彭毓棻， 宋 治

(中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南長沙410013)

癲癇是慢性反復(fù)發(fā)作短暫腦功能失調(diào)綜合征，是神經(jīng)科常見疾病之一。目前有關(guān)癲癇的發(fā)病機(jī)制尚未闡明。研究表明，癲癇的發(fā)生與興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的失衡有關(guān)［1］。谷氨酸作為一種主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，通過受體介導(dǎo)的興奮性機(jī)制在癲癇的發(fā)生過程中具有重要作用。谷氨酸受體可以分為促離子型和促代謝型2類。促離子型受體主要包括海人藻酸(kainic acid，KA)受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate，AMPA)受體、L-2-氨基-4-磷酰丁酸(L-2-amino-4-phosphonobutyric acid)受體及N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體，前三者統(tǒng)稱為非NMDA受體。NMDA受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有重要功能，但其過度激活可導(dǎo)致癲癇發(fā)生。隨著研究的不斷深入，NMDA受體在癲癇發(fā)生過程中發(fā)揮的作用正受到越來越多的關(guān)注，NMDA受體有望成為癲癇治療的新靶點(diǎn)。本文就NMDA受體在癲癇發(fā)病機(jī)制中所發(fā)揮的作用做一綜述。

1 NMDA受體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

NMDA受體是一種由不同亞基構(gòu)成的異聚體復(fù)合物。其亞基包括3種:NR1、NR2和NR3，而NR2又包括 NR2A、NR2B、NR2C、NR2D 4 種亞單位，NR3則包括 NR3A和NR3B 2種亞單位。其中 NRl是NMDA受體的功能亞基，NR2、NR3是調(diào)節(jié)亞基，通過NR1亞基與不同的調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使NMDA受體具有不同的藥理學(xué)和電生理學(xué)特性。

NMDA受體的激活條件比較特殊，其離子通道的激活需要2種不同的激動劑:谷氨酸和甘氨酸。谷氨酸的結(jié)合位點(diǎn)位于NR2亞基上而甘氨酸的結(jié)合位點(diǎn)位于 NR1亞基上，Yao等［2］的研究表明，NR3亞基對于甘氨酸具有高親和力，證明甘氨酸也能夠激活NR3受體。

2 NMDA受體的分布及在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

2.1 NMDA受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布 NMDA受體亞基在腦組織的不同部位分布密度不同，并且在不同的發(fā)育時(shí)期其分布密度具有顯著差異。NR1亞基廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。NR2B亞單位廣泛分布于新生兒大腦中，NR2D亞單位主要分布于新生兒腦干，并且隨著生長發(fā)育過程二者含量逐漸下降。合成肽NR2A亞單位主要存在于海馬和皮質(zhì)上，而 NR2C亞單位在小腦含量豐富［3］。Radley等［4］通過觀察NMDA受體的超微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)在成人大腦中，NR2B亞單位主要存在于丘腦、杏仁核中。

NR3A mRNA在出生約1周的新生兒的大腦皮層中表達(dá)最多，然后其表達(dá)逐漸下降。Chatterton等［5］采用原位雜交和免疫組織化學(xué)方法發(fā)現(xiàn):在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中NR3A亞單位分布廣泛，而NR3B亞單位主要存在于脊髓以及腦干的運(yùn)動神經(jīng)元中。

2.2 NMDA受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用 NMDA受體的離子通道是一種獨(dú)特的雙重門控通道。傳統(tǒng)的NMDA受體是由NR1亞基以及NR2亞基構(gòu)成，其對于Ca2+具有高度通透性，同時(shí)，由于對內(nèi)源性通道阻斷劑Mg2+有高親和力又使其具有電壓依賴阻滯特性。NMDA受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在神經(jīng)元的生長、調(diào)節(jié)、神經(jīng)元樹突與軸突結(jié)構(gòu)發(fā)育、突觸可塑性、學(xué)習(xí)記憶等方面發(fā)揮重要作用［6］。Liu等［7］采用Western blotting方法發(fā)現(xiàn)在大腦皮層神經(jīng)元上，位于突觸上和突觸外的含有NR2A亞單位的NMDA受體能夠促進(jìn)神經(jīng)元生長，進(jìn)而起到神經(jīng)保護(hù)作用。

