陳梓湛, 管細(xì)霞, 鄭祖彪, 鄒新琢

(華東師范大學(xué) 化學(xué)系,上海 200062)

羰基化合物與二鹵海因的α-鹵代反應(yīng)

陳梓湛, 管細(xì)霞, 鄭祖彪, 鄒新琢

(華東師范大學(xué) 化學(xué)系,上海 200062)

報(bào)道了脂肪(環(huán))酮與1,3-二溴-5,5-二甲基海因(DBDMH)在甲醇中、室溫下進(jìn)行的α-溴代反應(yīng),并在此基礎(chǔ)上,進(jìn)一步報(bào)道了以脂肪(環(huán))酮、β-酮酯和丙二酸酯為底物,使用1,3-二氯-5,5-二甲基海因(DCDMH)和對(duì)甲苯磺酸在乙腈中、室溫下進(jìn)行的α-氯代反應(yīng).其中β-酮酯和丙二酸酯以87%～96%的高收率得到α-單氯代反應(yīng)產(chǎn)物.

α-氯代; α-溴代; 脂肪酮; β-酮酯; 丙二酸酯; 1,3-二氯-5,5-二甲基海因; 1,3-二溴-5,5-二甲基海因

0 引 言

各種脂肪酮、β-酮酯和1,3-丙二酸酯等羰基化合物的α-鹵代化合物是醫(yī)藥和農(nóng)藥等精細(xì)有機(jī)合成化學(xué)品的重要中間體[1-3].氯氣,SOCl2,SO2Cl2,HCl和液溴等是最常用的廉價(jià)鹵代試劑,但由于該類試劑的毒性、對(duì)設(shè)備的腐蝕性、生產(chǎn)和運(yùn)輸上的安全性問題及產(chǎn)生大量酸性廢氣等原因,其使用日益受到限制.因此,近年來,各種羰基化合物的綠色鹵代試劑及其鹵代方法,特別是可工業(yè)推廣的方法研究受到了重視.如N-氯代丁二酰亞胺(NCS)[4,5]、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)[6]、MgCl2和 CuCl2等.1,3-二氯-5,5-二甲基海因(DCDMH)和1,3-二溴-5,5-二甲基海因(DBDMH)是一類廉價(jià)的新型消毒殺菌劑和漂白劑,已被廣泛應(yīng)用于工業(yè)和生活用水的消毒和殺菌.胡艾希等人將其用作鹵代試劑[7].本課題組也提出了一類使用DCDMH和DBDMH作為綠色鹵代試劑,在溫和條件下高收率制備高純度α-單鹵代或者α,α-二鹵代苯乙酮的方法[8-10].為了拓展其應(yīng)用范圍,希望能最終將其作為綠色的鹵代方法推廣到工業(yè)生產(chǎn)中,本文對(duì)該反應(yīng)作了進(jìn)一步的調(diào)查和研究,報(bào)道了利用DCDMH和DBDMH作為鹵代試劑對(duì)各種脂肪酮、β-酮酯等羰基化合物的α-氯(溴)代反應(yīng)(見圖1).

圖1 二鹵海因與羰基化合物的α-鹵代反應(yīng)Fig.1 α-Halogenationofcarbonylcompoundswith1,3-dihalo-5,5-dimethylhydantoin

1 實(shí)驗(yàn)部分

本文中1HNMR由varianINOVA-500型核磁共振儀測(cè)定,內(nèi)標(biāo)為 TMS;GC為浙江福立分析儀器公司的GC-9750,30m的AC-5毛細(xì)管柱,程序升溫.一般試劑為市售品,按常規(guī)方法進(jìn)行蒸餾和無水處理.

1.1 典型實(shí)驗(yàn)例1

在裝有磁力攪拌子,回流冷凝管和恒壓滴液漏斗的三頸瓶中加入1.7g(20mmol)3-戊酮(1c)和1.7g(10mmol)對(duì)甲苯磺酸,溶于10mL甲醇中,室溫下攪拌,滴加含3.1g(11mmol)1,3-二溴-5,5-二甲基海因的甲醇飽和溶液.8h后停止反應(yīng),旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除甲醇,殘余物加30mL二氯甲烷溶解,再用40mL水分兩次洗,有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥,旋除溶劑,得粗產(chǎn)物.粗產(chǎn)物經(jīng)減壓蒸餾,得無色液體 2-溴-3-戊酮(4c)2.7g,收率82%.1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:1.11(t,3H,CH3),1.74(d,3H,CH3),2.60,2.86(2dq,1Heach,CH2),4.41(q,1H,CHBr).

