閆俊嶺 張立群（綜述） 王 真（審校）

（云南白藥研究院，云南 昆明 650032）

1955年，Henry K.Beecher發(fā)表《強(qiáng)大的安慰劑》之后，安慰劑效應(yīng)受到越來越多的重視。隨著醫(yī)學(xué)和藥物學(xué)的進(jìn)展，許多研究文獻(xiàn)報(bào)道了安慰劑的巨大作用。然而，什么是安慰劑效應(yīng)、安慰劑效應(yīng)的強(qiáng)度如何、影響安慰劑效應(yīng)的有關(guān)因素有哪些，以及安慰劑效應(yīng)產(chǎn)生的機(jī)制等方面迄今仍有很多爭(zhēng)論。本文就安慰劑效應(yīng)的定義、強(qiáng)度、影響安慰劑效應(yīng)的有關(guān)因素，以及在藥物臨床試驗(yàn)研究中如何控制安慰劑效應(yīng)的干擾作一簡(jiǎn)要綜述。

1 安慰劑、安慰劑效應(yīng)及反安慰劑效應(yīng)

安慰劑（placebo）是指不含任何藥理活性成分的制劑或劑型，外形與真藥相像，本身沒有生理或藥理作用，但又可影響疾病發(fā)展的物質(zhì)或治療措施。安慰劑多由蒸餾水、乳糖、氯化鈉、淀粉等無藥理作用的惰性物質(zhì)構(gòu)成，但外觀、顏色、氣味、大小和數(shù)量、包裝與真藥完全一致。廣義安慰劑還包括環(huán)境因素、醫(yī)務(wù)人員態(tài)度、言行所發(fā)生的一切心理及軀體內(nèi)臟反應(yīng)，以及那些本身沒有特殊作用的醫(yī)療措施如假手術(shù)等[1]。

由安慰劑產(chǎn)生的效應(yīng)稱為“安慰劑效應(yīng)”（placebo effect），是指患者雖然獲得無效的治療，但卻“預(yù)料”或“相信”治療有效，而讓患者癥狀得到緩解的現(xiàn)象[2]。這個(gè)效應(yīng)并不是由所服用的藥物引起，而是基于患者心理上對(duì)康復(fù)的期望。同時(shí)，一個(gè)與安慰劑效應(yīng)性質(zhì)完全相反的效應(yīng)亦同時(shí)存在——反安慰劑效應(yīng)（nocebo effect），即患者不相信治療有效，從而可能會(huì)導(dǎo)致其病情惡化。

2 安慰劑效應(yīng)的發(fā)生率

大量文獻(xiàn)顯示，安慰劑對(duì)于一部分疾病的作用是毋庸置疑的。Beecher研究了1082例患者，安慰劑效應(yīng)發(fā)生率達(dá)35.2% (15～58%)。在某些特定的條件下，如受試者并不知道自己接受安慰劑治療時(shí)，安慰劑效應(yīng)發(fā)生率可以高達(dá)70～82%[2]。人們運(yùn)用元分析的方法對(duì)藥物臨床實(shí)驗(yàn)安慰劑組的結(jié)果進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，功能疾病的安慰劑效應(yīng)發(fā)生率約為40%，抑郁癥為29%，雙相躁狂癥為31%，偏頭痛為21%[3]。盡管這些安慰劑效應(yīng)發(fā)生率的不同的原因未明，但可能與樣本大小、設(shè)計(jì)特點(diǎn)和受試者的募集方式有關(guān)。不過人們發(fā)現(xiàn)，有意識(shí)的受自主神經(jīng)系統(tǒng)直接調(diào)節(jié)的病癥在實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出強(qiáng)烈的安慰劑效應(yīng)，而內(nèi)分泌和其他病癥的安慰劑效應(yīng)則相對(duì)較弱[4]。

研究顯示，不僅安慰劑效應(yīng)的作用十分強(qiáng)大，而且其作用也能維持較長(zhǎng)的時(shí)間。在一項(xiàng)研究中，安慰劑效應(yīng)的持續(xù)效應(yīng)達(dá)一年之久，而在另一項(xiàng)研究中甚至持續(xù)了5年時(shí)間。

3 影響安慰劑效應(yīng)的因素

安慰劑效應(yīng)具有特異性，不僅取決于臨床背景，還取決于患者可得到的全部信息，或者說取決于與患者相關(guān)的心理社會(huì)背景[5]。眾多因素共同構(gòu)成了這一心理社會(huì)背景，包括患者的人格特質(zhì)、安慰劑的特征和醫(yī)患關(guān)系等，這些因素之間還存在著復(fù)雜的交互作用。