在生理情況下，突觸后膜處于靜息電位狀態(tài)，Mg2+結(jié)合在NMDA受體通道上能夠電壓依耐性地阻滯Ca2+內(nèi)流。NR2亞基對于Ca2+具有高度通透性，當(dāng)內(nèi)源性谷氨酸激活 NMDA受體后，可導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流，Ca2+可介導(dǎo)一系列細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。當(dāng)突觸后神經(jīng)元胞質(zhì)Ca2+大量增加時(shí)可使突觸后膜發(fā)生去極化，突觸后神經(jīng)元產(chǎn)生動作電位，導(dǎo)致長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)(long-term potentiation，LTP)發(fā)生，而當(dāng)Ca2+少量增加則引起長時(shí)程抑制效應(yīng)(long-term depression，LTD)或者逆轉(zhuǎn) LTP［8］。LTP 可使突觸傳遞效率長時(shí)間增強(qiáng)，被認(rèn)為是學(xué)習(xí)與記憶的功能基礎(chǔ)，LTD則會使突觸傳遞效率降低。在野生小鼠海馬腦片上，Berberich等［9］發(fā)現(xiàn)采用高頻刺激時(shí)，NR2A和NR2B亞單位共同參與誘導(dǎo)LTP效應(yīng)的產(chǎn)生;而采用低頻刺激時(shí)，NA2A或NR2B亞單位之一即可誘導(dǎo)產(chǎn)生LTP效應(yīng)。

目前，有關(guān) NR3亞基的作用尚不完全明確。NR3亞基具有更低的Ca2+通透性及Mg2+敏感性，谷氨酸不能激活NR1/NR3A或NR1/NR3B復(fù)合物，而NR3B亞單位可被絲氨酸抑制［5］。越來越多研究表明，NR3亞基具有神經(jīng)保護(hù)作用。Fukumori等［10］通過對HEK293細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)染，發(fā)現(xiàn)NR1/NR2A、NR1/NR2B復(fù)合物在激活NMDA受體離子通道后，NR3A和NR3B亞單位能夠抑制Ca2+內(nèi)流進(jìn)入線粒體，從而減少神經(jīng)元的死亡［10］。而 Nakanishi等［11］的研究表明，敲除了NR3A亞單位老鼠的神經(jīng)元與正常對照組神經(jīng)元相比，更容易遭受NMDA受體被過度激活后導(dǎo)致的興奮性毒性損傷，而能夠表達(dá)大量NR3A亞單位的轉(zhuǎn)基因老鼠的神經(jīng)元與對照組相比較，更少遭受興奮性毒性損傷，進(jìn)而證明內(nèi)源性NR3A亞單位具有神經(jīng)保護(hù)作用。

3 NMDA受體與癲癇的關(guān)系

3.1 癲癇發(fā)生后NMDA受體的變化 NMDA受體表達(dá)增多是一個(gè)重要的致癇原因。在一些病理狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)谷氨酸含量過高，過度激活NMDA受體，內(nèi)源性Mg2+的阻滯作用被解除，大量神經(jīng)元的突觸后膜發(fā)生同步性去極化，使得神經(jīng)元出現(xiàn)持續(xù)性放電，并最終導(dǎo)致癲癇發(fā)作。在癲癇動物模型和癲癇患者腦片上，有關(guān)癲癇發(fā)生后NMDA受體變化的研究結(jié)果不盡相同。朱麗君等［12］發(fā)現(xiàn)腹腔注射亞驚厥劑量(35 mg/kg)戊四唑1 h后，皮層神經(jīng)元NR2A亞單位含量顯著上升;而注射驚厥劑量戊四氮(50 mg/kg)1 h后，皮層神經(jīng)元NR2A與NR2B亞單位含量升高，而后逐漸降低直至48 h恢復(fù)正常，而NR1亞基含量無變化。但是，Auzmendi等［13］研究發(fā)現(xiàn)，大鼠連續(xù)4 d給予致驚厥藥3-巰基丙酸(3-mercaptopropionic acid，3-MP)致反復(fù)癇性發(fā)作后，采用免疫組織化學(xué)和免疫印記方法可觀察到海馬齒狀回和海馬旁回NR2B亞單位表達(dá)明顯下降，而連續(xù)7 d給予3-MP致癇后，這些區(qū)域的NR2B亞單位含量與對照組相比未見明顯差異。在因皮質(zhì)發(fā)育不良而導(dǎo)致的難治性癲癇患者腦片上，采用Western blotting方法觀察發(fā)現(xiàn)NR2B亞單位表達(dá)明顯增多，且癲癇樣發(fā)作的場電位(epileptiform field potentials，EFP)重復(fù)發(fā)放次數(shù)較正常腦片增多，而EFP正是后發(fā)放的特征性表現(xiàn)［14］。這些研究表明不同癲癇模型上觀察NR2B亞單位表達(dá)水平不同，同一癲癇模型的不同時(shí)期NR2B亞單位表達(dá)水平也不相同，提示NR2B亞單位可能通過與NMDA受體其它亞基結(jié)合，在調(diào)節(jié)不同時(shí)期癲癇活動方面發(fā)揮非常重要的作用。

