趙學(xué)衛(wèi)

(中國(guó)人民解放軍第三二四醫(yī)院，重慶 400020)

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是以骨量減少、骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致骨脆性增加和骨折危險(xiǎn)性增加為特征的一種系統(tǒng)性、全身性骨骼疾病。目前，治療骨質(zhì)疏松癥的藥物主要分為骨吸收抑制劑和骨形成促進(jìn)劑兩類。雷尼酸鍶(strontium ranelate，SR)具有抑制骨重吸收和刺激骨形成的雙重作用，克服了以上兩類藥物作用單一的弊端[1]。在此探討目前臨床上抗骨質(zhì)疏松新藥雷尼酸鍶的研究進(jìn)展。

1 藥效學(xué)

1.1 體外藥效學(xué)

雷尼酸鍶可通過(guò)降低前破骨細(xì)胞的分化和降低破骨細(xì)胞對(duì)骨的吸收能力而抑制骨吸收。Reginster JY等[2]的研究表明，雷尼酸鍶(0.1～1 mmol/L)能明顯減少雞骨髓中碳酸酐酶Ⅱ和副纖維結(jié)合蛋白受體的表達(dá)，直接或通過(guò)基質(zhì)介導(dǎo)抑制破骨細(xì)胞的活性和前破骨細(xì)胞的分化，減少骨的重吸收。Tkahashi N等[3]的研究表明，雷尼酸鍶(1 mmol/L)可減少小鼠胎兒長(zhǎng)骨破骨細(xì)胞活性和皺褶的形成，從而抑制骨的重吸收。BronR等[4]的研究表明，雷尼酸鍶(0.1～1 mmol/L)可使大鼠破骨細(xì)胞對(duì)牛骨骨片的吸收下降32%～66%。

雷尼酸鍶可通過(guò)促進(jìn)前成骨細(xì)胞的復(fù)制和增強(qiáng)成骨細(xì)胞的功能而增加骨的形成。Canalis E等[5]的研究表明，雷尼酸鍶(1 mmol/L)可明顯增加新生大鼠顱蓋骨前成骨細(xì)胞復(fù)制和骨的形成速率，從而促進(jìn)骨形成。另有研究表明，雷尼酸鍶(1 mmol/L)可明顯增加大鼠胎兒顱蓋骨成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞DNA、成骨細(xì)胞中膠原與非膠原蛋白合成，從而促進(jìn)骨形成。Barbara A等[6]的研究表明，雷尼酸鍶(1 mmol/L)可增加小鼠顱骨成骨細(xì)胞堿性磷酸酶(成骨細(xì)胞分化的標(biāo)志分子)的活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞膠原蛋白的合成和骨基質(zhì)的形成。Henrotin Y等[7]的研究表明，雷尼酸鍶能刺激蛋白多糖的合成，并加強(qiáng)胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF－1)對(duì)蛋白多糖的刺激作用;也能通過(guò)直接的離子作用刺激軟骨細(xì)胞的形成。

1.2 體內(nèi)藥效學(xué)

Hott M等[8]將大鼠的后肢實(shí)行固定術(shù)，使其骨質(zhì)減少(骨吸收增加，骨形成減少);再給予雷尼酸鍶，觀察其骨量變化，10 d后骨吸收降低，小梁骨丟失減少，血堿性磷酸酶升高，尿羥脯氨酸排泄量降低。Ammann P等[9]將6～7周齡的雌性大鼠分別口服雷尼酸鍶0，225，450，900 mg/(kg·d)，2 年后發(fā)現(xiàn)，雷尼酸鍶可劑量依賴性增加椎骨體積和骨密度，增加股骨、小梁骨與皮質(zhì)骨的體積，增加小梁骨的數(shù)量與厚度;同時(shí)血漿堿性磷酸酶活性與血清中胰島素樣生長(zhǎng)因子水平也有所增長(zhǎng)。另有研究結(jié)果表明，用雷尼酸鍶100，275，750 mg/(kg·d)和 200，500，1 250 mg/(kg·d)分別喂養(yǎng)成年猴半年和1年，雷尼酸鍶可抑制骨吸收，增強(qiáng)或維持骨形成，且未見類骨質(zhì)厚度、骨形成速率、礦物晶體特性和礦化程度有明顯變化[10－11]。

