林瓊?cè)A, 傅鳳鳴, 張 燕, 朱 彪

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)是ICU患者常見(jiàn)的并發(fā)癥,病死率高,并將延長(zhǎng)機(jī)械通氣的時(shí)間,增加住院費(fèi)用[1-2]。早發(fā)性 VAP(E-VAP)與晚發(fā)性VAP(L-VAP)的概念于1986年提出[3],但其劃分天數(shù)還無(wú)統(tǒng)一規(guī)定,文獻(xiàn)報(bào)道以3～7 d不等[4-7]。本研究以入住我院外科ICU行機(jī)械通氣治療的患者的臨床資料進(jìn)行分析,探討E-VAP與L-VAP在危險(xiǎn)因素、病死率、病原菌分布等方面的異同。

材料與方法

一、材料

收集2006—2008年入住我院外科ICU的術(shù)后患者,均行氣管插管或氣管切開(kāi),且通氣時(shí)間≥48 h,不包括無(wú)創(chuàng)通氣,剔除機(jī)械通氣前已存在肺炎的患者。

二、方法

(一)定義

1.VAP診斷標(biāo)準(zhǔn):采用1999年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南》中的VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。符合下述條件中的第1、2條及第3～8條中的1條或數(shù)條,并除外肺結(jié)核、肺部腫瘤、肺水腫、肺不張、肺血栓栓塞癥、非感染性肺間質(zhì)疾病、肺嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)癥、肺血管炎等,即可診斷VAP:①機(jī)械通氣時(shí)間≥48 h;②X線胸片檢查可見(jiàn)新出現(xiàn)或明顯進(jìn)展的片狀、斑片狀浸潤(rùn)性陰影,伴或不伴胸腔積液;③新出現(xiàn)的發(fā)熱;④氣管內(nèi)出現(xiàn)膿性分泌物;⑤有肺實(shí)變體征和(或)肺部聽(tīng)診可聞及濕啰音;⑥血WBC＞10×109/L或＜4×109/L,伴或不伴核左移;⑦氣管內(nèi)吸引物培養(yǎng)陽(yáng)性(病原菌濃度≥105CFU/mL);⑧血培養(yǎng)或胸水培養(yǎng)與氣管內(nèi)分泌物培養(yǎng)的病原菌相同。亞洲國(guó)家醫(yī)院獲得性肺炎學(xué)組和美國(guó)胸科協(xié)會(huì)2005年的指南[4]推薦E-VAP與 L-VAP的劃分天數(shù)為4 d,即機(jī)械通氣時(shí)間≤4 d為 E-VAP,＞4 d為L(zhǎng)VAP。本研究以4 d為E-VAP與L-VAP的劃分標(biāo)準(zhǔn)。非VAP指機(jī)械通氣時(shí)間≥48 h但未發(fā)生肺炎。

2.評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):ApacheⅡ評(píng)分評(píng)價(jià)疾病的嚴(yán)重程度,由急性生理學(xué)評(píng)分、年齡、慢性健康狀況評(píng)分3部分組成,總分值為0～71分。Glasgow昏迷評(píng)分以刺激引起的眼睛、言語(yǔ)、運(yùn)動(dòng)3方面的反應(yīng)綜合評(píng)價(jià)意識(shí),總分值為3～15分,分值越低說(shuō)明意識(shí)障礙越重。器官系統(tǒng)意義指數(shù)(OSFI)評(píng)分從心、肺、肝、腎、血液、消化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)7個(gè)方面對(duì)器官系統(tǒng)衰竭程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。

3.多重耐藥菌:1種病原菌對(duì)3種或3種以上不同種類(lèi)的抗菌藥物耐藥,稱(chēng)為多重耐藥菌。藥敏試驗(yàn)中耐藥和中介都?xì)w為耐藥。如葡萄球菌屬對(duì)青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、磷霉素類(lèi)、磺胺類(lèi)抗菌藥物中3種或以上耐藥;不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌對(duì)青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、磺胺類(lèi)抗菌藥物3種或以上耐藥;肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌對(duì)青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、大環(huán)類(lèi)酯類(lèi)、磺胺類(lèi)抗菌藥物中3種或以上耐藥。

(二)標(biāo)本采集 痰標(biāo)本均用一次性無(wú)菌吸痰管從氣管插管或氣管切開(kāi)處吸取下呼吸道分泌物并立即送檢。

(三)藥敏試驗(yàn) 采用紙片擴(kuò)散法(Kirby-Bauer法)進(jìn)行。質(zhì)控菌為大腸埃希菌ATCC 25922,銅綠假單胞菌ATCC 27853,金葡菌ATCC 25923,肺炎鏈球菌ATCC 49619及流感嗜血桿菌ATCC 49247。