3.2 NMDA受體引起的電生理變化與癲癇 NMDA受體被過度激活后，將會導(dǎo)致大量的Ca2+內(nèi)流，使得神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)鈣超載現(xiàn)象。Ca2+作為細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的第二信使，可以激活蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)、蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)，并與鈣離子決定性蛋白激酶II(calmodulin-dependent protein kinase-II，CaMK-II)結(jié)合，將Ca2+信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞外單信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK1/ERK2)，ERK1/ERK2在相關(guān)激酶的作用下被激活，可將信號從細(xì)胞表面轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核，從而導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)興奮毒性損傷。皮層神經(jīng)元興奮毒性損傷可導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)一系列生化改變，進(jìn)而會導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，而CaMK-II在這一病理過程中發(fā)揮重要作用。同時(shí)，NMDA受體過度激活會破壞線粒體膜電位，造成線粒體內(nèi)超氧化物生成明顯增多，線粒體出現(xiàn)氧化應(yīng)激損傷，并最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡［15］。Kambe等［16］觀察到海馬神經(jīng)元暴露于大量谷氨酸中，神經(jīng)元線粒體活性明顯下降，具有免疫活性的神經(jīng)元數(shù)目也明顯減少，而皮層神經(jīng)元免疫活性及線粒體活性卻未受到明顯影響，證明皮層神經(jīng)元對于NMDA受體過度激活引起的細(xì)胞興奮毒性敏感性更低，并推測引發(fā)這種現(xiàn)象的原因是線粒體膜電位破壞，而不是細(xì)胞內(nèi)的鈣超載。癲癇發(fā)作時(shí)，Ca2+升高同樣也會出現(xiàn)在星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)。在4-氨基吡啶(4-aminopyridine，4-AP)引起的部分性癲癇腦片模型上，神經(jīng)元興奮性升高可以介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，使得星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高，Ca2+介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)又會導(dǎo)致神經(jīng)元出現(xiàn)發(fā)作性放電，最終導(dǎo)致癲癇發(fā)作;而癲癇發(fā)作又會促使星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca2+升高，而這種持續(xù)性Ca2+升高將使得癲癇持續(xù)發(fā)生，這就形成了神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細(xì)胞的循環(huán)通路。而使用Ca2+螯合劑BAPTA抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞Ca2+濃度升高則不會出現(xiàn)癲癇發(fā)作［17］。這表明部分癲癇初始發(fā)作與癲癇持續(xù)都與星型膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高有關(guān)。

3.3 突觸后致密區(qū)(postsynaptic density，PSD)與癲癇 PSD是位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸后膜的高電子密度特化區(qū)，它的主要組成成分為谷氨酸受體及介導(dǎo)和調(diào)控谷氨酸信號傳遞的分子。PSD可以介導(dǎo)和調(diào)控突觸信號的傳遞效率。突觸后致密物蛋白-95(postsynaptic density protein-95，PSD-95)是從PSD中純化鑒定出來的一種能夠與NMDA受體結(jié)合的支架蛋白，其分子結(jié)構(gòu)包括3個(gè)PDZ(PSD-95/Drosophila discs large/zona occludens-1)結(jié)構(gòu)域、1個(gè)SH3(SRC homology 3)結(jié)構(gòu)域和1個(gè)GK(guanylate kinase-like)結(jié)構(gòu)域。近年來的研究表明，在癲癇發(fā)作時(shí)伴隨有PSD-95表達(dá)的變化，表明PSD-95可能參與癇性發(fā)作的病理生理過程。Jiang等［18］測定了青霉素癲癇模型腦片上NMDA受體亞基及PSD-95在皮層神經(jīng)元的改變，發(fā)現(xiàn)在癲癇發(fā)作早期，皮層神經(jīng)元的PSD-95及NR2B亞單位表達(dá)顯著下降。合成肽Tat-NR2B9c通過與PSD-95 PDZ1和PDZ2結(jié)構(gòu)域結(jié)合后，可以減少PSD-95表達(dá)，進(jìn)而干擾神經(jīng)毒性信號傳遞。Dykstra等［19］發(fā)現(xiàn)在匹羅卡品癲癇模型上，在癲癇持續(xù)狀態(tài)終止后3 h使用合成肽Tat-NR2B9c，神經(jīng)元死亡明顯減少。在癲癇發(fā)生時(shí)，PSD能夠激活相關(guān)的酪氨酸激酶，進(jìn)而促進(jìn)NMDA受體的磷酸化，正反饋上調(diào)NMDA受體功能，從而加重細(xì)胞損傷，導(dǎo)致在癇性發(fā)作基礎(chǔ)上出現(xiàn)繼發(fā)腦損害。在癲癇持續(xù)狀態(tài)下，NMDA受體磷酸化在癲癇發(fā)作終止后仍將持續(xù)幾小時(shí)，并與酪氨酸激酶的激活幾乎同時(shí)發(fā)生［20］。

