蔣舒寒

歐美生物仿制藥的發(fā)展現(xiàn)狀綜述

蔣舒寒

雖然歐美生物仿制藥的市場(chǎng)準(zhǔn)入才剛剛開始，在南美和亞太地區(qū)已經(jīng)有一些生物原創(chuàng)藥物的仿制藥在生產(chǎn)了。而生物仿制藥的市場(chǎng)大門也即將隨著第一代生物制藥產(chǎn)品的專利保護(hù)到期而打開。本文就歐美生物仿制藥的發(fā)展現(xiàn)狀作一綜述。

歐美市場(chǎng)；生物仿制藥；安全性

與普通化學(xué)藥品不同，生物制藥產(chǎn)品具有高相對(duì)分子質(zhì)量，復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)，異質(zhì)性和生物活性。如何鑒定生物仿制藥和原創(chuàng)性生物制藥產(chǎn)品之間的生物等效性是一個(gè)急需解決的難題。此外，藥品的安全性，尤其是生物制藥產(chǎn)品的免疫原性檢測(cè)也越來越引起足夠的重視。與普通仿制藥不同，生物仿制藥的管理也對(duì)相關(guān)的管理部門提出了新的挑戰(zhàn)，其生物等效性驗(yàn)證相對(duì)普通藥物要復(fù)雜得多。歐洲藥品審查廳（EMEA）最近頒布的相關(guān)文件提供了很重要的參考。其中最為關(guān)鍵的是生物仿制藥和原創(chuàng)生物制藥產(chǎn)品的互換性，相似生物制藥產(chǎn)品的命名以及生物制藥產(chǎn)品的標(biāo)識(shí)需要提供相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)。

1 生物仿制藥的發(fā)展背景

第一代的生物制藥產(chǎn)品主要是人源性蛋白，如促紅細(xì)胞生長素，胰島素，生長激素和細(xì)胞因子等，主要由通過DNA重組技術(shù)和雜交瘤技術(shù)生產(chǎn)。這些藥物能夠有效的治療許多疾病如貧血，糖尿病，癌癥，肝炎和多發(fā)性硬化[1]。這些生物制藥產(chǎn)品的專利已經(jīng)或者馬上即將過期（表1），為相應(yīng)的生物仿制藥生產(chǎn)提供了很大的機(jī)會(huì)[2,3]。歐盟已經(jīng)立法規(guī)范生物仿制藥的市場(chǎng)準(zhǔn)入，而美國也正在籌建相關(guān)的法律法規(guī)[4]。

表1 專利保護(hù)期即將過期的生物制藥產(chǎn)品

生物仿制藥定義是在原創(chuàng)性生物制藥產(chǎn)品專利保護(hù)過期以后，生產(chǎn)的區(qū)別于原創(chuàng)型生物制藥產(chǎn)品的類似物。傳統(tǒng)的仿制藥有效成分單一，只要藥劑等效性和生物等效性通過驗(yàn)證，就能認(rèn)為其具有等療效，不需要進(jìn)行正式的臨床有效性和安全性試驗(yàn)。而生物仿制藥的有效成分往往不是一種單一的分子，而是一類大分子蛋白異構(gòu)體的集合。因此，生物制藥的兩種藥物其有效成分基本不可能做到完全一致，目前也沒有相應(yīng)的分析技術(shù)能夠驗(yàn)證其生物等效性[5]。表2根據(jù)EMEA的命名列出了傳統(tǒng)仿制藥、生物制藥產(chǎn)品和生物仿制藥的定義[5]。

相對(duì)于傳統(tǒng)仿制藥來說，生物仿制藥的市場(chǎng)準(zhǔn)入規(guī)則更為復(fù)雜。相同程序生產(chǎn)的生物制藥產(chǎn)品，甚至不同生產(chǎn)商生產(chǎn)的同一種蛋白產(chǎn)品都或多或少的存在產(chǎn)品的異質(zhì)性。此外，對(duì)于生物仿制藥，必須要通過臨床試驗(yàn)才能確定其等療效性[6]。生物仿制藥的安全性保證也很重要，由于其可能引起免疫反應(yīng)，在這方面的評(píng)價(jià)系統(tǒng)要比傳統(tǒng)仿制藥更復(fù)雜。EMEA最近公布了生物仿制藥的市場(chǎng)準(zhǔn)入要求具有重要的參考價(jià)值。此外，EMEA還提供了生物制藥產(chǎn)品的公共評(píng)價(jià)報(bào)告，主要包括了產(chǎn)品特性和臨床數(shù)據(jù)的科學(xué)評(píng)估。截止2008年1月，EMEA批準(zhǔn)了生長激素（somatropin），促紅細(xì)胞生成素（EPO）和粒細(xì)胞集落刺激因子（filgrastim）的生物仿制藥的入市。而美國也批準(zhǔn)了somatropin的生物仿制藥入市，但更多的生物仿制藥的入市有賴于美國建立正規(guī)的管理法案[4]。

