高建華 林凌云 鄒文蓉 文洪林*

近年來(lái)，大量臨床研究結(jié)果使人們對(duì)非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征(non-ST elevation acute coronary syndrome,NSTE-ACS)的診斷與治療策略有所改變。國(guó)外研究表明，血清B型鈉尿肽(B-type natriuretic peptides,BNP)在不同類(lèi)型的ACS患者中均可升高，并且可以作為ACS患者預(yù)后的標(biāo)記物[1]。而與BNP同屬心肌細(xì)胞牽張相關(guān)標(biāo)志物的血清可溶性ST2(sST2)可由心臟成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞表達(dá)，是生物機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種心肌蛋白，對(duì)心血管事件也具有一定的的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究采用病例對(duì)照研究的方法對(duì)臨床不同類(lèi)型的NSTE-ACS患者及正常對(duì)照進(jìn)行對(duì)比研究，旨在探討NSTE-ACS患者中血清BNP和sST2的水平變化情況及二者的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2008年4月至2011年4月因24 h內(nèi)出現(xiàn)胸痛，初始心電圖表現(xiàn)為非ST段抬高，被診斷為ACS的患者233例，患者分別來(lái)自北京世紀(jì)壇醫(yī)院、北京中醫(yī)醫(yī)院、北京積水潭醫(yī)院。按冠脈造影結(jié)果及臨床診斷將患者分為急性非ST段抬高性心肌梗死(non-ST-elevation myocardial infarction,NSTEMI)組139例，其中男性87例，女性52例，平均年齡為(64.3±16.1)歲；不穩(wěn)定性心絞痛組(UA)94例，其中男性57例，女性27例，平均年齡為(59.8±11.6)歲。對(duì)照組30名，均為正常體檢者，其中男性15名，女性15名，平均年齡為(47.6±11.4)歲。各組間在性別、年齡之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：所有患者留取標(biāo)本時(shí)均排除有擴(kuò)張型心肌病病史或其他導(dǎo)致容量負(fù)荷增加的疾病，如肺栓塞、風(fēng)濕性心臟病、成人呼吸窘迫綜合癥、急性或慢性腎功能不全、腎衰竭、肝硬化、原發(fā)性醛固酮增多癥、Cushing’s綜合癥、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)等癥。排除急性感染、活動(dòng)性結(jié)核、近期發(fā)生腦血管事件、嚴(yán)重肝功能異常、嚴(yán)重甲狀腺功能異常、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等以及24 h內(nèi)死亡患者。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集

ACS患者取入院即刻(發(fā)病24 h內(nèi))肘靜脈血5 ml，對(duì)照組采集清晨空腹平臥位肘靜脈血5 ml，分別注入一次性真空采血管，使用安新縣白洋離心機(jī)廠B320A型醫(yī)用低速離心機(jī)3000 r/min、15 min離心分離血清后冰箱冷凍(-80 ℃)保存。

1.2.2 血清BNP、sST2水平測(cè)定

使用雅培AXSYM全自動(dòng)發(fā)光分析儀進(jìn)行BNP的定量檢測(cè)，采用微粒子捕捉酶促免疫發(fā)光分析技術(shù)(MEIA)測(cè)定；使用雅培配套專(zhuān)用試劑，測(cè)定嚴(yán)格按操作規(guī)程要求進(jìn)行。使用MBL公司酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒測(cè)定血清sST2水平，采用美國(guó)Biorad公司EVOLIS全自動(dòng)酶標(biāo)儀進(jìn)行比色分析，在450 nm波長(zhǎng)處測(cè)定樣本的光密度值(D)，具體步驟嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。以標(biāo)準(zhǔn)品濃度為橫坐標(biāo)，D值為縱坐標(biāo)，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)曲線并將待測(cè)樣本的D值轉(zhuǎn)化為濃度值。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料以x±s表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料經(jīng)轉(zhuǎn)換為自然對(duì)數(shù)后進(jìn)行組間比較和相關(guān)分析。采用單因素方差分析進(jìn)行組間比較和變化趨勢(shì)分析，Pearson相關(guān)分析進(jìn)行相關(guān)性檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異顯著有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組BNP和sST2水平的比較