Liu等［21］對48例難治性癲癇和8例非難治性癲癇患者腦組織進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，突觸后致密物蛋白-93(postsynaptic density protein-93，PSD-93)在癲癇病人腦組織中表達(dá)增加，在難治性癲癇患者腦組織中增加尤其明顯?？赡軝C(jī)制為其PDZ結(jié)構(gòu)域與NM2A和NR2B亞單位結(jié)合，可以增加二者的表達(dá)，并引起持續(xù)性突觸后電流，最終導(dǎo)致突觸后膜去極化，證明PSD93也能通過與NMDA受體亞單位結(jié)合參與癲癇的發(fā)生。

4 NMDA受體拮抗劑與癲癇的治療

癲癇發(fā)生時(shí)NMDA受體被過度激活，因此，NMDA受體拮抗劑理論上可以用于癲癇的治療。根據(jù)拮抗劑作用部位的不同，可將其分為3類:作用于谷氨酸或甘氨酸位點(diǎn)的競爭性拮抗劑、作用于細(xì)胞外位點(diǎn)的NMDA受體變構(gòu)拮抗劑以及作用于NMDA受體離子通道的通道拮抗劑［22］。

在癲癇患者及動物模型的腦組織中可以見到海馬顆粒細(xì)胞出現(xiàn)苔蘚纖維發(fā)芽(mossy fiber sprouting)現(xiàn)象。Chen等［23］發(fā)現(xiàn)，在化學(xué)點(diǎn)燃和匹羅卡匹癲癇模型上，采用選擇性NR2A亞單位拮抗劑可抑制癲癇起始發(fā)生及苔蘚纖維發(fā)芽，而選擇性NR2B亞單位拮抗劑在癲癇起始發(fā)生及苔蘚纖維發(fā)芽過程中不起作用。同時(shí)NR2A亞單位拮抗劑和NR2B亞單位拮抗劑均可減少癲癇持續(xù)狀態(tài)引起的神經(jīng)元死亡。傳統(tǒng)的NMDA受體拮抗劑為非選擇性，它們具有明顯的副作用，如可引起精神異常、運(yùn)動障礙等，從而限制了其臨床應(yīng)用。高效的NR2B亞單位拮抗劑對于許多神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病和腦損傷均有保護(hù)作用，并且即使在最大使用劑量，仍然沒有非選擇性NMDA受體拮抗劑的那些副作用［24］，因而其臨床應(yīng)用最廣泛。

對于慢性癲癇發(fā)作，NR2B亞單位拮抗劑與其它拮抗劑相比較也具有顯著的優(yōu)越性。在慢性癲癇腦片模型上，Wang等［25］比較了3種不同的NMDA受體拮抗劑對于癲癇發(fā)作、苔蘚纖維發(fā)芽及神經(jīng)元存活的影響。他們發(fā)現(xiàn)NR2B亞單位拮抗劑艾分地爾及其衍生物Ro 25 6981能夠減少癲癇發(fā)放電、抑制顆粒細(xì)胞苔蘚纖維發(fā)芽，同時(shí)增加腦片組織顆粒細(xì)胞層神經(jīng)元存活，低親和力非競爭性NMDA受體拮抗劑美金剛和高親和力競爭性NMDA受體拮抗劑D-APV則會促進(jìn)顆粒細(xì)胞苔蘚纖維發(fā)芽，減少顆粒細(xì)胞層神經(jīng)元存活，并會導(dǎo)致癲癇發(fā)作 。Bausch等［26］通過對體外海馬癲癇模型長期給予D-APV后發(fā)現(xiàn)其能夠提高神經(jīng)元興奮性進(jìn)而增加癲癇易感性。Hellier等［27］也發(fā)現(xiàn)在慢性體外海人酸癲癇模型上，使用非選擇性NMDA受體拮抗劑SDZ 220-581增加癲癇發(fā)生頻率，而采用Ro 25-6981則能夠?qū)е麻L時(shí)程抑制效應(yīng)發(fā)生，因而能夠減少癲癇發(fā)生頻率。因此，對于急性和慢性癲癇發(fā)作，NR2B亞單位拮抗劑都可以作為選擇藥物，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

5 展望與結(jié)語

目前癲癇的治療方法主要有藥物治療、手術(shù)治療等，但仍有部分病例經(jīng)正規(guī)抗癲癇治療后不能控制發(fā)作，成為難治性癲癇。難治性癲癇給患者及家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)，因此關(guān)于癲癇的發(fā)病機(jī)制還需做進(jìn)一步的研究。同時(shí)，由于NMDA受體分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，有多個(gè)受體結(jié)合位點(diǎn)，深入探討NMDA受體與癲癇發(fā)作的關(guān)系并在此基礎(chǔ)上研制出新型抗癲癇藥物，必能使許多難治性癲癇患者受益。

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