楊迎春 王 巍

醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)及實(shí)驗(yàn)室的工藝用水含飲用水、純化水、注射用水。純化水一般以飲用水為水源，現(xiàn)多采用反滲透法制取，不含任何附加劑。注射用水一般用純化水通過(guò)蒸餾法即∶常用多效蒸餾水機(jī)制得(還有反滲透法和超濾法)，化學(xué)純度高達(dá)99.999%，無(wú)熱原[1]。制取的純化水和注射用水應(yīng)符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)，合格后分別進(jìn)入其貯罐，然后根據(jù)需要輸送到使用點(diǎn)。純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生；純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)[2]。

2007年按照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)的要求對(duì)生物實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了技術(shù)改造，對(duì)主要設(shè)備設(shè)施進(jìn)行了改建。設(shè)備設(shè)施必須具有凈化、清洗和滅菌的功能。首先對(duì)房屋、空調(diào)、工藝管路系統(tǒng)進(jìn)行了改造，滿足了實(shí)驗(yàn)室對(duì)廠房、溫度、濕度和潔凈度等環(huán)境條件的要求；設(shè)置了所需的壓縮空氣、真空、氧氣、氮?dú)狻⒍趸嫉葰怏w工藝管道系統(tǒng)。在工藝用水輸送系統(tǒng)的改建中，利用了原有的純化水裝置和多效蒸餾水機(jī)；制作了注射用水罐，分別設(shè)計(jì)制作了純化水、注射用水輸送分配及用水系統(tǒng)；結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與配置符合GMP規(guī)定的使用要求，安裝規(guī)范，能夠防止微生物的滋生和污染。為確保潔凈均具有在線清洗、純蒸汽消毒滅菌的功能，按壓力容器的規(guī)范來(lái)設(shè)計(jì)和制作。

1 純化水和注射用水循環(huán)系統(tǒng)的配置功能及應(yīng)用要點(diǎn)

1.1 材質(zhì)與制作

純化水、注射用水的貯存與分配系統(tǒng)分別由貯罐、衛(wèi)生泵、閥門、輸送管道、用水點(diǎn)及電控等組成。其所用材料應(yīng)無(wú)毒、耐腐蝕；不得對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的設(shè)備設(shè)施表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗、易消毒以及耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。如果滿足這些要求，需涉及到材質(zhì)、焊接、焊縫檢查和處理、拋光、打壓、脫脂、酸洗、鈍化、安裝等工序。

1.1.1 材質(zhì)及焊接

⑴凡是與物料或藥液直接接觸部位的罐體、管路、循環(huán)泵、閥件等采用不銹鋼316L材質(zhì)；為節(jié)省投資，純化水管路可采用不銹鋼304材質(zhì)；閥隔膜片的材質(zhì)采用無(wú)毒、無(wú)溶解性、可耐高溫150 ℃的聚四氟乙烯/乙丙橡膠，其密封性能好，經(jīng)久耐用。均須提供相應(yīng)的材質(zhì)報(bào)告單。

⑵要求焊接采用自熔自動(dòng)雙面軌跡氬弧焊接，對(duì)接管材自溶焊接，可避免焊絲材料的不純；內(nèi)外表面惰性氣體保護(hù)自動(dòng)焊接，對(duì)焊透度、焊口的同心度、保護(hù)氣體的使用適宜度、焊縫的異物和夾沙雜質(zhì)等指標(biāo)均有較好的控制。

1.1.2 不銹鋼管道與罐體的外表處理與打壓

⑴對(duì)貯罐或保溫層的外殼，上、下兩端封頭外表面與物料不直接接觸的管配件，零部件的外表面打磨、拋光做到平滑、光潔無(wú)毛刺，Ra≤0.8 um，也可作亞光處理。

⑵打壓試驗(yàn)∶系統(tǒng)分別用壓縮空氣和水打壓，試驗(yàn)壓力均為0.3 Mpa，滿足工作壓力1.5倍的規(guī)定，無(wú)滲漏為合格。

1.1.3 不銹鋼管道與罐體的清洗、鈍化、消毒處理

罐體、管路內(nèi)壁均要進(jìn)行電拋光、清洗并做鈍化處理，使其表面形成氧化鉻保護(hù)層，增強(qiáng)防腐蝕的能力，表面粗糙度Ra＜0.5 μm 。