其它溴代反應(yīng)同上操作,其產(chǎn)物數(shù)據(jù)如下所示.

溴代丙酮(4a) 無色液體,收率70%,1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:2.38(s,3H,CH3),3.90(s,2H,CH2Br).

丁酮(1b)的反應(yīng)產(chǎn)物 無色液體,收率74%,1HNMR(500MHz,CDCl3)1-溴丁酮δ:1.12(t,J=7Hz,3H,CH3),2.69(q,J=7Hz,2H,CH2),3.90(s,2H,CH2Br);3-溴丁酮 (4b)δ:1.55(d,J=7Hz,3H,CH3),2.26(s,3H,CH3CO),4.18(q,J=7Hz,1H,CHBr).

2-戊酮(1d)的反應(yīng)產(chǎn)物 無色液體,收率82%,1HNMR(500MHz,CDCl3)1-溴-2-戊酮δ:0.95(t,3H,CH3),1.65(m,2H,CH2),2.63(t,2H,CH2),3.88(s,2H,CH2Br);3-溴-2-戊酮 (4d)δ:1.01～1.04(m,3H,CH3),1.85～1.88(m,1H,CH2CH3),1.97～2.01(m,1H,CH2CH3),2.30(s,3H,CH3CO),4.00(t,1H,CHBr).

2-溴代環(huán)己酮(4e) 無色液體,收率72%,1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:1.85～1.88(m,2H,CH2),1.90～1.94(m,2H,CH2),1.97～2.10(m,2H,CH2CHCl),2.36～2.39(m,2H,CH2CO),4.20～4.23(m,1H,CHBr).

2-溴代環(huán)戊酮(4f) 無色液體,收率52%,1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:2.08～2.14(m,2H,CH2),2.30～2.39(m,2H,CH2),2.42～2.54(m,2H,CH2),4.00(t,1H,CHBr).

1.2 典型實(shí)驗(yàn)例2

在裝有磁力攪拌子,回流冷凝管和恒壓滴液漏斗的三頸瓶中加入4.8g(20mmol)4′-硝基苯甲酰乙酸乙酯(1h)和1.7g(10mmol)對(duì)甲苯磺酸,溶于10mL乙腈中,室溫下攪拌,滴加2.2g(11mmol)1,3-二氯-5,5-二甲基海因的乙腈飽和溶液.8h后停止反應(yīng),旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除乙腈,殘余物加30mL二氯甲烷溶解,再用40mL水分兩次洗,有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥,旋除溶劑得無色液體的2-(4′-硝基苯甲?；?-2-氯乙酸乙酯(5h)5.0g,收率93%.mp:130 ℃.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:1.35(t,J=7Hz,3H,CH3),4.33(q,J=7Hz,2H,CH2),5.83(s,1H,CHCl),7.88(d,J=9Hz,2H,ArH),8.27(d,J=9Hz,2H,ArH).IR(neat):3470,3082,2971,1742,1700,1590,1580,1530,1451,1321,1315,1301,1260,1190,1023,968,886,768,734,666cm-1.MS(m/z):273,271,152,151,124,77,51,47.

其它氯代反應(yīng)同上操作,其產(chǎn)物數(shù)據(jù)如下所示.

丙酮(1a)的反應(yīng)產(chǎn)物 無色液體,1HNMR(500MHz,CDCl3)氯代丙酮 (5a)δ:2.31(s,3H,CH3),4.09(s,2H,CH2);1,3-二氯丙酮 (13%)δ:4.51(s,4H,CH2).

丁酮(1b)的反應(yīng)產(chǎn)物 無色液體,1HNMR(500MHz,CDCl3)1-氯丁酮δ:1.08(t,J=7Hz,3H,CH3),2.59(q,J=7Hz,2H,CH2),4.05(s,2H,CH2CO);3-氯丁酮(5b)δ:1.57(d,J=7Hz,3H,CH3),2.30(s,3H,CH3CO),4.29(q,J=7Hz,1H,CHCl);1,3-二氯丁酮δ:1.63(d,J=7Hz,3H,CH3),4.42(q,J=6Hz,1H,CHCl),4.63(d,J=7Hz,2H,CH2Cl).

3-戊酮(1c)的反應(yīng)產(chǎn)物 無色液體,1HNMR(500MHz,CDCl3)2-氯-3-戊酮 (5c)δ:1.08(t,J=8Hz,3H,CH3),1.58(d,3H,CH3CHCl),2.58～2.66(m,1H,CH2CO),2.72～2.80(m,1H,CH2CO),4.30～4.35(q,J=7Hz,1H,CHCl);2,4-二氯-3-戊酮δ:1.62(d,J=7Hz,6H,CH3),4.89(q,J=7Hz,2H,CHCl).