2 藥代動(dòng)力學(xué)

2.1 雷尼酸

雷尼酸極性較強(qiáng)。在動(dòng)物研究中，其口服生物利用度與血漿蛋白的結(jié)合率均很低;血藥濃度顯示出較大的個(gè)體差異，原因尚不明確;在體內(nèi)不被代謝，無(wú)蓄積，排泄較慢，主要通過(guò)糞便排泄，少量通過(guò)乳汁排泄;藥代動(dòng)力學(xué)與性別無(wú)關(guān)[12]。Reginster JY等[2]研究了雷尼酸鍶在人體中的藥代動(dòng)力學(xué)，雷尼酸在受試者口服雷尼酸鍶50～400 mg/d 15 d后達(dá)到穩(wěn)態(tài);在服用雷尼酸鍶2 g/d 25 d后，最大血藥濃度為(0.7±0.36)mg/L，最低血藥濃度為(0.6±0.4)mg/L，腎清除率為80%(78 mL/min);在絕經(jīng)婦女體內(nèi)，雷尼酸鍶消除半衰期為(3.3 ±2.3)/d。

2.2 鍶

吸收:鍶單獨(dú)在人體的吸收率大約是25% ～30%，且其生物利用度隨著劑量的增加而減少;聯(lián)合應(yīng)用鈣時(shí)，鍶比鈣的吸收率要低。Reginster JY等[2]的研究表明，人口服2 g雷尼酸鍶，鍶的生物利用度為27%，并因年齡增長(zhǎng)、螯合劑、含鈣和磷酸的飲食而減少;吸收方式包括主動(dòng)吸收和被動(dòng)擴(kuò)散。

分布:飲食中攝入的鍶分布在血漿和細(xì)胞外液、軟組織、骨骼，主要在骨中。鍶在骨中的分布與骨骼結(jié)構(gòu)與骨骼類型、治療耐受性、劑量、年齡和骨的位置有關(guān)[13]。

消除:鍶主要通過(guò)腎排泄，排鍶的速率大于排鈣的速率，還可以通過(guò)乳汁和消化道排出;其消除無(wú)明顯時(shí)間和劑量依賴性，半衰期約為60 h[13]。

3 臨床研究

3.1 Ⅱ期臨床試驗(yàn)

PREVOS研究是在160名年齡不小于45歲、絕經(jīng)6個(gè)月～5年的無(wú)骨質(zhì)疏松或骨折史的高加索婦女中進(jìn)行的。口服雷尼酸鍶125，500，1 000 mg/d，設(shè)有安慰劑對(duì)照組，每組均口服鈣劑500 mg/d和維生素D3800 IU/d，治療2年。結(jié)果顯示，1 000 mg/d雷尼酸鍶組的腰椎、股骨頸和全髖的骨密度比治療前以及與安慰劑對(duì)照組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加，雷尼酸鍶500 mg組僅腰椎骨密度略有升高，而125 mg組無(wú)任何明顯變化;各組血清中骨特異性堿性磷酸酶均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加，以1 000 mg/d組升高最明顯，至第18個(gè)月時(shí)達(dá)到峰值。研究還表明，預(yù)防絕經(jīng)后婦女發(fā)生骨丟失的最小藥物劑量是1 g/d[14]。

另一項(xiàng)名為STRATOS的研究是在多個(gè)國(guó)家進(jìn)行的前瞻性、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，共選取353名年齡在45～78歲、絕經(jīng)年限在12個(gè)月以上并有椎骨骨質(zhì)疏松的高加索婦女參加，腰椎骨密度T 值低于 －2.4 標(biāo)準(zhǔn)差，分別口服雷尼酸鍶 500，1 000，2 000 mg/d，每組均口服鈣劑500 mg/d和維生素D3800 IU/d。2年后，治療組腰椎骨密度均明顯升高，且有劑量依賴性;1 000 mg/d和2 000 mg/d組股骨頸的骨密度升高;各組血清骨特異性堿性磷酸酶水平均升高，以2 000 mg/d組最明顯，2年升高了11%，與安慰劑組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。2 000 mg/d組治療第2年發(fā)生新的椎體骨折危險(xiǎn)性較安慰劑組下降了44%。反映骨吸收的指標(biāo)尿Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽在雷尼酸鍶1 g/d組、2 g/d組下降了19.2%和20.2%(P＜0.05)。無(wú)論是在致密骨還是在松質(zhì)骨，雷尼酸鍶治療組和安慰劑組的骨礦化程度沒(méi)有明顯差異。治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松最小藥物劑量是2 g/d[14]。