首先，醫(yī)院的級(jí)別、醫(yī)師職位的高低、醫(yī)護(hù)人員對(duì)患者的關(guān)心程度和治愈患者疾病的信心及期待，以及病房的布置和氣氛等對(duì)患者安慰劑效應(yīng)的產(chǎn)生均有重要影響。高級(jí)別大型醫(yī)院容易讓患者產(chǎn)生安慰劑效應(yīng)；如果醫(yī)護(hù)人員表現(xiàn)出足夠的嚴(yán)謹(jǐn)認(rèn)真和專業(yè)上的權(quán)威性，加上溫和的態(tài)度和對(duì)患者病情的關(guān)心，以及對(duì)治愈患者疾病的信心及積極的期待，則患者就更容易接受這種暗示，使患者產(chǎn)生安慰劑效應(yīng)；病房的布置和氣氛越溫馨舒適，越容易讓患者產(chǎn)生安慰劑效應(yīng)。相反，如果患者覺得醫(yī)院醫(yī)療水平不高，醫(yī)術(shù)不精湛、醫(yī)護(hù)責(zé)任心不強(qiáng)，則就會(huì)出現(xiàn)“反安慰劑效應(yīng)”，影響正常藥物的治療效果。

其次，患者的身份（如年齡、性別、職業(yè)和受教育程度等）、人格因素，以及患者的心理狀態(tài)和戰(zhàn)勝疾病的信心等均會(huì)對(duì)安慰劑效應(yīng)的產(chǎn)生有很大影響。有報(bào)道認(rèn)為兒童和部分老年人易受影響，女性比男性易受影響；部分報(bào)道認(rèn)為智商高的患者易受影響，而另一些報(bào)道則認(rèn)為智力中等的人易受影響，受教育程度與之類似；好交往、有依賴性、易受暗示、自信心不足、比較注意自身的各種生理變化和不適感、有疑病傾向和神經(jīng)質(zhì)的患者；對(duì)醫(yī)學(xué)、醫(yī)院、醫(yī)師、藥物及診療手段的信賴程度高的患者易受影響；處于焦慮中，并迫切希望自身疾病好轉(zhuǎn)的患者易受影響。

第三，藥物或安慰劑的特征及最新的醫(yī)療技術(shù)和手段也是影響安慰劑效應(yīng)的一個(gè)重要因素。藥物的品牌、包裝、顏色、劑量、使用頻率和給藥途徑、服用環(huán)境等都會(huì)影響安慰劑效應(yīng)[6]。當(dāng)最新的手術(shù)技術(shù)、方法和藥品使用的最初幾年里，在70%的患者身上都能取得良好的或優(yōu)良的效果。在治療痛癥和潰瘍疾病時(shí)，白色藥丸較黃色藥丸有效，相反在治療抑郁癥，黃色藥丸較白色藥丸有效；而綠色可以減少焦慮，增加藥物的抗焦慮的效果。

另外，一些研究者認(rèn)為醫(yī)患關(guān)系影響安慰劑效應(yīng)[7]。特別是醫(yī)師的交流技巧會(huì)在很大程度上影響安慰劑效應(yīng)。Kaptchuk的等發(fā)現(xiàn)，治療手臂疼痛時(shí)，醫(yī)師與患者相處的時(shí)間長(zhǎng)短會(huì)影響安慰劑效應(yīng)[8]。語言暗示、視覺、聽覺或嗅覺刺激都可以引起安慰劑效應(yīng)。此外，患者出生地、個(gè)人期望、研究中心，以及患者德招募和醫(yī)師的培訓(xùn)等也是影響安慰劑效應(yīng)的因素。

4 安慰劑效應(yīng)對(duì)新藥臨床試驗(yàn)研究的影響

自從20世紀(jì)中葉第一次運(yùn)用隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)測(cè)試新藥和治療方法以來，在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的安慰劑效應(yīng)就引起了廣泛的討論和對(duì)其有關(guān)機(jī)制的關(guān)注。在現(xiàn)代藥物研究開發(fā)中，安慰劑效應(yīng)通常被看作是一個(gè)非常麻煩的事情或者取得理想結(jié)果的障礙。較高的安慰劑效應(yīng)產(chǎn)生的虛假藥效，在某些情況下造成藥物的審批遭拒[9]。