2 生物仿制藥的關(guān)鍵性問題

2.1 產(chǎn)品的生產(chǎn)

生物制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和程序比傳統(tǒng)的小分子藥物生產(chǎn)復(fù)雜。傳統(tǒng)的藥物通常是一類相對(duì)分子質(zhì)量在100～1000的化合物分子，而生物制藥產(chǎn)品通常是一類較大的，結(jié)構(gòu)復(fù)雜的異源性蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量在18000～145000。與傳統(tǒng)小分子藥物的生產(chǎn)相比，生產(chǎn)生物制藥的廠家需要大量的批次記錄（＞250 vs. ＜10），產(chǎn)品質(zhì)量檢測(cè)（＞2000 vs. ＜100），更嚴(yán)格的程序步驟（＞5000 vs. ＜100）以及更多的程序數(shù)據(jù)入口（＞60000 vs.＜4000）[7]。生物制藥分子的特點(diǎn)是相對(duì)分子質(zhì)量大，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，其來源多為活體細(xì)胞，這些特點(diǎn)決定了其對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的敏感性。細(xì)胞培養(yǎng)的條件（溫度、營養(yǎng)）、產(chǎn)品的加工、純化、儲(chǔ)存和包裝都會(huì)影響產(chǎn)品的生產(chǎn)，整個(gè)過程中的微小差別會(huì)對(duì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量、純度、生物特性以及臨床效果產(chǎn)生巨大的影響。對(duì)于生物仿制藥，即使其表達(dá)載體和原創(chuàng)性藥物一樣，采用的技術(shù)、劑型和生產(chǎn)流程也相同，仍然無法保證產(chǎn)品的類似性。因?yàn)榈鞍椎木酆铣潭?、一?jí)序列的修飾、糖基化和局部的二級(jí)結(jié)構(gòu)都會(huì)影響最終蛋白產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。

為了提高生物制藥產(chǎn)品批次間的相似性，所有的生產(chǎn)廠家都必須盡可能的保證生產(chǎn)程序的一致性，進(jìn)行嚴(yán)格的純度和活性分析。目前，還沒有有效方法檢測(cè)蛋白產(chǎn)物構(gòu)象的微小改變，對(duì)于生物制藥產(chǎn)品的質(zhì)量檢測(cè)也不如小分子藥物來的敏感和精確。此外，根據(jù)目前的檢測(cè)方法，只有同一實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)數(shù)據(jù)具有可比性。因此需要將檢測(cè)手段標(biāo)準(zhǔn)化，以便于比較來自不同實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)數(shù)據(jù)。正是由于上述原因，目前還很難檢測(cè)生物仿制藥和相應(yīng)原創(chuàng)藥的生物藥等效性。即使產(chǎn)品的生物利用度和分子特性類似，也不能因此確定其具有相似的臨床效果。要保證生物制藥產(chǎn)品的安全性和有效性，需要我們進(jìn)行充分的臨床前和臨床研究，定制并執(zhí)行相應(yīng)的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)系統(tǒng)。這方面可以參考EMEA關(guān)于生物仿制藥的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 產(chǎn)品的多樣性