3.2 Ⅲ期臨床試驗(yàn)

SOTI研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，包括1 649例至少有過(guò)1次原發(fā)性椎骨骨折的絕經(jīng)后婦女，且腰椎骨密度不超過(guò)0.840 g/cm2，平均年齡70歲，平均絕經(jīng)年限為22年，分為治療組719例和對(duì)照組723例，口服2 g/d雷尼酸鍶或安慰劑，兩組均接受適量的鈣和維生素D(將受試者體內(nèi)鈣和維生素D調(diào)節(jié)至平均水平)。1年后，治療組與安慰劑組相比新發(fā)脊椎骨折(用半定量Genant分級(jí)系統(tǒng)來(lái)評(píng)估)的患者數(shù)顯著降低了49%，臨床發(fā)生脊椎骨折的相對(duì)危險(xiǎn)度明顯下降了52%;治療組比安慰劑組的血清骨特異性堿性磷酸酶濃度顯著升高，而血清中Ⅰ型膠原C－端肽交聯(lián)水平顯著降低;治療組腰椎、股骨頸、全髓骨密度均明顯增加。3年后，治療組比安慰劑組新發(fā)脊椎骨折的患者數(shù)顯著降低了41%，臨床椎體骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)下降了38%;治療組與安慰劑組新發(fā)脊椎骨折的發(fā)病率分別為20.9%和32.8%;對(duì)照組患者腰椎骨密度值比基礎(chǔ)值下降了1.3%，而雷尼酸鍶治療組卻比基礎(chǔ)值增加了 6.8%[15]。

TROPOS研究也是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，包括5 091例患有非椎體骨質(zhì)疏松癥且股骨頸骨密度不超過(guò)0.600 g/cm2的絕經(jīng)后婦女，平均年齡77歲，分為治療組1 817例和對(duì)照組1 823例，口服2 g/d雷尼酸鍶或安慰劑，兩組均接受適量的鈣和維生素D(將受試者體內(nèi)鈣和維生素D調(diào)節(jié)至平均水平)。3年后，治療組比安慰劑組非椎骨性骨折和髓部骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低了16%，其中發(fā)生嚴(yán)重脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)下降19%。在1 977名髖部骨折的高危婦女中，使用雷尼酸鍶3年使髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)下降了36%。雷尼酸鍶治療3年后，股骨頸和全髖骨密度較安慰劑組均有明顯上升。此研究同樣驗(yàn)證了雷尼酸鍶能夠減少椎體骨折的發(fā)生，用藥3年后脊椎骨折的發(fā)生率下降了39%，治療1年后危險(xiǎn)度下降了45%;治療組和安慰劑組脊椎骨折的發(fā)病率分別為7.7%和14%[16]。

4 藥物相互作用

食物、牛奶和含鈣化合物可降低雷尼酸鍶的生物利用度，含鋁或鎂的抗酸劑可減少其吸收，服用這類物質(zhì)應(yīng)間隔至少2 h，抗酸劑最好在雷尼酸鍶后服用。雷尼酸鍶不得與四環(huán)素或喹諾酮類藥物同時(shí)口服，因?yàn)榭赡軙?huì)形成復(fù)合物[15]。

5 不良反應(yīng)