目前，通過對(duì)安慰劑效應(yīng)的影響因素及其機(jī)制的進(jìn)一步研究為新藥臨床試驗(yàn)提供了有力論據(jù)。不過，盡管現(xiàn)在有許多關(guān)于安慰劑機(jī)制方面的研究，但人們對(duì)如何利用這些機(jī)制在臨床試驗(yàn)中準(zhǔn)確地識(shí)別和預(yù)測(cè)安慰劑效應(yīng)的發(fā)生率仍然具有一定的困難。因此，人們?cè)噲D通過不同的方法來降低或消除安慰劑效應(yīng)對(duì)新藥臨床試驗(yàn)的影響。

4.1 隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

Beecher設(shè)計(jì)的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)作為新藥臨床實(shí)驗(yàn)的黃金標(biāo)準(zhǔn)，為保證新藥的科學(xué)性和有效性做出了巨大貢獻(xiàn)。通常參加藥物試驗(yàn)的患者將被隨機(jī)分為兩組，一組服用真正的藥物，另一組服用安慰劑。在藥物試驗(yàn)結(jié)束前，醫(yī)師和患者都不知道自己服用的是否是真藥。一種新藥要想獲得藥物管理部門的批準(zhǔn)，它必須至少在兩次試驗(yàn)中的療效優(yōu)于安慰劑效應(yīng)。然而，在該試驗(yàn)方法提出后不久，由于強(qiáng)大的安慰劑效應(yīng)會(huì)使實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)假陽性和假陰性結(jié)果，致使精心設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)常常會(huì)出現(xiàn)無效的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

雖然該方法采取了雙盲設(shè)計(jì)，但在實(shí)際過程中并不能實(shí)現(xiàn)真正的雙盲。首先，服用安慰劑的可信性是和實(shí)驗(yàn)的背景聯(lián)系在一起的，且是相互依存的?；颊呷绻麘岩伤麄?cè)诎参縿┙M，就說明安慰劑沒有充分的可信性，就會(huì)降低受試者對(duì)病情改善的期望；而如果一個(gè)患者感覺其癥狀改善的較輕，也會(huì)認(rèn)為他們?cè)诎参縿┙M，這樣將影響實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的均衡性[10]。其次，因?yàn)槭茉囁幬锏膹?qiáng)大作用和不良反應(yīng)，能使研究者或受試者都意識(shí)到他們接受了何種治療處理，從而導(dǎo)致致盲失敗。在這種“單盲”情況下，會(huì)使動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)結(jié)果的固有聯(lián)系減弱，這就很難從安慰劑效應(yīng)中區(qū)分出藥物的真實(shí)效應(yīng)[11]。第三，顯然，給予安慰劑的對(duì)照組與自然對(duì)照組相比，并不等于什么都沒做。在雙盲試驗(yàn)中，受試者仍會(huì)認(rèn)識(shí)到他們將有50%的機(jī)會(huì)接受活性藥物治療，受此診療意境的影響其便產(chǎn)生期望，從而引起安慰劑效應(yīng)。

另外，隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)還會(huì)造成實(shí)驗(yàn)結(jié)果的偏倚。在隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，受試對(duì)象在接到外形、包裝都一致的藥盒時(shí)，很容易認(rèn)為自己就是在接受“正規(guī)”治療，增強(qiáng)了自己的期望，這將有可能影響最終的療效。此外，安慰劑的外形、色彩、給藥途徑等也會(huì)對(duì)患者的康復(fù)過程產(chǎn)生影響[11]。在安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，對(duì)于實(shí)際操作過程中的不當(dāng)引起的潛在偏倚應(yīng)給予重視。

4.2 開放-隱蔽范式實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

在開放-隱蔽范式[12]實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中，受試者被隨機(jī)分配到“開放”組或“隱蔽”組。“開放”組的患者被告知將會(huì)予以有效的治療，并由醫(yī)師親自為患者注射；而“隱蔽”組的患者都與一個(gè)預(yù)先設(shè)置好的、由計(jì)算機(jī)控制的靜脈注射泵連接，注射由計(jì)算機(jī)控制，醫(yī)師、護(hù)士、患者都不能接觸到這個(gè)靜脈注射泵。在該范式中，“隱蔽”組的設(shè)置是關(guān)鍵，由于該組患者僅知道自己將會(huì)接受注射治療，至于何時(shí)治療、治療的具體細(xì)節(jié)卻毫不知情，可在最大程度上消除受試者對(duì)治療期望的主觀影響，即安慰劑效應(yīng)的影響，從而反映該方法的真實(shí)療效。