不銹鋼管道與罐體的清洗、鈍化、消毒處理大致可分為純水循環(huán)預(yù)沖洗→堿液循環(huán)清洗→純化水沖洗→鈍化→純化水再次沖洗→排放→純蒸汽消毒等步驟。

⑴純化水循環(huán)預(yù)沖洗∶在儲(chǔ)液罐中注入足夠的常溫純化水。用泵加以循環(huán)，15 min后打開(kāi)排水閥。邊循環(huán)邊排放(在開(kāi)泵之前必須確保閥門開(kāi)啟正確)；

⑵堿液循環(huán)清洗∶準(zhǔn)備氫氧化鈉純?cè)噭?，加入熱?溫度不低于70cC)配制成1%體積濃度的堿液，用泵加以循環(huán)，時(shí)間不少于30 min，然后排放。

⑶純化水沖洗∶將純化水加入儲(chǔ)罐，啟動(dòng)水泵，打開(kāi)排水閥排放， 排放時(shí)間不少于30 min，直到各出水點(diǎn)的電阻率與罐中水的電阻率一致。初始沖洗用常溫純化水沖洗，時(shí)間不少于5 min。

⑷鈍化∶①用純化水及化學(xué)純硝酸配制8%的酸液，在49～52cC的溫度下循環(huán)60 min后排放；②或者用3%氫氟酸，20%硝酸，77%純化水配制溶液，溶液溫度在25～35cC，循環(huán)處理10～20 min，然后排放。

⑸純化水再次沖洗∶再次沖洗，直到進(jìn)口和出口純化水的電阻率一致。

⑹純蒸汽消毒∶將純蒸汽通入整個(gè)不銹鋼管道系統(tǒng)中，每個(gè)使用點(diǎn)沖洗不少于15 min[3]。

1.2 用水貯罐

1.2.1 純化水貯罐

利用使用過(guò)的舊罐，做拋光鈍化，罐內(nèi)回水進(jìn)口加裝清洗球，更換循環(huán)泵和呼吸器過(guò)濾芯，經(jīng)過(guò)管路改造，具有純蒸汽滅菌的功能。

1.2.2 注射用水貯罐

注射用水貯罐其容積由多效蒸餾水機(jī)的產(chǎn)水量和工藝使用要求確定，根據(jù)需求設(shè)計(jì)制作的貯罐，設(shè)有清洗球及其進(jìn)水口、純蒸汽進(jìn)出口、注射用水入口、出水口、回水口、呼吸器口、人孔、取樣口、排放口、燈視鏡、安全閥等裝置。

設(shè)置注射用水罐，以調(diào)控系統(tǒng)用水的峰谷，具有自動(dòng)控制加熱、70 ℃恒溫循環(huán)保溫、在位清洗和121℃純蒸汽滅菌等功能。同時(shí)具有溫度、壓力、液位、電導(dǎo)的自動(dòng)顯示和控制系統(tǒng)。

1.2.3 其他

貯罐循環(huán)回水口設(shè)置不銹鋼清洗球噴灑洗滌裝置，清洗球的安裝位置和數(shù)量以做試驗(yàn)的實(shí)際效果為依據(jù)，保持罐內(nèi)清洗覆蓋面的完整和罐頂部及四周的濕潤(rùn)，與貯水的部分一致，有助于降低腐蝕，阻止生物膜的形成，并可提高熱消毒和化學(xué)消毒處理過(guò)程的完整性。

貯罐的通氣口安裝不易脫落纖維的、疏水性好的除菌過(guò)濾呼吸器(選用0.22 um聚四氟乙烯材質(zhì))，以補(bǔ)償由于水位改變引起的壓力變化，避免罐外空氣的吸入而對(duì)系統(tǒng)產(chǎn)生的污染。過(guò)濾器可耐受121 ℃蒸汽滅菌的溫度。

選用垂直式貯罐，死水容積相對(duì)于水平式貯罐小，罐頂噴淋球設(shè)計(jì)更為簡(jiǎn)單，噴淋覆蓋面較之為好，并且立式貯罐占地面積小。注重罐體保溫層的設(shè)計(jì)，盡量采用外套上、下兩端封頭保溫(有些制造廠商為制作方便降低成本，立式罐上封頭不作保溫)，減小因保溫欠缺而增大的熱能損失。