(四)數(shù)據(jù)記錄 按照上述診斷標(biāo)準(zhǔn)將患者分為非 VAP組、E-VAP組、L-VAP組,記錄①危險(xiǎn)因素:年齡,手術(shù)種類(lèi),基礎(chǔ)疾病[慢性阻塞性肺疾病(COPD),心力衰竭],肺外感染,氣管切開(kāi),誤吸,使用激素,使用抗菌藥的種類(lèi),使用H+拮抗劑或抑酸劑,行心肺復(fù)蘇,ApacheⅡ評(píng)分,Glasgow昏迷評(píng)分,OSFI評(píng)分。②機(jī)械通氣時(shí)間,入住ICU時(shí)間,死亡例數(shù)。③病原菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果(真菌除外)。

(五)統(tǒng)計(jì)分析 數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0軟件,單因素分析比較組間差異,計(jì)量資料采用配對(duì)t檢驗(yàn),表1中Glasgow昏迷評(píng)分和OSFI評(píng)分采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),單元格期望頻數(shù)＜5時(shí)采用Fisher確切概率法檢驗(yàn),Logistic回歸分析危險(xiǎn)因素,結(jié)果以O(shè)R及95%可信區(qū)間表示,P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、E-VAP與L-VAP的危險(xiǎn)因素分析

2006—2008年入住外科ICU行機(jī)械通氣的患者共186例,其中非VAP組97例,E-VAP組41例,L-VAP組48例;胸外科患者163例,腹外科17例,頭頸外科6例。單因素分析比較組間差異,與非VAP組比較,E-VAP組和L-VAP組的患者年齡大,肺外感染和氣管切開(kāi)的發(fā)生率高,使用激素和H+拮抗劑或抑酸劑的比率高,ApacheⅡ評(píng)分,OSFI評(píng)分均高于非VAP組(P＜0.05)。不同在于與非VAP組比較,E-VAP組有COPD病史的患者多,誤吸和行心肺復(fù)蘇的發(fā)生率高,Glasgow昏迷評(píng)分低;L-VAP組有心力衰竭病史的患者多,使用2種以上抗菌藥的比率高(P＜0.05)。與E-VAP組比較,LVAP組有COPD病史的患者少,有心力衰竭病史的患者多,氣管切開(kāi)的發(fā)生率高,誤吸和行心肺復(fù)蘇的發(fā)生率低,使用2種以上抗菌藥的比率高,Glasgow昏迷評(píng)分和OSFI評(píng)分高于 E-VAP組(P＜0.05)。L-VAP組與E-VAP組機(jī)械通氣時(shí)間、入住ICU時(shí)間均長(zhǎng)于非VAP組,L-VAP組機(jī)械通氣時(shí)間、入住ICU時(shí)間長(zhǎng)于E-VAP組,但兩組間病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),但均高于非VAP組(表 1)。

Logistic回歸分析E-VAP與L-VAP的危險(xiǎn)因素顯示其共同的危險(xiǎn)因素有肺外感染,使用H+拮抗劑或抑酸劑,E-VAP的危險(xiǎn)因素還有術(shù)前存在COPD(OR:1.54,95%CI:1.18～3.25),誤吸(OR:5.96,95%CI:3.02～7.12),Glasgow昏迷評(píng)分≤9分(OR:3.92,95%CI:2.54～5.18),LVAP的危險(xiǎn)因素還有應(yīng)用抗菌藥種類(lèi)≥2(OR:1.44,95%CI:1.17～3.51),氣管切開(kāi)(OR:3.24,95%CI:1.65～4.28),OSFI≥2分(OR:1.61,95%CI:1.10～2.42)(表2)。

二、E-VAP與L-VAP的病原菌分析

E-VAP組41例患者中分離到80株細(xì)菌與LVAP組48例104株細(xì)菌分析顯示多重耐藥菌在兩組所占比率分別為57.5%和69.2%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多重耐藥菌中革蘭陰性菌以鮑曼不動(dòng)桿菌為主,革蘭陽(yáng)性菌以耐甲氧西林凝固酶陰性的葡萄球菌(MRCNS)為主(表3)。

三、主要細(xì)菌對(duì)抗菌藥的耐藥率和敏感率

(一)葡萄球菌屬 藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示甲氧西林耐藥葡萄球菌(MRSA和MRCNS)對(duì)β內(nèi)酰胺類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)等抗菌藥物的耐藥率均顯著高于甲氧西林敏感株(MSSA,MSCNS);MRSA對(duì)上述藥物的耐藥率均高于MRCNS(表4)。

表1 No-VAP,E-VAP和 L-VAP的臨床特征Table 1.Clinical characteristics of No-VAP,E-VAP and L-VAP