雖然歐美生物仿制藥的市場(chǎng)準(zhǔn)入才剛剛開始，在南美和亞太地區(qū)已經(jīng)有一些生物原創(chuàng)藥物的仿制藥在生產(chǎn)了。相關(guān)的研究顯示了不同的生產(chǎn)程序生產(chǎn)的重組人源促紅細(xì)胞生成素（rHuEPO），產(chǎn)物結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性、組分、濃度以及活性上均有差異[8]。促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）是一個(gè)165個(gè)氨基酸的糖蛋白，能夠促進(jìn)血紅細(xì)胞的生成。重組的人源EPO用來治療腫瘤相關(guān)貧血癥和腎性貧血已經(jīng)有17年的歷史了。目前，歐美的EPO藥物有許多種，Amgen公司的Epogen和Procrit以及Ortho Biologics公司的Eprex有效成分是阿法依伯汀，Roche公司的NeoRecormon有效成分是貝塔依伯汀，此外Amgen公司Aranesp以及Roche公司的MIRCERA有效成分也都是依伯汀的修飾產(chǎn)物。在韓國有3種有效成分為阿法依伯汀的非原創(chuàng)性藥（Eporon，Espogen，Epokine），但這3種藥物和Amgen公司的第一代阿法依伯汀藥物在活性、濃度和異構(gòu)體方面有顯著的差別。利用等電聚焦檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，這3種藥物都含有額外的蛋白異構(gòu)體，對(duì)于這些異構(gòu)體目前還沒有生物等效性分析數(shù)據(jù)。體外生物檢測(cè)發(fā)現(xiàn)Eporon和Espogen的生物活性要高于其標(biāo)注值，此外還發(fā)現(xiàn)其阿法依伯汀的濃度也超過其標(biāo)注含量，表明其產(chǎn)品批次間的穩(wěn)定性也存在問題。另外一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，Amgen和Roche公司生產(chǎn)的靜脈注射用阿法依伯?。‥pogen和Eprex）在蛋白結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性上也存在差異，其水動(dòng)力結(jié)構(gòu)和阿爾法螺旋性均不同。

2018中國游戲產(chǎn)業(yè)年會(huì)中，中宣部出版局副局長馮士新表示，“首批送審游戲”已經(jīng)完成審核，正在抓緊核發(fā)版號(hào)，游戲股隨即出現(xiàn)大漲。2015年至今，行業(yè)的增速開始放緩，而游戲股股價(jià)可謂腰斬再腰斬，如今游戲版號(hào)有望松綁，行業(yè)能否再次迎來爆發(fā)，個(gè)股是否存在投資機(jī)會(huì)？

對(duì)于歐美市場(chǎng)以外的依伯汀類的非原創(chuàng)性藥，研究分析表明，其和第一代原創(chuàng)性藥物之間存在一些差別。非原創(chuàng)性藥的成分往往和其公布的標(biāo)準(zhǔn)不一致，而且在批次之間存在不穩(wěn)定性。在11種被檢測(cè)的依伯汀類生物仿制藥中，有3種藥物被發(fā)現(xiàn)含有額外的化合物成分，9種藥物存在依伯汀的異構(gòu)體。不僅如此，在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，4種藥物的生物活性高于標(biāo)準(zhǔn)范圍，2種藥物生物活性低于標(biāo)準(zhǔn)范圍。對(duì)于這些藥物的安全性和有效性檢測(cè)的研究數(shù)據(jù)還不夠充分。

不同生產(chǎn)廠家的生物制藥產(chǎn)品之間的差異性，對(duì)蛋白類生物制藥的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行提出了挑戰(zhàn)。目前，越來越多的生物仿制藥等待或已經(jīng)批準(zhǔn)入市，如何保證這些生物制藥產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性，也是相關(guān)行業(yè)管理者所面臨的難題。

2.3 患者的安全性保障

目前，全球和生物制藥廠家和藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)都非常關(guān)注生物仿制藥和原創(chuàng)性藥物的不同。生物制藥產(chǎn)品的內(nèi)在結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)性質(zhì)的差異，以及復(fù)雜的生產(chǎn)程序都對(duì)其安全性和有效性具有潛在的影響。

對(duì)于生物仿制藥，最需要引起關(guān)注的安全性問題是其免疫原性。利用生物技術(shù)生產(chǎn)的外源性蛋白來補(bǔ)充體內(nèi)不足的同種內(nèi)源性蛋白，可能會(huì)引起機(jī)體的免疫系統(tǒng)激活，產(chǎn)生針對(duì)外源性蛋白的抗體，而這種抗體極有可能和自身的內(nèi)源性蛋白產(chǎn)生交叉反應(yīng)，從而引起癥狀的進(jìn)一步惡化。雖然這些蛋白是針對(duì)人源蛋白模擬設(shè)計(jì)生產(chǎn)的，但是這些蛋白還是有可能引起人體的免疫反應(yīng)，尤其在長時(shí)間反復(fù)使用的情況下[9]。相似的生物制藥產(chǎn)品的免疫原性會(huì)有很大的不同，目前人們利用計(jì)算機(jī)模擬設(shè)計(jì)來減少蛋白產(chǎn)品的免疫原性，但是還沒有一種單一的技術(shù)可以準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)一種蛋白產(chǎn)品的免疫原性。