1.3 衛(wèi)生級(jí)循環(huán)管路

衛(wèi)生級(jí)循環(huán)管路具有輸送與定期清潔、滅菌的功能。一是為使用點(diǎn)循環(huán)輸送純化水、注射用水以及輸送純蒸汽；為使用點(diǎn)的配液罐、培養(yǎng)罐等設(shè)備清洗和消毒滅菌服務(wù)。二是貯水罐與輸送管道自身的清洗與消毒滅菌。

1.3.1 循環(huán)管路的連接

系統(tǒng)設(shè)計(jì)為串聯(lián)循環(huán)，分別的獨(dú)立系統(tǒng)，即貯罐和各使用點(diǎn)構(gòu)成的循環(huán)回路。管路連接盡量采用以焊接為主，不銹鋼衛(wèi)生快卡連接為輔的方式。法蘭連接慎用，不使用螺紋連接。盡可能地減少了彎頭和焊縫，采用惰性氣體保護(hù)自動(dòng)焊接。管路的設(shè)計(jì)和安裝避免死角和盲管(盲管是指長(zhǎng)度對(duì)直徑的比值超過(guò)6倍的管路死頭部分)，將死水段減至最少或徹底消除，便于清潔和滅菌[4]。在管路中不使用球閥或其他不利于控制微生物污染的閥門；系統(tǒng)使用衛(wèi)生級(jí)隔膜閥、隔膜真空壓力表、隔膜溫度計(jì)和安全閥等。

1.3.2 管路坡度及安裝排放閥門

管路安裝設(shè)置坡度，一般坡度為1‰～3‰，并設(shè)置最低點(diǎn)排放口，以便系統(tǒng)在必要時(shí)能夠完全排空。在排放管路處設(shè)置安裝單向閥、水封，排放管路末端加裝閥門，在入下水道排放完畢時(shí)可關(guān)閉，防止和杜絕污物倒灌。總之，盡可能避免明溝排放，有效地防止了系統(tǒng)的污染。系統(tǒng)設(shè)置有取樣點(diǎn)[5]。

1.3.3 系統(tǒng)管路打壓試漏、保溫與安裝

對(duì)安裝管路均進(jìn)行了打壓試漏，杜絕跑冒滴漏現(xiàn)象；管路物料密閉輸送循環(huán)，確保在任何時(shí)間內(nèi)水系統(tǒng)相對(duì)于外界大氣的正壓力。

凡是蒸汽滅菌管路系統(tǒng)即∶注射用水管路和純化水管路均制做保溫層，潔凈區(qū)管道的保溫外層采用不銹鋼套管。純化水制做保溫層，主要是為防止夏季管路外壁結(jié)露及凝水滴到樓板上滲水潮濕而滋生細(xì)菌；同時(shí)也是純化水管路蒸汽滅菌時(shí)保溫的需要，且節(jié)能降耗。

管路設(shè)計(jì)安裝要考慮熱膨脹和冷收縮；在安裝時(shí)，盡可能考慮到將日后的維護(hù)檢修在生產(chǎn)區(qū)外部進(jìn)行。主要固定管道須標(biāo)明管內(nèi)物料的名稱、流向。

1.4 循環(huán)水泵

選配進(jìn)口衛(wèi)生級(jí)循環(huán)泵，其流量滿足使用需求，具有較高的揚(yáng)程，使流體輸送足以克服管道的阻力，保證物料流速；純化水、注射用水循環(huán)系統(tǒng)有較高的流速(＞2 m/s)，有效地控制了管內(nèi)壁上微生物膜的生成。循環(huán)水泵出水口采取45o角，使泵內(nèi)上部不存在氣隙，在一定的氣蝕條件下水泵也可以正常運(yùn)轉(zhuǎn)。水泵處在供水系統(tǒng)的低點(diǎn)，其排泄裝置允許系統(tǒng)完全排凈。注射用水泵能耐受高溫循環(huán)運(yùn)行和121 ℃以上的純蒸汽滅菌[6]。

1.5 注射用水熱與冷交換器

1.5.1 加熱交換器

注射用水循環(huán)系統(tǒng)為70 ℃保溫循環(huán)，采用在罐外回水管路處設(shè)加熱裝置的交換方式。加熱交換器通常有電加熱或蒸汽加熱方式，回水處設(shè)溫度計(jì)，回水溫度不低于70 ℃，使注射用水系統(tǒng)始終處于巴氏消毒狀態(tài)，以控制系統(tǒng)微生物的生長(zhǎng)。采用電加熱自動(dòng)控制方式較蒸汽加熱結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，便于控制。電加熱管和注射用水接觸的金屬外套均為316L不銹鋼材質(zhì)，加熱交換器端口為法蘭連接，便于維護(hù)和檢修。設(shè)計(jì)的電功率合理匹配，盡量減小加熱器的熱慣性沖擊，以利于溫度控制的精度與節(jié)能。加熱交換器的設(shè)計(jì)，應(yīng)便于在必要時(shí)可完全將其內(nèi)積水排空。