表2 E-VAP和L-VAP的危險(xiǎn)因素分析Table 2.Potential risk factors for E-VAP and L-VAP

表3 E-VAP與L-VAP相關(guān)病原菌比較Table 3.Pathogens associated with E-VAP and L-VAP

表4 葡萄球菌屬對(duì)抗菌藥的耐藥率和敏感率(%)Table 4.Resistance and susceptibility rates of Staphylococcus species(%)

(二)不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌 鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮-舒巴坦的耐藥率較低。銅綠假單胞菌對(duì)阿米卡星、頭孢吡肟、頭孢他啶的耐藥率較低。嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)CLSI推薦的3種抗菌藥的敏感率均高于70%(表5)。

(三)肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌 產(chǎn)ESBLs株對(duì)所測(cè)試抗菌藥的耐藥率均高于非產(chǎn)ESBLs株。產(chǎn)ESBLs的肺炎克雷伯菌對(duì)哌拉西林、頭孢呋辛的耐藥率高于80%;產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌對(duì)哌拉西林、頭孢噻肟、頭孢呋辛的耐藥率均高于80%(表6)。

四、多重耐藥菌的危險(xiǎn)因素分析

Logistic回歸分顯示析銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、MRSA 3種多重耐藥菌的危險(xiǎn)因素是Glasgow昏迷評(píng)分≤9分(OR:3.42,95%CI:1.79～5.91),誤吸(OR:3.97,95%CI:2.65～6.11),機(jī)械通氣時(shí)間≥7 d(OR:1.35,95%CI:1.08～3.52)。COPD(OR:2.91,95%CI:1.15～5.22)是發(fā)生銅綠假單胞菌感染的重要因素,誤吸(OR:6.19,95%CI:4.08～8.52)則是發(fā)生鮑曼不動(dòng)桿菌感染的重要因素(表7)。

表5 不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌不同菌種對(duì)抗菌藥的耐藥率和敏感率(%)Table 5.Resistance and susceptibility rates of different species of non-fermentative gram negative organisms(%)

表6 肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌對(duì)抗菌藥的耐藥率和敏感率(%)Table 6.Resistance and susceptibility rates of K.pneumoniae and E.coli(%)

表7 多重耐藥菌的危險(xiǎn)因素分析Table 7.Potential risk factors for MDR

五、影響病死率的危險(xiǎn)因素分析

Logistic回歸分析顯示影響病死率的危險(xiǎn)因素有OSFI評(píng)分≥3分(OR:3.84,95%CI:1.95～5.27),ApacheⅡ評(píng)分≥20分(OR:1.48,95%CI:1.23～3.18),使用激素(OR:1.76,95%CI:1.16～4.07),病原菌為多重耐藥菌(OR:3.23,95%CI:1.65～5.64)(表8)。

表8 病死率危險(xiǎn)因素分析Table 8.Potential risk factors for mortality

討 論

本研究顯示胸外科患者采用機(jī)械通氣的比率高于其他兩組,因?yàn)樾夭渴中g(shù)操作會(huì)擠壓肺部,且均為全身麻醉,全麻對(duì)術(shù)后呼吸功能影響較大,并導(dǎo)致通氣血流比例失調(diào),但手術(shù)種類(lèi)不是E-VAP與L-VAP發(fā)生的危險(xiǎn)因素。關(guān)于E-VAP與 L-VAP危險(xiǎn)因素,文獻(xiàn)報(bào)道不盡相同,但較一致的是LVAP患者機(jī)械通氣的時(shí)間明顯長(zhǎng)于E-VAP的患者[6,9]。本研究顯示影響 E-VAP的危險(xiǎn)因素有術(shù)前存在COPD、誤吸、Glasgow 昏迷評(píng)分≤9分、肺外感染、使用H+拮抗劑或抑酸劑。COPD患者氣管和支氣管上皮完整性喪失、黏液清除能力下降、氣管插管則為定植菌接種于肺和增殖提供了條件[10]。Glasgow昏迷評(píng)分≤9分的患者多因咳嗽、吞咽等保護(hù)性反射減弱或消失導(dǎo)致誤吸的機(jī)會(huì)增加,易發(fā)展為E-VAP。Sivent等[11]研究顯示100例頭顱外傷,Glasgow昏迷評(píng)分≤12分的患者,68%患者氣管插管24 h內(nèi)發(fā)現(xiàn)氣管內(nèi)有金葡菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌定植,這是引起E-VAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外,使用H+拮抗劑或抑酸劑成為E-VAP和L-VAP的共同危險(xiǎn)因素。胃液的pH值與VAP的發(fā)生直接相關(guān),當(dāng)pH＜3.4時(shí)VAP的發(fā)生率為40.6%,pH＞5時(shí)VAP的發(fā)生率高達(dá)69.2%[12]。