在某些情況下，由生物制藥產(chǎn)品引起的免疫反應(yīng)產(chǎn)生的抗體，并不影響生物藥物和內(nèi)源性蛋白活性。但有時(shí)外源性蛋白引起的抗體會(huì)降低其有效性，同時(shí)可能導(dǎo)致人體產(chǎn)生炎性反應(yīng)、過敏和血清病。如果人體中承擔(dān)重要生物功能的內(nèi)源性蛋白的活性也被該抗體中和，將會(huì)產(chǎn)生更嚴(yán)重的臨床癥狀。例如，人體內(nèi)源性的EPO被抗體中和而是去活性，會(huì)導(dǎo)致單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（pure red cell aplasia，PRCA）。1998年到2003年，許多使用Eprex的腎性貧血患者，就因?yàn)楫a(chǎn)品的免疫原性而出現(xiàn)了抗體導(dǎo)致的PRCA。這些PRCA患者降低了對(duì)重組人源促紅細(xì)胞生成素的免疫耐受，產(chǎn)生了同時(shí)針對(duì)重組和內(nèi)源性EPO的中和抗體。

在此之前，由使用藥物刺激人體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生EPO的中和抗體，進(jìn)而導(dǎo)致的PCRA的案例非常罕見。而Eprex免疫原性的提高，可能由于其劑型微小的改變——公司在1998年用甘氨酸和聚山梨醇酯80代替人血清白蛋白作為穩(wěn)定劑。之后對(duì)皮下注射該藥物的禁忌，使PRCA的發(fā)病率逐漸下降。Eprex事件提醒了業(yè)界對(duì)生物制藥產(chǎn)品免疫原性的不可預(yù)測(cè)性和嚴(yán)重性的關(guān)注，也包括了其廣泛使用后帶來的潛在臨床后果。僅僅在生產(chǎn)過程中的一小點(diǎn)改變，就造成了產(chǎn)品特性的巨大差異，并造成了嚴(yán)重的臨床后果。許多因素都能影響蛋白藥物免疫原性的產(chǎn)生，主要包括蛋白產(chǎn)物的氨基酸序列改變，糖基化位點(diǎn)變化，由于保存過程中氧化導(dǎo)致的蛋白變性和聚集，制備過程中的污染或者產(chǎn)品不純，劑量，給藥途徑，治療時(shí)程的長度，患者的遺傳背景等。

目前Eprex造成患者發(fā)生PCRA的具體機(jī)制仍未闡明，原因可能有以下幾種：①聚山梨醇酯80和阿爾法依伯汀形成聚合物；②藥用膠塞瀝出物具有免疫佐劑的作用，使得機(jī)體免疫反應(yīng)過于敏感。目前認(rèn)為，聚集體的形成是蛋白藥物產(chǎn)生免疫原性的最常見的原因。生產(chǎn)的Eprex在儲(chǔ)存過程中，聚集體的出現(xiàn)逐漸增加，雖然未有報(bào)道超過相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。但是，該標(biāo)準(zhǔn)的制定當(dāng)時(shí)并沒有依據(jù)產(chǎn)品的生物學(xué)作用進(jìn)行，因此，聚集體的產(chǎn)生和患者PRCA的出現(xiàn)仍就有可能相關(guān)。

3 生物仿制藥的監(jiān)管批準(zhǔn)

對(duì)于傳統(tǒng)的小分子仿制藥來說，獲得上市許可需要的資料相對(duì)較少。對(duì)于這些藥物，只需要小規(guī)模的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，就能比較其和原創(chuàng)藥物之間的藥物等效性和生物等效性。然而，對(duì)于大多數(shù)的生物制藥產(chǎn)品及其仿制藥這套方法并不適用，因?yàn)榇蠓肿拥鞍椎奶匦赃h(yuǎn)比小分子化合物復(fù)雜，現(xiàn)有的檢測(cè)手段沒有辦法對(duì)其進(jìn)行全面系統(tǒng)的分析。對(duì)于生物仿制藥市場(chǎng)準(zhǔn)入的數(shù)據(jù)要求將會(huì)介于傳統(tǒng)仿制藥和生物制藥新產(chǎn)品之間。

