用于治療急性腦梗死療效滿意，且用量以150萬(wàn)U優(yōu)于100萬(wàn)U。因UK缺乏溶栓特異性，對(duì)全身循環(huán)中纖溶酶原同樣有激活作用，使全身纖溶亢進(jìn)而導(dǎo)致出血。但如能嚴(yán)格掌握適應(yīng)征，該療法相對(duì)較為安全。李文武等［12］認(rèn)為UK用量為100～150萬(wàn)U，療效確切，劑量過(guò)大并發(fā)出血的危險(xiǎn)性增加。

3.1.2 鏈激酶（SK）易導(dǎo)致全身纖溶亢進(jìn)而出血，且有免疫原性，目前臨床上已不再使用它用于急性缺血性卒中的靜脈溶栓治療。

3.2 第二代以組織型纖溶酶原激活劑（tPA）為代表，臨床中以rt-PA最為多見(jiàn)。rt-PA全身溶栓作用不明顯，溶栓作用局限于血栓形成部位，特異性更強(qiáng)。故在臨床試驗(yàn)中取得了良好的療效，1996年rt-PA被FDA批準(zhǔn)用于臨床，美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（ASA）和歐洲卒中促進(jìn)會(huì)（EUSI）的卒中指南均對(duì)它給予了強(qiáng)烈推薦。目前許多國(guó)家推薦發(fā)病3h內(nèi)急性腦梗死患者使用rt-PA靜脈溶栓治療［13］。薈萃分析（ATLANTIS、ECASS、NNDS）中證明的rt-PA 按0.9mg/Kg體重的劑量是有效的，國(guó)際上已批準(zhǔn)。日本的相應(yīng)指南則推薦rt-PA劑量為0.6mg/Kg體重，最大劑量60mg［14］。

3.3 第三代是對(duì)第一代和第二代產(chǎn)品進(jìn)行改造而制成的新型纖溶酶原激活劑。以瑞替普酶、替奈普酶為代表。此類藥物目前大多處于實(shí)驗(yàn)室階段或臨床試驗(yàn)階段。

4 溶栓治療后血管再通的并發(fā)癥

4.1 出血 顱內(nèi)出血是溶栓治療最主要的并發(fā)癥［15］，病死率達(dá)50%，其發(fā)生率的高低在某種程度上直接限制溶栓治療的可行性。溶栓治療并發(fā)顱內(nèi)出血可能與使用大劑量溶栓劑，溶栓前有凝血功能障礙，原有血管病變，術(shù)前血壓較高，溶栓時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等的危險(xiǎn)因素有關(guān)。因此掌握好溶栓治療時(shí)間窗，選擇合適的溶栓藥物與劑量，嚴(yán)格掌握溶栓治療的適應(yīng)征與禁忌癥是預(yù)防顱內(nèi)出血的有效措施。

4.2 再灌注損傷 目前認(rèn)為，由于恢復(fù)灌注后的半暗帶腦組織并不能完全利用氧，致使氧自由基積聚及代謝異常，使生物膜的脂質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)，加重了腦水腫的發(fā)生和腦細(xì)胞的損傷。超早期溶栓及使用腦細(xì)胞保護(hù)劑可能減少再灌注損傷。

4.3 再閉塞 溶栓后再通的血管，其再閉塞率約為10%-20%。

5 展望

導(dǎo)致溶栓治療不能廣泛應(yīng)用的因素有很多，包括治療時(shí)間窗短，血管再通率低和癥狀性出血轉(zhuǎn)變的重大危險(xiǎn)，還包括患者和家屬不能及早發(fā)現(xiàn)卒中征象，急救運(yùn)送不及時(shí)，醫(yī)院缺乏高效的溶栓運(yùn)行措施，過(guò)度擔(dān)心治療的不良反應(yīng)等。以美國(guó)為例，社區(qū)醫(yī)院中僅1.6～2.7%急性腦梗死患者接受溶栓治療，醫(yī)學(xué)院教學(xué)醫(yī)院或卒中治療中心也僅達(dá)到4.1～6.3%［16］。我國(guó)的溶栓治療率遠(yuǎn)低于美國(guó)的水平。故在基層單位仍需繼續(xù)加強(qiáng)腦血管病的宣教，增強(qiáng)群眾對(duì)該病的預(yù)防意識(shí)，以免錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)。加強(qiáng)發(fā)展非創(chuàng)傷性檢查對(duì)治療前患者診斷的研究，擴(kuò)大溶栓治療安全有效的比例，以及顱內(nèi)支架植入術(shù)，血管內(nèi)血栓切除術(shù)，機(jī)械血栓碎裂術(shù)等技術(shù)的成熟均有不可預(yù)期的優(yōu)勢(shì)，將有更多的腦梗死患者從中受益。

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Thrombolytic Therapy in Acute Cerebral inFarction

Yuan Zuqin Xu An Neurology of Gejishan Hospital Affiliated Wannan Medical College（241000）

Stroke carries a severe toll in terms of loss of life and disability for patients and their families.Early reperfusion can dramatically change the outcome of acute stroke patients.Recent and ongoing trials demonstrate the benefit of treating acute stroke patients depending on tissue of risk of infarction rather than timing of onset.A combined intravenous(IV)and intra-arterial(IA)approach to recanalization is feasible and may have comparable safety.The US Food and Drug Administration approved rt-PA the only drug for stroke thrombolysis.Intracerebral haemorrhage still represents the most feared complication of thrombolysis.

cerebral infarction；Thrombolysis；Time window；Thrombolytic agents

10.3969/j.issn.1672-2779.2010.17.199

1672-2779（2010）-17-0273-02

2010-04-18）