近年來(lái),因多重耐藥菌導(dǎo)致的VAP日益增多,VAP的病原菌中約60%為多重耐藥菌,因此有很多關(guān)于多重耐藥菌的危險(xiǎn)因素的研究[13-15],大多認(rèn)為長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥是產(chǎn)生多重耐藥菌的主要危險(xiǎn)因素。研究顯示COPD和昏迷是銅綠假單胞菌感染的重要預(yù)測(cè)因素之一[14,16]。美國(guó)胸科協(xié)會(huì)認(rèn)為使用激素易導(dǎo)致銅綠假單胞菌感染[17]。而鮑曼不動(dòng)桿菌產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素有腦外傷、神經(jīng)外科手術(shù)、ARDS、大量誤吸、Glasgow 昏迷評(píng)分≤9分[15]。本研究顯示Glasgow昏迷評(píng)分≤9分、誤吸、機(jī)械通氣時(shí)間≥7 d是銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、MRSA 3種多重耐藥菌發(fā)生感染的共同危險(xiǎn)因素。

有研究顯示E-VAP與L-VAP的病原菌不同,E-VAP的病原菌主要為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、腸道革蘭陰性桿菌,而L-VAP主要為銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌等[13]。但I(xiàn)brahim等[18]和Ryan等[19]的研究顯示E-VAP與L-VAP的病原菌相似且主要為多重耐藥菌,本研究也表明E-VAP與L-VAP多重耐藥菌的比率分別57.5%和69.2%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,主要為鮑曼不動(dòng)桿菌、MRCNS、MRSA、銅綠假單胞菌。本研究對(duì)象均為術(shù)后患者,術(shù)后常規(guī)使用抗菌藥,因此機(jī)械通氣前已有抗菌藥使用史,而先期使用抗菌藥是產(chǎn)生多重耐藥菌的原因之一[20]。另外,有誤吸史或激素使用史的患者也容易感染多重耐藥菌[5,17],本研究中E-VAP組誤吸率明顯高于L-VAP組,激素的使用兩組間無(wú)明顯差異,這些可能與E-VAP患者即存在多重耐藥菌有關(guān)。

L-VAP患者的抗菌藥一般推薦使用抗假單胞菌的頭孢菌素或碳青霉烯類(lèi)或β內(nèi)酰胺類(lèi)-β內(nèi)酰胺類(lèi)酶抑制劑聯(lián)合氟喹諾酮類(lèi)或氨基糖苷類(lèi)等抗菌藥,在確定革蘭陽(yáng)性球菌存在時(shí)加用糖肽類(lèi)抗生素。廣譜的經(jīng)驗(yàn)性治療的抗菌方案能將不充分初始治療的發(fā)生率減少至少10%[21],而不充分的抗菌治療是促進(jìn)耐藥菌產(chǎn)生的重要因素[22-23]。Alvarez-Lerma[24]的研究也顯示ICU中獲得的490例次肺炎中,214例次(43.7%)由于分離到耐藥的病原菌(62.1%)或者治療缺乏臨床療效(36.0%)而需要修改初始抗菌藥治療方案,最初接受恰當(dāng)抗菌治療的患者的病死率明顯低于更改抗菌方案的患者。因此對(duì)存在多重耐藥菌危險(xiǎn)因素的患者,如 COPD病史、長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣、先期使用抗菌藥、使用激素治療、誤吸、Glasgow昏迷評(píng)分≤9分、ApacheⅡ評(píng)分≥20分等,即使是E-VAP的患者,也可應(yīng)用L-VAP的抗菌方案[25-28],這將有助于減少因?yàn)槌跏冀?jīng)驗(yàn)治療不充分而導(dǎo)致患者不良預(yù)后的發(fā)生[29]。

另外,E-VAP與L-VAP的病死率有無(wú)差異存在爭(zhēng)議[30-31],本研究?jī)山M患者的病死率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能因E-VAP與L-VAP的病原菌均主要為多重耐藥菌,因而導(dǎo)致較高的病死率[32-33],Logistic回歸分析也顯示病原菌為多重耐藥菌是影響病死率的危險(xiǎn)因素之一。

我們的研究也存在一些不足之處:如肺的組織病理學(xué)和微生物學(xué)檢查顯示炎性反應(yīng)和與之一致的病原微生物是VAP診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但該診斷標(biāo)準(zhǔn)在臨床上應(yīng)用十分困難[34]?？傊?研究表明在我們ICU E-VAP與L-VAP的病原菌均主要為多重耐藥菌,這將指導(dǎo)臨床醫(yī)師在經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療時(shí)采用最合適的抗菌方案。

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