1995年，Benedetti等[12]進(jìn)行了一次以93例開胸手術(shù)患者為觀察對(duì)象的經(jīng)典隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示縮膽囊肽拮抗劑丙谷胺的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于安慰劑，安慰劑的效果優(yōu)于不進(jìn)行任何治療，丙谷胺是一種有效的鎮(zhèn)痛藥物。然而，當(dāng)Benedetti采用開放—隱蔽范式重復(fù)該試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，在“隱蔽”組中，注射藥物后沒有產(chǎn)生任何鎮(zhèn)痛效果。這是由于消除了該組患者以“期待”方式發(fā)生的安慰劑效應(yīng)，其治療效果基本反映了治療方法的真實(shí)療效。據(jù)此可以認(rèn)為第一次試驗(yàn)得出了錯(cuò)誤的結(jié)論，丙谷胺產(chǎn)生的作用實(shí)際上就是安慰劑效應(yīng)。

開放-隱蔽范式實(shí)驗(yàn)特別適用于急性和自主癥狀較高的藥物實(shí)驗(yàn)，如術(shù)后疼痛、焦慮和運(yùn)動(dòng)功能障礙性帕金森病[13]。在“開放—隱蔽范式”中，兩組患者都注射有確切療效的藥物，不需要設(shè)置安慰劑對(duì)照組就能評(píng)價(jià)出安慰劑效應(yīng)。同時(shí)，這種方法也更容易使患者接受，配合參加試驗(yàn)。但由于設(shè)備的限制，“開放-隱蔽范式”通常只適用靜脈注射藥物，對(duì)于其他給藥途徑的藥物能否采用類似實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，是值得思考的一個(gè)問題。

4.3 交叉給藥設(shè)計(jì)

在臨床試驗(yàn)中控制安慰劑效應(yīng)的最傳統(tǒng)的方法是交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)，即臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)每一個(gè)患者作自身對(duì)照，這樣就可以減少不同受試者的變異性和實(shí)驗(yàn)研究所需的病例數(shù)。但是，由于這種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法很難致盲，所以目前它已幾乎完全被廢棄。除非能夠找到“活性安慰劑”模擬化合物的不良反應(yīng)且使其并不出現(xiàn)主要的藥效作用。

4.4 平衡安慰劑設(shè)計(jì)試驗(yàn)

平衡安慰劑設(shè)計(jì)試驗(yàn)經(jīng)常用來評(píng)估日常消費(fèi)品的安慰劑效應(yīng)，如咖啡因、尼古丁和酒精[14]。研究樣本的一半接受安慰劑，另一半樣本給予受試物。并且在試驗(yàn)即將開始時(shí)，每組的一半人得到正確的信息，而另一半是獲得與他們的研究條件（藥物或安慰劑）相反的虛假信息。這樣就可以區(qū)分“真正的”藥物作用（那些接受的藥物，但被告知服用安慰劑）和真正的安慰劑效應(yīng)（接收安慰劑，但被告知服用藥品）。很顯然該法對(duì)受試者有欺騙行為而限制了它的適用性，以及由于倫理學(xué)的原因并不適宜在患者身上進(jìn)行。因此，該實(shí)驗(yàn)方法只能在實(shí)驗(yàn)室研究中使用。

4.5 陰性對(duì)照組實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

為了研究安慰劑效應(yīng)強(qiáng)度的大小，人們常在隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照和開放-隱蔽范式實(shí)驗(yàn)中增加“無治療”組作為該實(shí)驗(yàn)研究的陰性對(duì)照組。陰性對(duì)照組可看作是疾病自然發(fā)展演化的過程，因此，可以得到一些從傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)中無法得到的有價(jià)值信息[12]。在許多研究中，“不治療”的患者的情況比他們?cè)谘芯块_始之前所報(bào)告的情況要好一些，但安慰劑組的患者常比“不治療”組更好一些。這樣安慰劑實(shí)驗(yàn)組的療效去除陰性對(duì)照實(shí)驗(yàn)的療效就可以認(rèn)為是安慰劑效應(yīng)的大小。