2-戊酮(1d)的反應(yīng)產(chǎn)物 無色液體,1HNMR(500MHz,CDCl3)1-氯-2-戊酮δ:0.95(t,J=5Hz,3H,CH3),1.64～1.68(m,2H,CH2CH3),2.57(t,J=7Hz,2H,CH2CO),4.07(s,2H,CH2Cl);3-氯-2-戊酮 (5d)δ:1.02～1.05(m,3H,CH3),1.86～1.89(m,1H,CH2CH3),1.98～2.02(m,1H,CH2CH3),2.32(s,3H,CH3CO),4.13(t,J=6Hz,1H,CHCl);1,3-二氯-2-戊酮δ:1.02～1.05(m,3H,CH3),1.64～1.68(m,1H,CH2CH3),1.86～1.89(m,1H,CH2CH3),4.41～4.45(m,3H,CHCl,CH2Cl).

環(huán)己酮(1e)的反應(yīng)產(chǎn)物 無色液體,1HNMR(500MHz,CDCl3)2-氯環(huán)己酮 (5e)δ:1.86～1.89(m,2H,CH2),1.91～1.95(m,2H,CH2),1.98～2.11(m,2H,CH2CHCl),2.37～2.40(m,2H,CH2CO),4.37～4.40(m,1H,CHCl);2,6-二氯環(huán)己酮δ:1.72～1.75(m,2H,CH2),1.97～2.04(m,2H,CH2),2.06～2.11(m,2H,CH2),2.33～2.36(m,2H,CH2),4.52～4.56(m,1H,CHCl),4.83～4.85(m,1H,CHCl).

環(huán)戊酮(1f)的反應(yīng)產(chǎn)物 無色液體,1HNMR(500MHz,CDCl3)2-氯環(huán)戊酮 (5f)δ:2.09～2.15(m,2H,CH2),2.31～2.40(m,2H,CH2),2.43～2.55(m,2H,CH2),4.12(t,J=7Hz,1H,CHCl);2,5-二氯環(huán)戊酮δ:1.94～1.99(m,2H,CH2),2.17～2.22(m,2H,CH2),4.26(t,J=6Hz,1H,CHCl),4.26(t,J=6Hz,1H,CHCl),4.30(t,J=6Hz,1H,CHCl).

2-苯甲酰基-2-氯乙酸乙酯(5g) 無色液體,收率95%,1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:1.18(t,J=7Hz,3H,CH3),4.30(q,J=7Hz,2H,CH2),5.56(s,1H,CHCl),7.43(t,J=7Hz,2H,ArH),7.57(t,J=7Hz,1H,ArH),7.91(d,J=7Hz,2H,ArH).IR(neat):3468,3068,2986,1764,1694,1598,1580,1467,1451,1370,1305,1264,1184,1023,1000,948,876,822,760,732,686cm-1.MS(m/z):228,226,125,106,105,77,51.

2-乙?；?2-氯乙酸乙酯(5i) 無色液體,收率96%,1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:1.31(t,J=7Hz,3H,CH3),2.38(s,3H,CH3CO),4.30(q,J=7Hz,2H,COOCH2),4.75(s,1H,CHCl).IR(neat):3450,2986,2942,2910,2878,1771,1743,1657,1620,1464,1437,1363,1302,1266,1100,1071,1036,884,850,778cm-1.MS(m/z):166,164,136,124,122,119,118,96,94,76,69,43.

2-乙氧羰基-2-氯乙酸乙酯(5j) 無色液體,收率87%,1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:1.33(t,J=7Hz,6H,CH3),4.31(q,J=7Hz,4H,CH2),4.85(s,1H,CHCl).IR(neat):3580,3010,2922,2900,1790,1770,1720,1640,1600,1427,1360,1302,1266,1065,1026,874,820,772cm-1.MS(m/z):196,194,160,152,132,129,113,90,76,62,48.