1.5.2 冷卻交換器

注射用水使用點(diǎn)溫度根據(jù)生產(chǎn)工藝的需要，設(shè)置冷卻交換器降溫，盡量安裝在靠近使用點(diǎn)處。根據(jù)要求來(lái)調(diào)節(jié)水的溫度，可將較高的水溫降至工藝用水的溫度，如40 ℃以下。冷卻器以采用雙管板式結(jié)構(gòu)為佳，以提高系統(tǒng)的安全性；設(shè)計(jì)應(yīng)考慮便于冷卻交換器的泄漏檢測(cè)和水垢清潔[7]。

2 工藝用水輸送系統(tǒng)的清洗與滅菌

根據(jù)GMP的要求，對(duì)工藝用水輸送設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒和滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，并能防止差錯(cuò)和減少污染。

2.1 輸送系統(tǒng)的清洗

輸送系統(tǒng)常見(jiàn)的清潔方法為預(yù)洗、精洗及最終淋洗三個(gè)步驟，可用碳酸氫鈉和氫氧化鈉作清潔劑，其易溶于水，易在清潔過(guò)程中被水淋洗掉。定期對(duì)系統(tǒng)內(nèi)壁的沉淀物進(jìn)行清洗；利用純化水清洗，必要時(shí)用注射用水作最終的沖洗。

選擇合適的清潔劑尤為重要，根據(jù)其本身的化學(xué)性質(zhì)、去污能力、實(shí)驗(yàn)室的評(píng)估及以往清洗的經(jīng)驗(yàn)來(lái)確定清潔劑的類型。

2.2 輸送系統(tǒng)的滅菌

純化水設(shè)備和分配系統(tǒng)滅菌的方法有巴氏消毒、紫外線消毒、臭氧消毒、蒸汽消毒等；在純化水系統(tǒng)的使用回路使用巴氏消毒程序通常為80 ℃以上2 h。注射用水的分配系統(tǒng)主要是純蒸汽消毒滅菌。在此次改建純化水分配系統(tǒng)中采用純蒸汽消毒滅菌的方式。

2.2.1 純蒸汽滅菌系統(tǒng)

蒸汽滅菌系統(tǒng)的罐體、管路及部件按壓力容器規(guī)范的要求設(shè)計(jì)。滅菌系統(tǒng)按要求安裝有進(jìn)蒸汽調(diào)壓閥、壓力安全裝置、壓力和溫度顯示及控制裝置等。同時(shí)設(shè)有在線純蒸汽滅菌的功能，定期對(duì)后序設(shè)備(如配液罐、反應(yīng)器等以及純化水和注射用水系統(tǒng)的貯罐及管路、泵、閥等連接的所有設(shè)備和器件)進(jìn)行消毒滅菌，控制微生物的滋生和污染。利用原有多效蒸餾水機(jī)的一效蒸餾柱輸出的純蒸汽，即在一效通往二效的純蒸汽管路上連接一個(gè)支管并加裝隔膜閥用于滅菌時(shí)純蒸汽的輸出；另加裝一個(gè)隔膜閥控制通向二效的純蒸汽，兩閥門開(kāi)、關(guān)互鎖，使用純蒸汽滅菌時(shí)開(kāi)啟滅菌閥，關(guān)閉通往二效蒸餾柱的純蒸汽閥，屆時(shí)暫不產(chǎn)注射用水。利用原有的多效蒸餾水機(jī)一效輸出，解決了系統(tǒng)純蒸汽在線滅菌的技術(shù)問(wèn)題。滅菌后使用注射用水沖洗，將系統(tǒng)內(nèi)的細(xì)菌殘存物等清除出系統(tǒng)之外。純化水罐及循環(huán)管路具有純蒸汽滅菌功能，并需定期消毒。

2.2.2 蒸汽滅菌注意事項(xiàng)