3.1 EMEA指導(dǎo)原則

EMEA醫(yī)藥產(chǎn)品部最近公布了一系列關(guān)于生物仿制藥市場(chǎng)準(zhǔn)入指導(dǎo)原則。對(duì)于專利數(shù)據(jù)保護(hù)過期的生物制藥產(chǎn)品，企業(yè)可以生產(chǎn)相應(yīng)的生物仿制藥。而美國食品藥品監(jiān)督局（FDA）目前對(duì)大多數(shù)的蛋白制藥產(chǎn)品還沒有市場(chǎng)準(zhǔn)入的立法授權(quán)，也沒有相應(yīng)的管理細(xì)則出臺(tái)。EMEA的指導(dǎo)原則建議生物仿制藥在批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)前，進(jìn)行臨床前和臨床試驗(yàn)，來驗(yàn)證其安全性和有效性，之后還要建立相應(yīng)的藥物監(jiān)測(cè)系統(tǒng)來控制其潛在的免疫原性。

EMEA公布的指導(dǎo)原則覆蓋了生物制藥的生產(chǎn)，相似性檢測(cè)，物理化學(xué)和生物特性分析，臨床試驗(yàn)等方面的要求。除了傳統(tǒng)仿制藥入市所需要的制藥、化學(xué)和生物學(xué)數(shù)據(jù)，對(duì)于生物仿制藥的入市，還需要提供毒理學(xué)、臨床前和臨床數(shù)據(jù)，用來保證生物仿制藥的質(zhì)量、安全性和有效性?；谠擃惍a(chǎn)品的復(fù)雜性和多樣性，對(duì)于每一個(gè)生物仿制藥都要逐一進(jìn)行處理。相關(guān)指導(dǎo)原則的更新會(huì)及時(shí)公布在EMEA的官方網(wǎng)站上。此外，EMEA還針對(duì)部分生物仿制藥公布了四條具體的指導(dǎo)意見：①關(guān)于仿制的生物制藥產(chǎn)品的指導(dǎo)意見，在2005年10月生效，介紹了生物仿制藥的基本概念，列出了行業(yè)的基本準(zhǔn)則，為申請(qǐng)者申請(qǐng)?zhí)峁┝吮匾闹笇?dǎo)信息。②關(guān)于以生物制蛋白為活性成分的生物仿制藥質(zhì)量問題指導(dǎo)意見，在2006年6月生效，主要是關(guān)于生物仿制藥具體的質(zhì)量要求。著重提出了產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，分析方法，物化特性和生物特性方面的要求。③關(guān)于以生物制蛋白為活性成分的生物仿制藥臨床前和臨床研究指導(dǎo)意見，在2006年6月生效，主要提出了生物仿制藥具體的臨床前和臨床試驗(yàn)的要求。臨床前研究主要包括藥物毒理學(xué)的評(píng)價(jià)。臨床研究主要包括藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)，藥物療效和安全性研究，重點(diǎn)是藥物的免疫原性評(píng)價(jià)。④關(guān)于蛋白類生物藥物免疫原性評(píng)價(jià)的指導(dǎo)意見，在2008年4月生效，主要關(guān)于生產(chǎn)過程發(fā)生改變后的生物制藥產(chǎn)品在申請(qǐng)市場(chǎng)準(zhǔn)入時(shí)，生產(chǎn)企業(yè)必須注意的藥物免疫原性問題。該文件主要探討了：影響蛋白藥物免疫原性的因素以及藥物免疫反應(yīng)產(chǎn)生后的臨床后果；針對(duì)免疫原性和藥物等效性比較，進(jìn)行的臨床前和臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析；相關(guān)應(yīng)急預(yù)案的制定和執(zhí)行。文件提及的部分概念需要根據(jù)個(gè)案進(jìn)一步調(diào)整。以上四條指導(dǎo)意見主要是針對(duì)重組EPO，生長激素，人源胰島素，人源粒細(xì)胞集落刺激因子的生物仿制藥。具體列出了市場(chǎng)準(zhǔn)入所需的臨床前和臨床研究數(shù)據(jù)，規(guī)定了臨床研究的規(guī)模，以及具體藥物生物等效性的反應(yīng)指標(biāo)。

關(guān)于生物仿制藥重組EPO的臨床前和臨床研究指導(dǎo)意見2006年7月生效，具體規(guī)定了含有EPO成分的生物仿制藥的臨床前和臨床研究要求。這份文件顯示，可能是鑒于EPO分子結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性以及其臨床使用的不良?xì)v史（導(dǎo)致PRCA），對(duì)EPO的管理要比其他重組蛋白類藥物更為嚴(yán)格。要驗(yàn)證仿制藥與參照品之間的治療等效性，最少需要兩組隨機(jī)并且平行的臨床試驗(yàn)，最好是雙盲試驗(yàn)。文件提出腎性貧血患者是最好的試驗(yàn)人群，藥物療效至少需要12周來進(jìn)行比較，之后繼續(xù)進(jìn)行至少3個(gè)月的持續(xù)研究。藥物的治療等效性研究必須覆蓋透析前和透析后的患者，并且采用靜脈注射和皮下注射兩種給藥方法。整個(gè)臨床試驗(yàn)最少需要300名患者，至少提供后續(xù)12個(gè)月的藥物免疫原性數(shù)據(jù)。