2 結(jié)果與討論

首先,嘗試將本課題組高國銳等已報(bào)道的DBDMH-對(duì)甲苯磺酸-甲醇反應(yīng)體系進(jìn)一步應(yīng)用到脂肪(環(huán))酮的α-溴代反應(yīng)中[9],反應(yīng)在室溫下進(jìn)行8h,經(jīng)蒸餾純化得到產(chǎn)物.丙酮、丁酮和3-戊酮等脂肪酮類化合物的一溴代產(chǎn)物產(chǎn)率在52%～82%(見表1).以丙酮(1a),3-戊酮(1c),環(huán)己酮(1e)和環(huán)戊酮(1f)為底物時(shí),產(chǎn)物經(jīng) GC和1HNMR檢測(cè),為單一的一溴代物.而以丁酮(1b)和2-戊酮(1d)為底物時(shí),所得產(chǎn)物為1-溴丁酮與3-溴丁酮的混合物,兩者比例為3.3∶1.以2-戊酮為底物時(shí),所得產(chǎn)物為1-溴-2-戊酮與3-溴-2-戊酮的混合物,兩者比例為2∶1.溴代反應(yīng)的粗產(chǎn)物中,發(fā)現(xiàn)了少量的二溴代物,導(dǎo)致一溴代產(chǎn)物的收率有所下降.丙酮和丁酮的收率偏低,可能是由于這兩種底物沸點(diǎn)較低,在反應(yīng)過程中揮發(fā)所致.環(huán)己酮(1e)與環(huán)戊酮(1f)的收率也偏低,在粗產(chǎn)物的分析中,發(fā)現(xiàn)縮酮及半縮酮等副產(chǎn)物,這可能是導(dǎo)致收率降低的重要原因.在3-戊酮(1c)的反應(yīng)中,若對(duì)甲苯磺酸更換成等摩爾量的乙酸或丙二酸等有機(jī)弱酸,其他條件相同,則幾乎沒有檢測(cè)到產(chǎn)物;當(dāng)對(duì)甲苯磺酸的用量從10mmol減少為5mmol,有48%的3-戊酮(1c)未轉(zhuǎn)化;將二溴海因的用量減少為8mmol,對(duì)甲苯磺酸用量仍為10mmol,也有30%的3-戊酮(1c)未轉(zhuǎn)化.

脂肪(環(huán))酮在DCDMH-對(duì)甲苯磺酸-甲醇反應(yīng)體系的α-氯代反應(yīng)也被進(jìn)一步進(jìn)行了考察,其結(jié)果和溴代反應(yīng)類似.除了得到預(yù)期的α-氯代反應(yīng)產(chǎn)物之外,反應(yīng)也得到了甲醇和脂肪(環(huán))酮羰基的縮合和半縮合副產(chǎn)物.此外,考慮到DCDMH在甲醇中的溶解度較小,反應(yīng)需要較多的溶劑.為了選擇合適的反應(yīng)溶劑,二氯海因25℃時(shí)在乙腈、二氯甲烷、甲醇和水中的溶解度分別被測(cè)定為10g/100g,6.7g/100g,3.5g/100g和<1g/100g溶劑.其中二氯海因在乙腈中的溶解度為最大.綜合上述因素,DCDMH-對(duì)甲苯磺酸-乙腈被選擇作為α-氯代反應(yīng)體系.

考慮到脂肪(環(huán))酮的反應(yīng)活性比芳香酮高,可能存在多氯代和位置選擇性的問題.3-戊酮(1c)被作為底物進(jìn)行反應(yīng)條件的優(yōu)化實(shí)驗(yàn).其結(jié)果表明,當(dāng)3-戊酮∶DCDMH∶對(duì)甲苯磺酸的摩爾比等于1∶0.55∶0.5;反應(yīng)溫度為25℃;反應(yīng)時(shí)間為8h時(shí),可以避免生成偏二氯代產(chǎn)物的生成;催化劑的用量從10mmol減少為5mmol,經(jīng)GC分析,有58%的3-戊酮(1c)未被轉(zhuǎn)化;將二溴海因的用量減少為8mmol時(shí),有36%的3-戊酮(1c)未轉(zhuǎn)化.

表1 脂肪(環(huán))酮類化合物與二溴海因在甲醇中溴代反應(yīng)的結(jié)果 The result s ofα-bromination of aliphatic ketones with DBDMH in methanol