NSTEMI組和UA組，其BNP水平分別為(296.7±111.5) pg/ml和(92.7±68.3) pg/ml，對(duì)照組BNP水平為(16.9±9.7) pg/ml。sST2水平分別為(1.35±0.53) ng/ml和(0.83±0.22) ng/ml，對(duì)照組sST2水平為(0.65±0.27) ng/ml。NSTE-ACS患者BNP和sST2水平均顯著高于對(duì)照組，其中NSTEMI組血漿BNP和sST2水平高于UA組(P<0.05)及對(duì)照組(P<0.01，P<0.05)，UA組高于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 不同類(lèi)型冠心病患者血漿BNP和sST2水平比較

表1 不同類(lèi)型冠心病患者血漿BNP和sST2水平比較

注：#為與對(duì)照組P＜0.01；*為與對(duì)照組比較P＜0.05；△為與UA組比較P＜0.05。

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2.2 患者血清BNP和sST2水平相關(guān)分析

對(duì)NSTE-ACS患者(n=233)血清BNP和sST2相關(guān)分析顯示，BNP與sST2呈顯著正相關(guān)(r=0.722，P<0.01)。

3 討論

急性冠脈綜合征(ACS)為冠心病急性發(fā)病的臨床表現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制主要是因?yàn)榘邏K破裂、脫落繼發(fā)血栓形成，臨床類(lèi)型包括ST段抬高急性心肌梗死(STEMI)、NSTEMI和UA，后兩者常被稱為NSTE-ACS。其冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度和發(fā)生急性“血栓形成”的風(fēng)險(xiǎn)即進(jìn)展為心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)程度并不相同，因此對(duì)于明確診斷為ACS的患者，必須早期采用精確可靠、快速、簡(jiǎn)單而且低成本的指標(biāo)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定，有助于迅速為患者選擇恰當(dāng)?shù)母深A(yù)策略。通常根據(jù)患者危險(xiǎn)分層而制定治療策略，分層有兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，即ST段壓低程度和肌鈣蛋白。本世紀(jì)以來(lái)，大量隨機(jī)臨床研究結(jié)果改變了臨床上對(duì)NSTE-ACS的診斷與治療策略。

BNP是主要由心室肌細(xì)胞分泌的一種神經(jīng)激素，主要在心室出現(xiàn)容量擴(kuò)張和壓力負(fù)荷時(shí)分泌，具有利尿、利鈉、擴(kuò)張血管等作用。近年來(lái)，BNP在不同類(lèi)型冠心病患者中的特征及預(yù)后價(jià)值已逐漸受到重視[2]，BNP在心力衰竭患者中的診斷和預(yù)后價(jià)值已經(jīng)得到確認(rèn)。BNP在心血管疾病中是一很有價(jià)值的標(biāo)志物，有助于非ST段抬高的ACS患者的進(jìn)行早期危險(xiǎn)分層，指導(dǎo)臨床制定治療方案[3]。當(dāng)發(fā)生急性冠脈阻塞和持續(xù)性心肌缺血時(shí)，心室肌也可釋放BNP[4]。BNP升高的時(shí)間早于肌酸激酶同工酶(CK-MB)和肌鈣蛋白(TnI)，對(duì)于早期(胸痛發(fā)作5 h內(nèi))篩查NSTEMI患者有幫助，即對(duì)于ST段不抬高、尚不在心肌壞死指標(biāo)CK-MB和TnI診斷窗口的胸痛患者，如BNP顯著升高，則提示有心肌梗死發(fā)生的可能，需要對(duì)其進(jìn)行更嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)，繼續(xù)觀察CK-MB的改變。BNP主要作為心肌梗死(AMI)亞急性時(shí)相預(yù)測(cè)患者再發(fā)生心梗及遠(yuǎn)期病死率的心臟標(biāo)志物，而與其他標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用到臨床，可能會(huì)增強(qiáng)臨床診斷的可靠性。