⑴系統(tǒng)純蒸汽滅菌時(shí)須注意空氣及蒸汽冷凝水的排放，否則將影響滅菌溫度達(dá)標(biāo)，還會(huì)使滅活的微生物殘存物留在系統(tǒng)內(nèi)而導(dǎo)致滅菌不徹底。單獨(dú)設(shè)置蒸汽滅菌時(shí)的排放管路，可與液體排放分開(kāi)。為達(dá)到節(jié)能目的，在排放管路上采用質(zhì)量好的進(jìn)口疏水器和單向閥，使管路排放通暢。排放管路末端加裝閥門，以便排放完畢及時(shí)關(guān)閉，克服“反頂”現(xiàn)象，防止污物從排放管路倒灌進(jìn)入系統(tǒng)。

⑵高溫滅菌完畢，系統(tǒng)在冷卻過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)負(fù)壓，故要適時(shí)打開(kāi)罐體除菌過(guò)濾呼吸器的控制閥門(純蒸汽滅菌時(shí)，因保壓需求此閥是關(guān)閉的)及時(shí)通入潔凈的壓縮空氣或氮?dú)?，使系統(tǒng)內(nèi)保持正壓工作。這樣，既防止產(chǎn)生負(fù)壓所致外界空氣的進(jìn)入而造成系統(tǒng)染菌的現(xiàn)象，又防止了罐體嘬癟變形而產(chǎn)生安全隱患。

⑶呼吸過(guò)濾器采用夾套蒸汽加熱的濾殼或電加熱的濾殼能實(shí)現(xiàn)在線滅菌。

3 制藥用水的監(jiān)測(cè)與控制

應(yīng)當(dāng)對(duì)制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，并有相應(yīng)的記錄。首先要定期監(jiān)測(cè)微生物學(xué)指標(biāo)；另外要在特定的監(jiān)測(cè)部位安裝在線監(jiān)控裝置。對(duì)系統(tǒng)各有關(guān)部位取樣檢驗(yàn)，確保整個(gè)系統(tǒng)始終達(dá)標(biāo)運(yùn)行。

3.1 純化水系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)控制

純化水系統(tǒng)按照設(shè)計(jì)要求正常運(yùn)行后記錄日常操作的參數(shù)，對(duì)各個(gè)環(huán)節(jié)如活性炭的消毒情況、貯水罐充水和放水的時(shí)間、各用水點(diǎn)及貯罐進(jìn)出口的溫度、電導(dǎo)率等進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

石英砂及活性炭過(guò)濾器分別用于初濾，而活性炭吸附容量大，在吸附水中余氯、有機(jī)物、氣味、色澤的同時(shí)，使自身也成了微生物滋生的場(chǎng)所，故在活性炭柱設(shè)巴氏消毒裝置非常必要。注意監(jiān)測(cè)并定期對(duì)活性炭柱進(jìn)行巴氏消毒處理。一是殺滅微生物；二是再生，巴氏消毒使活性炭發(fā)生了解吸附作用，經(jīng)反沖清洗后增強(qiáng)了其處理能力；還可適當(dāng)提高水的流速、檢測(cè)吸附能力以及定期更換活性炭等措施，提高活性炭系統(tǒng)的控制能力。通常80 ℃以上消毒1 h便可有效地控制微生物污染。另外，通過(guò)對(duì)活性炭過(guò)濾器的進(jìn)出口壓力降進(jìn)行監(jiān)測(cè)，確定過(guò)濾器堵塞狀況。注意反沖洗周期和時(shí)間的設(shè)定、以及活性炭的更換周期[8]。

純化水系統(tǒng)使用紫外線燈滅菌時(shí)的最佳波長(zhǎng)為255 nm，紫外線燈在使用過(guò)程中會(huì)逐漸老化，要監(jiān)測(cè)注意更換。紫外線燈后裝有0.22 μm的過(guò)濾器，以去除被殺死的細(xì)菌及顆粒，過(guò)濾器要定期清洗和滅菌，定期檢查和更換。在純化水的下游部分只能使用隔膜閥。

3.2 注射用水系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)控制

注射用水系統(tǒng)采用在線電導(dǎo)率測(cè)試，選用質(zhì)量好的兩位三通閥和電導(dǎo)控制儀，將合格的注射用水注進(jìn)貯罐，當(dāng)其溫度低于85 ℃或電導(dǎo)率大于1 μs/ cm，將視為不合格則自動(dòng)排放至廢水裝置，保證了注射用水的質(zhì)量和安全。注意監(jiān)測(cè)使用點(diǎn)和回水總管的水溫、電導(dǎo)率、熱原及微生物指標(biāo)。注射用水系統(tǒng)對(duì)微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素的控制比純化水更加嚴(yán)格，注射用水細(xì)菌內(nèi)毒素＜0.25 EU/ml；微生物測(cè)試的結(jié)果＜10 CFU／100 ml；電導(dǎo)率＜1 μs/cm；總有機(jī)碳(TOC)指標(biāo)＜0.5 mg/L。另外，要注意監(jiān)測(cè)注射用水的冷卻交換器不能有泄漏，否則會(huì)導(dǎo)致注射用水被污染。