進(jìn)一步選擇了一些具有代表性的脂肪酮、脂環(huán)酮、β-酮酯以及丙二酸酯類化合物按上述條件進(jìn)行了α-氯代反應(yīng),其結(jié)果如表2所示.結(jié)果表明,DCDMH與脂肪(環(huán))酮反應(yīng),可以順利得到α-氯代產(chǎn)物.溶劑乙腈的使用避免了縮酮化等副反應(yīng).GC和1HNMR分析表明,脂肪酮和脂環(huán)酮的情況,產(chǎn)物為一氯代物與二氯代物的混合物;通過其比例,折算出收率,一氯代物產(chǎn)率在56%～82%之間.在反應(yīng)產(chǎn)物中未發(fā)現(xiàn)原料酮的存在,同上述溴代反應(yīng)的情況相類似,丙酮和丁酮的收率也偏低.由于脂肪(環(huán))酮的活潑性,在此反應(yīng)條件下,主要產(chǎn)物為一氯代產(chǎn)物;在同一α位發(fā)生氯代反應(yīng)產(chǎn)生的偏二氯代產(chǎn)物未明顯發(fā)現(xiàn);但發(fā)生在兩個(gè)α位的雙氯代產(chǎn)物難以避免.當(dāng)?shù)孜餅槎⊥?1b)或2-戊酮(1d)時(shí),在溴代反應(yīng)中,1-溴代物生成的比例更高;而在氯代反應(yīng)中,3-氯代物生成的比例更高.這可能與溴原子體積較大有關(guān),體積較大的溴原子相對(duì)于體積較小的氯原子更傾向于進(jìn)攻底物中位阻較小的1-位,從而生成更多的1-位鹵代物.這一現(xiàn)象也發(fā)生在使用單質(zhì)溴鹵化不對(duì)稱酮的反應(yīng)中,并已被應(yīng)用于藥物合成中[11].脂環(huán)酮的情況,在此反應(yīng)條件下,明顯提高了氯代反應(yīng)得率,其主要產(chǎn)物為一氯代產(chǎn)物.β-酮酯的反應(yīng)可以高收率(>93%)得到α-單氯代產(chǎn)物.反應(yīng)似乎與β-位的取代基無關(guān),無論是苯基(1g)、有強(qiáng)吸電子基的對(duì)硝基苯基(1h),還是供電子性的甲基(1i),反應(yīng)都能順利進(jìn)行.有趣的是:DCDMH與1,3-二烷氧羰基化合物的丙二酸二乙酯也可以發(fā)生α-氯代反應(yīng),產(chǎn)率達(dá)87%,但乙酸乙酯的α-氯代反應(yīng)完全未發(fā)生.表明丙二酸酯的α-氯代反應(yīng)可能是由二個(gè)烷氧羰基的累積效應(yīng)所致.

表2 羰基化合物和DCDMH的α-氯代反應(yīng)的結(jié)果 The result s ofα-chlorination of carbonyl compounds with DCDMH in acetonit rile

3 結(jié) 論

各類脂肪(環(huán))酮和β-酮酯等羰基化合物于室溫條件下,在二鹵海因-對(duì)甲苯磺酸催化-甲醇(乙腈)反應(yīng)體系中能容易地發(fā)生α-位鹵代反應(yīng).使用乙腈作為溶劑可避免了縮酮化等副反應(yīng),β-酮酯和丙二酸酯的反應(yīng)可以高收率地選擇性得到α-單氯代產(chǎn)物.與傳統(tǒng)的鹵代試劑(如氯氣等)相比,二鹵海因具有高效、低毒、對(duì)設(shè)備無腐蝕、不污染環(huán)境以及副產(chǎn)物的5,5-二甲基海因可以回收再利用等優(yōu)點(diǎn),符合綠色化學(xué)發(fā)展的趨勢(shì);而且原料價(jià)格便宜,可以代替價(jià)格昂貴的NBS或NCS試劑.因此該方法有較好的工業(yè)應(yīng)用前景.

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α-Halogenation of carbonyl compounds with1 ,3-dihalo-5 ,5-dimethylhydantoin

CHENZi-zhan, GUANXi-xia, ZHENGZu-biao, ZOUXin-zhuo

(Department of Chemist ry , East China N ormal Universit y , S hanghai 200062 , China)

α-Bromination of aliphatic ketones using 1 ,3-dibromo-5 ,5-dimethylhydantoin (DBDMH) in methanol at room temperature was described. α-Chlorination of aliphatic ketones ,β-keto-esters and malonic ester using 1 ,3-dichloro-5 ,5-dimethylhydantoin (DCDMH) and p-toluenesulfonic acid in acetonit rile at 25 ℃was also reported. β-Keto-esters and dimethyl malonate give α-monochloroproduct s in high yields (87 %～96 %) .

α-chlorination ; α-bromination ; aliphatic ketones ; β-keto-esters and malonic ester; 1 ,3-dichloro-5 ,5- dimethylhydantoin ; 1 ,3-dibromo-5 ,5- dimethylhydantoin

O621.3

A

1000-5641(2010)04-0125-06

2009-09

上海市科委重點(diǎn)項(xiàng)目(073919106)

陳梓湛,男,博士研究生,研究方向?yàn)榫?xì)有機(jī)合成.E-mail:52070606026@ecnu.cn.

鄒新琢,男,博士,教授,研究方向?yàn)榫?xì)有機(jī)合成.E-mail:xzzou@chem.ecnu.edu.cn.