ST2基因是白介素-1受體家族成員之一，1989年由Tominaga等[4]首先在BALB/c-3T3細(xì)胞系中得到,該基因表達(dá)兩種蛋白產(chǎn)物:一種帶有跨膜結(jié)構(gòu),稱為跨模型ST2(ST2L),一種可以分泌到細(xì)胞外,稱為分泌型ST2(即sST2)。研究發(fā)現(xiàn)ST2可由心臟成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞表達(dá)，是生物機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種心肌蛋白[5]。小鼠皮膚組織受到紫外線照射或前炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子、IL-1α和IL-lβ刺激后即可表達(dá)sST2。在各種與Th2細(xì)胞介導(dǎo)的疾病或炎癥狀態(tài)中，血清sST2水平升高。有研究報(bào)道[6]，sST2的分泌可能反映炎癥信號(hào)，通過(guò)直接作用于巨噬細(xì)胞來(lái)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。

本研究中，NSTE-ACS各組患者BNP和sST2水平均高于對(duì)照組，并且NSTEMI組患者高于UA組患者，提示BNP和sST2參與了冠心病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程并且是冠心病臨床危險(xiǎn)分層的較好標(biāo)記物。結(jié)果顯示，NSTEMI組和UA組患者的BNP水平和sST2水平顯示正相關(guān)，可能的解釋是sST2可與巨噬細(xì)胞結(jié)合，下調(diào)血清前炎癥細(xì)胞因子IL-1，IL-6，TNF-α的分泌表達(dá)，sST2水平越高，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度越重，心肌細(xì)胞缺血和損傷就越重，由于心肌壞死引起心室功能障礙和心室重構(gòu)，進(jìn)一步影響了室壁張力而分泌更多的BNP。

4 結(jié)語(yǔ)

NSTE-ACS患者血清BNP和sST2均能在一定程度上獨(dú)立預(yù)測(cè)心功能不全及其嚴(yán)重程度，兩者的聯(lián)合檢測(cè)更有助于及時(shí)地識(shí)別不同類(lèi)型的ACS，準(zhǔn)確地評(píng)估患者病情及制定適合的治療方案，并且可作為評(píng)價(jià)其預(yù)后的指標(biāo)。

[1]李勝遠(yuǎn),姜青龍.B型鈉尿肽(BNP)全新的心臟標(biāo)志物檢測(cè)項(xiàng)目[J].江西醫(yī)學(xué)檢驗(yàn),2005,23(4):355-356.

[2]張強(qiáng),梁鳳焱,楊玉香,等.B-型鈉尿肽系列測(cè)定判定急性冠脈綜合征患者預(yù)后的價(jià)值[J].中國(guó)心血管病研究雜志,2008,6(4):261-263.

[3]Weber M，Bazzino O，Navarro Estrada JL，et al.N-Terminal B-type natriuretic peptide assessment provides incremental prognostic information in patients with acute coronary syndromes and normal troponin T values upon admission[J]. J Am Coll Cardiol,2008,51(12):1188-1195.

[4]Tominaga S. A putative protein of a growth specific cDNA from BALB/c-3T3 cells is highly similar to the extracellular portion of mouse interleukin 1 receptor[J]. FEBS Lett,1989,258(2):301-304.

[5]Sanada S, Hakuno D, Higgins LJ, et al. IL-33 and ST2 comprise a critical biomechanically induced and cardioprotective signaling system[J].J Clin Invest,2007,117(6):1538-1549.

[6]Sweet MJ, Leung BP, Kang D, et al. A novel pathway regulating lipopolysaccharideinduced shock by ST2/T1 via inhibition of Toll-like receptor 4 expression[J].J Immunol,2001,166(11):6633-6639.