3.3 貯罐的監(jiān)測(cè)控制

⑴貯罐呼吸器的上方易產(chǎn)生冷凝水而導(dǎo)致微生物生長(zhǎng)，還會(huì)發(fā)生積水堵塞現(xiàn)象，致使水泵運(yùn)行所產(chǎn)生的負(fù)壓有可能導(dǎo)致貯罐被吸癟的嚴(yán)重后果；如貯罐出現(xiàn)負(fù)壓，還將導(dǎo)致用水點(diǎn)的水不能放出，外界空氣還會(huì)通過(guò)用水點(diǎn)進(jìn)入系統(tǒng)，造成整個(gè)系統(tǒng)的污染。因此，要注意對(duì)呼吸器上方產(chǎn)生冷凝水的監(jiān)測(cè)，用吹氣的方法，防止產(chǎn)生或消除冷凝水。要注意對(duì)貯罐內(nèi)壓力的監(jiān)測(cè)和對(duì)貯罐上安裝的通氣過(guò)濾器進(jìn)行完整性檢測(cè)，定期清潔、滅菌或更換。

⑵采用自動(dòng)控制充氮?dú)獾姆椒?，將貯罐自動(dòng)沖入除菌過(guò)濾的氮?dú)?，始終保持貯罐內(nèi)維持微小的正壓，既可防止水中氧含量的升高，又可防止二氧化碳進(jìn)入貯罐和微生物的污染。

⑶對(duì)用水貯罐的水位和注射用水循環(huán)保溫的溫度進(jìn)行監(jiān)測(cè)與自動(dòng)控制。

3.4 整個(gè)系統(tǒng)清潔的監(jiān)測(cè)控制

對(duì)整個(gè)系統(tǒng)清洗的周期、洗滌用水的水質(zhì)、洗滌時(shí)水的壓力、流量、水溫、水量、洗滌時(shí)間等需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)；對(duì)整個(gè)系統(tǒng)洗滌的次數(shù)、所用清潔劑的名稱、濃度和用量也需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)；對(duì)沖洗水的質(zhì)量、壓力、流量、水溫、水量、沖洗時(shí)間等要進(jìn)行監(jiān)測(cè)；還需要對(duì)沖洗的次數(shù)、沖洗的排水方法等進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

沖洗完畢取樣檢測(cè)，直到進(jìn)、出口純化水或注射用水的電導(dǎo)率、pH值完全一致。在清潔過(guò)程中若使用清潔劑，還須進(jìn)行清潔劑殘留物的測(cè)試以及微生物的測(cè)試等。清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以利于有效防止污染和交叉污染。

3.5 滅菌的監(jiān)測(cè)控制

對(duì)純蒸汽的進(jìn)汽壓力進(jìn)行監(jiān)測(cè)和控制，蒸汽壓力的調(diào)節(jié)利用進(jìn)口比例調(diào)節(jié)閥，當(dāng)壓力高時(shí)，則閥門開(kāi)啟度??；壓力低時(shí)，則閥門開(kāi)啟度大；從而使進(jìn)入設(shè)備的純蒸汽壓力自動(dòng)穩(wěn)定。

系統(tǒng)中因空氣或排放管道積聚冷凝水時(shí)可能會(huì)造成冷點(diǎn)，遠(yuǎn)離汽源的部位、管路末端、系統(tǒng)中位置低的地方以及過(guò)濾器濾芯等處是可能造成冷點(diǎn)的位置，要進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測(cè)。通過(guò)延長(zhǎng)滅菌的時(shí)間、分步滅菌或改變通蒸汽的途徑、對(duì)疏水器或排放點(diǎn)保溫的辦法減少冷點(diǎn)。對(duì)可能的冷點(diǎn)處設(shè)置溫度監(jiān)測(cè)探頭，從這個(gè)冷點(diǎn)來(lái)控制滅菌的程序，確保滅菌的效果達(dá)到要求。做滅菌釜內(nèi)熱分布的檢測(cè)及熱穿透的性能試驗(yàn)；適時(shí)可做嚴(yán)于滅菌程序的挑戰(zhàn)性試驗(yàn)，確保實(shí)際使用中的符合性和適用性。在滅菌過(guò)程中對(duì)時(shí)間、溫度、壓力作全過(guò)程的監(jiān)測(cè)和記錄[9]。