4.6 拮抗劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究

最近，Amanzio等設(shè)計(jì)了通過多種手段控制安慰劑效應(yīng)的實(shí)驗(yàn)方法[15]。首先，這種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法是采用開放的方式而不是隱蔽的方式進(jìn)行對(duì)照實(shí)驗(yàn)。其次，采用受試藥物的拮抗劑（如嗎啡的拮抗劑納洛酮）作為對(duì)照以消除安慰劑效應(yīng)的生物行為部分的效應(yīng)。第三，設(shè)立不經(jīng)治療處理的實(shí)驗(yàn)組用來控制疾病自然發(fā)展過程的非特定效應(yīng)。盡管該方法的設(shè)計(jì)比以前的方法都考慮的更加全面，但是它仍不能控制諸如條件反射效應(yīng)、個(gè)體和人際交往方面等因素。

5 小結(jié)與展望

安慰劑效應(yīng)作為各種臨床背景下普遍存在的現(xiàn)象，其對(duì)多種疾病癥狀的改善作用不容忽視。然而，實(shí)際研究中安慰劑效應(yīng)難以與很多其他因素分離，研究者對(duì)安慰劑效應(yīng)的確切定義也存在爭(zhēng)議，并且我們對(duì)的安慰劑效應(yīng)機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍處于初期階段，在未來的研究需要著重解決以下問題：安慰劑效應(yīng)產(chǎn)生的場(chǎng)所、時(shí)間，及其為什么會(huì)產(chǎn)生和如何產(chǎn)生。我們相信在未來的幾年中，人們將會(huì)對(duì)安慰劑和反安慰劑效應(yīng)有更加深入的認(rèn)識(shí)，從而可以讓我們對(duì)人類生物學(xué)的許多方面有深刻的理解。

[1]Ernst E.Placebo： new insights into an old enigma [J].Drug Discov Today,2007,12(9/10)： 413-418.

[2]Benson H,Friedman R.Harnessing the power of the placebo effect and renaming it "remembered wellness"[J].Annu Rev Med,1996,47：193-199.

[3]Enck P,Klosterhalfen S.The placebo response in functional bowel disorders： perspectives and putativemechanisms [J].Neurogastroenterol Motilv,2005,17(3)： 325-331.

[4]Meissner K,Distel H,Mitzdorf U.Evidence for placebo effects on physical but not on biochemical outcome parameters： a review of clinical trials[J].BMC Med,2007,5：3.

[5]Pacheco-López G,Engler H,Niemi M B,et al.Expectations and associations that heal： immunomodulatory placebo effects and its neurobiology [J].Brain Behav Immun,2006,20 (5)： 430-446.

[6]de la Fuente-Fernández R,Ruth TJ,Sossi V,et al.Expectation and dopamine release： mechanism of the placebo effect in Parkinson's disease [J].Science,2001,293(5532)： 1164-1166.

[7]Colloca L,Lopiano L,Lanotte M,et al.Overt versus covert treatment for pain,anxiety,and Parkinson's disease [J].Lancet Neurol,2004,3(11)： 679-684.

[8]Kaptchuk TJ,Stason WB,Davis RB,et al.Sham device v inert pill：randomised controlled trial of two placebo treatments [J].BMJ.2006; 332(7538)： 391-397.

[9]Kramer MS,Cutler N,Feighner J,et al.Distinct mechanism for antidepressant activity by blockade of central substance P receptors[J].Science,1998,281(5383)： 1640-1645.

[10]Hrobjartsson A,Gotzsche PC.Is the placebo powerless? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment[J].N Engl J Med,2001,344(8)： 1594-602.

[11]Koshi EB,Short CA.Placebo theory and its implications for research and clinical practice： a review of the recent literature[J].Pain Pract,2007,7(1)： 4-20.

[12]Benedetti F,Amanzio M,Maggi G.Potentiation of placebo analgesia by proglumide [J].Lancet,1995,346(8984)： 1231.

[13]Enck P,Benedetti F,Schedlowski M.New insights into the placebo and nocebo responses [J].Neuron,2008,59(2)： 195-206.

[14]Kelemen WL,Weinberg WB,Alford HS,et al.Improving the reliability of event-based laboratory tests of prospective memory[J].Psychon Bull Rev,2006,13(6)： 1028-1032.

[15]Amanzio M,Pollo A,Maggi G,et al.Response variability to analgesics：A role for non-speci fi c activation of endogenous opioids [J].Pain,2001,90(3)： 205-215.