雷尼酸鍶最常見不良反應(yīng)為胃腸道功能紊亂，與安慰劑組無(wú)明顯差異，一般為輕度、暫時(shí)性的。雷尼酸鍶治療可能與靜脈血栓栓塞發(fā)生有關(guān)，因此有該類病史的患者應(yīng)慎用[15]。本品制劑輔料中含有苯丙氨酸，對(duì)苯丙酮尿癥患者有害。目前還沒(méi)有資料顯示雷尼酸鍶可否用于妊娠期;因其可從乳汁中排泄，故哺乳期婦女不宜服用[12]。不推薦本品用于嚴(yán)重腎損害的患者(肌肝清除率小于30 mL/min)。

6 結(jié)語(yǔ)

大量體內(nèi)外試驗(yàn)研究表明，雷尼酸鍶具有抑制骨重吸收和促進(jìn)骨形成的雙重藥理作用，且長(zhǎng)期治療的安全性及耐受性良好。因此，雷尼酸鍶可能為骨質(zhì)疏松的治療翻開新的一頁(yè)。該藥已于2004年底通過(guò)歐盟審批并獲準(zhǔn)上市，主要用于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的治療，其用于治療男性骨質(zhì)疏松的研究正在進(jìn)行當(dāng)中。

[1]Marie PJ，Ammann P，Boivin G，et al.Mechanisms of action and the rapeutic pot ential of strontium in bone[J].Calcif Tissue Int，2001，69:121 － 129.

[2]Reginster JY，Deroisy R，Jupsin I.Strontium ranelate:A new paradigm in treatment of osteoporosis[J].Drugs Today，2003，39:89 － 101.

[3]Tkahashi N，Saski T，Tsouderos Y，et al.S129ll Zinhibits osteoclastie bone，resorption in vitro[J].Bone Miner Res，2003，18(6):1 082 － 1 087.

[4]Baron R，Tsouderos Y.In vitro effects of S12911－2 on osteoclast function and bone，marcrophage difgentiation[J].Eur J Pharmacol，2002，450:11 － 17.

[5]Canalis E，Hott M，Deloffre P，et al.The divalent strontium salt S12911 enhances bone cell replication and bone formation in vitro[J].Bone，1996，18(6):517－523.

[6]Barbara A，Delannoy P，Denis BG，et al.Normal matrix mineralization induced by strontium ranelate in MC373 －El osteogenic cells[J].Metabolism，2004，53(4):532 － 537.

[7]Henrotin Y，Labasse A，Zheng SX，et al.Strontium ranelate increases cartilage matrix formation[J].Bone Miner Res，2001，26:299 － 308.

[8]Hott M，Deloffre P，Tsouderos Y，et al.S12911 － 2reduces bone loss induced by short－ term immobilization in rats[J].Bone，2003，33:115 － 123.

[9]Ammann P，Shen V，Robin B，et al.Strontium ranelate improves bone resistance by increasing bone mass and improving architecture in intact female rats[J].Bone Miner Res，2004，19(12):2 012 － 2 020.

[10]Boivin G，F(xiàn)arlay D，Panczer G，et al.Long－term strontium ranelate dministration in monkeys:effects on mineral crystals and on the degree of mineralization of bone[J].Bone Miner Res，2001，16(suppl 1):SA401.

[11]Farlay D，Boivin G，Panczer G，et al.Long－ term Strontium ranelate administration in monkey preserves characteristics of bone mineral crystals and degree of mineralization of bone[J].J Bone Miner Res，2005，20:1 569 －1 578.

[12]Scientific Discussion.Protelos(strontium ranelate 2g granules).European Medicines Evaluation Agency(EMEA)[J].CHMP，2004，1 214:1 － 35.

[13]Dahl SG，Allain P，Marie PJ，et al.Incorporation and distribution of strontium in bone[J].Bone，2001，28(4):446 － 453.

[14]Reginster JY，Meunier PJ.Strontium ranelate phase 2 dose－ranging studies:PREVOS and STRATOS studies[J].Osteoporos Int，2003，14(Suppl 3):S56 －S65.

[15]Meunier PJ，Roux C，Seeman E，et al.The effect of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis[J].N Engl J Med，2004，350:459 －468.

[16]Reginster JY，Seeman E，De Vernejoul MC，et al.Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fracture in postmenopausal women with osteoporosis:treatment of peripheral osteoporosis(TROPOS)study[J].J Clin Endocrinol Metab，2005，90:2 816 －2 822.