3.6 儀器儀表的監(jiān)測(cè)

定期檢測(cè)校驗(yàn)控制儀表或傳感器的壓力、流速、溫度、電導(dǎo)率、有機(jī)碳、pH值等，確保其準(zhǔn)確可靠性，有明顯的標(biāo)識(shí)并標(biāo)明其校準(zhǔn)有效期。

3.7 取樣的監(jiān)測(cè)控制

增加取樣點(diǎn)，分段進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證確認(rèn)，應(yīng)通過(guò)不同點(diǎn)樣品的化學(xué)或微生物檢驗(yàn)來(lái)證實(shí)每一步處理的作用和效果。取樣方案含取樣位置及要求、檢驗(yàn)方法、限度或標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)節(jié)內(nèi)容。應(yīng)取樣于各個(gè)取樣點(diǎn)，尤其是系統(tǒng)的各個(gè)使用點(diǎn)。監(jiān)測(cè)取樣閥取樣前的滅菌狀況，設(shè)置專門的取樣閥，如果取樣要求作內(nèi)毒素或熱源檢查，取樣管和取樣閥在使用前都要進(jìn)行清洗、滅菌和除熱原處理?？捎眉冋羝鳑_洗滅菌，在取樣閥處接溫度表或探頭，監(jiān)測(cè)純蒸汽沖洗滅菌的溫度，并根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果確定滅菌的時(shí)間。杜絕取樣時(shí)的污染[10]。

4 結(jié)語(yǔ)

一個(gè)合格的工藝用水系統(tǒng)涉及到設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行、驗(yàn)證、監(jiān)測(cè)、管理等內(nèi)容，在實(shí)施的過(guò)程中每個(gè)環(huán)節(jié)都很重要，要做好其確認(rèn)、驗(yàn)證工作。尤其在改建安裝過(guò)程中，要深入現(xiàn)場(chǎng)按GMP的要求監(jiān)控，如出現(xiàn)差錯(cuò)，以后再調(diào)整則很困難。對(duì)工藝用水系統(tǒng)各單元環(huán)節(jié)的水質(zhì)要定期監(jiān)測(cè)控制并有檢驗(yàn)記錄，制定出運(yùn)行參數(shù)、清潔/消毒規(guī)程及其頻率。定期對(duì)系統(tǒng)及其過(guò)濾器等裝置按照操作規(guī)程進(jìn)行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。過(guò)濾器要經(jīng)定期檢查和完整性檢測(cè)合格后更換。要注意人員培訓(xùn)和運(yùn)行管理；還要加強(qiáng)運(yùn)行后的維護(hù)保養(yǎng)與檢修。按要求做好后驗(yàn)證工作，系統(tǒng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)識(shí)，技術(shù)文件資料完整。確保醫(yī)用制藥用水達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為醫(yī)學(xué)科研和生產(chǎn)服務(wù)。

[1]李鈞.GMP實(shí)施與認(rèn)證[M].北京∶中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2000∶182-185.

[2]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)[S].中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部令第79號(hào)，2011-02-12.

[3]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司、藥品認(rèn)證管理中心.藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南[M].北京∶化學(xué)工業(yè)出版社，2003∶104-108.

[4]中國(guó)化學(xué)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南[S].北京∶化學(xué)工業(yè)出版社，2001∶30-33.

[5]閆兆光，王穎.GMP審計(jì)技術(shù)[M].北京∶中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社，2007∶179-182.

[6]王巍.多效蒸餾水機(jī)及配套裝置的應(yīng)用要點(diǎn)[J].機(jī)電信息，2009(32)∶44-45.

[7]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南——廠房設(shè)施與設(shè)備[M].北京∶中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2011∶151.

[8]朱世斌.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程[M].北京∶化學(xué)工業(yè)出版社，2001∶405.

[9]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.歐盟藥品GMP指南[M].北京∶中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2008∶115-116.

[10]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南——質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室與物料系統(tǒng)[M].北京∶中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2011∶272-275.