在生物仿制藥的評(píng)審過程中，EMEA采取了公正嚴(yán)格的審評(píng)程序，管理機(jī)構(gòu)不僅要滿足醫(yī)療市場(chǎng)的要求，還要保證入市藥物的安全性和有效性。對(duì)于這些生物仿制藥的批準(zhǔn)入市，并不證明它們和參照藥之間的可替換性[10]。EMEA對(duì)生物仿制藥的申請(qǐng)也沒有大開綠燈，Alpheon，一種成分為干擾素的生物仿制藥，就被EMEA拒之門外。Alpheon的生產(chǎn)商提供了一些非臨床研究數(shù)據(jù)，并且對(duì)455例肝炎患者進(jìn)行臨床研究，來證明其于參照藥品之間具有類似的安全性和有效性。EMEA拒絕Alpheon的理由是其和參照藥的質(zhì)量和臨床試驗(yàn)結(jié)果存在差異，活性成分的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不夠，生產(chǎn)工藝程序的驗(yàn)證不足以及藥品免疫原性測(cè)試數(shù)據(jù)不充分[11]。

3.2 生物仿制藥的上市后監(jiān)管

蛋白藥物免疫原性的發(fā)生及其概率是不可預(yù)知的，因此，藥物上市后的安全性監(jiān)控對(duì)于控制藥物免疫原性的發(fā)生很重要。EMEA公布的指導(dǎo)原則里說明，在藥物申請(qǐng)市場(chǎng)準(zhǔn)入時(shí)提供的數(shù)據(jù)包內(nèi)，必須包含針對(duì)藥物免疫原性和潛在不良反應(yīng)制定的藥物警戒性應(yīng)急預(yù)案[9]。藥物警戒性應(yīng)急預(yù)案就是發(fā)現(xiàn)，評(píng)估，理解和防止藥物進(jìn)入市場(chǎng)后可能造成的不良影響。鑒于Eprex藥物導(dǎo)致PRCA的影響，對(duì)于生物仿制藥的管理需要。

4 對(duì)國內(nèi)生物制藥業(yè)的啟示

生物仿制藥相對(duì)分子質(zhì)量大，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，在管理上不能等同于傳統(tǒng)的小分子藥物。我們需要建立一整套覆蓋藥物生產(chǎn)、運(yùn)輸、保存，使用各個(gè)過程的完整的檢測(cè)體系。檢測(cè)方法的驗(yàn)證和標(biāo)準(zhǔn)化對(duì)于生物仿制藥的監(jiān)督管理來說是至關(guān)重要的。生物仿制藥的批準(zhǔn)入市，需要提供更為詳細(xì)的數(shù)據(jù)報(bào)告，其中蛋白藥物的免疫原性成為一個(gè)重要的安全性問題。只有充分的臨床研究數(shù)據(jù)和必要的藥物警戒性應(yīng)急預(yù)案，才能保證仿制藥和參照藥具有類似的藥物安全性和有效性。

EMEA關(guān)于生物仿制藥的市場(chǎng)準(zhǔn)入指導(dǎo)意見給我們提供了參考。獨(dú)特的藥物名稱有利于區(qū)分同一類仿制藥，也有利于開處方，配藥和藥物警戒性實(shí)施。蛋白仿制藥物的標(biāo)注目前還是和參照藥的標(biāo)注格式相同，更加詳細(xì)透明的藥物標(biāo)注（包含臨床數(shù)據(jù)）將有為臨床醫(yī)師的應(yīng)用提供必要的信息依據(jù)。

對(duì)于醫(yī)師來說，需要熟悉生物仿制藥和第一代原創(chuàng)藥之間安全性和有效性數(shù)據(jù)的差異，對(duì)于保障患者安全是十分重要的。生物仿制藥要真正進(jìn)入市場(chǎng)，需要將藥品的信息真實(shí)公正的讓處方醫(yī)師和專業(yè)醫(yī)護(hù)人員了解，以便他們能夠結(jié)合實(shí)際情況，做出最優(yōu)化的藥物選擇。

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1671-8194（2010）27-0045-04

江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心（210002）