李家倫,畢貴平綜述,戴 宇審校

(重慶醫(yī)藥高等專科學(xué)校 400030)

多發(fā)性硬化癥藥物治療進(jìn)展

李家倫,畢貴平綜述,戴 宇審校

(重慶醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校 400030)

多發(fā)性硬化;藥物制劑;治療

多發(fā)性硬化癥(multipleselerosis,MS)是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的自身免疫性疾病,該病好發(fā)于青壯年期,以女性居多?本病臨床表現(xiàn)多樣,具有病灶分布廣泛,病程有緩解復(fù)發(fā)的傾向[1]?由于MS發(fā)病率較高,呈慢性病程,患者常致殘,治療手段有限,因而受到廣大醫(yī)藥工作者的重視?近年來,隨著新型藥物的研發(fā),MS的治療效果有了顯著提高?本文就有關(guān)MS藥物治療方面的研究進(jìn)展作一綜述?

1 糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids,GC)

甲潑尼松龍(methylprednisolone,MP)是一種治療MS的傳統(tǒng)藥物,具有非特異性免疫抑制作用,可降低脂質(zhì)過氧化物的含量,并抑制輔助T細(xì)胞的遷移和免疫應(yīng)答,從而控制MS癥狀[2-3]?臨床上甲潑尼松龍是治療MS急性發(fā)作和復(fù)發(fā)的主要藥物?甲潑尼松龍治療MS的原則為早期?足量?短程應(yīng)用,爭取盡可能縮短復(fù)發(fā)持續(xù)時(shí)間,減少遠(yuǎn)期致殘率?目前有研究顯示甲潑尼松龍因其劑量的不同,作用機(jī)制和療效也不同?在給藥時(shí)應(yīng)根據(jù)個(gè)體差異采用個(gè)體化的治療方案,并注意藥物的不良反應(yīng)?大劑量使用甲潑尼松龍時(shí)藥物可通過細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的激素受體和直接作用于細(xì)胞膜而起作用?有研究顯示短期(5 d)和長期(15d)使用甲潑尼松龍治療MS的療效并沒有明顯差別?甲潑尼松龍常用沖擊療法,劑量為:成人平均1000mg,溶于5%葡萄糖溶液中靜脈滴注,每日1次,一般 3～5d為 1個(gè)療程?病情控制不佳者可隔數(shù)周使用多個(gè)療程,一般3～5個(gè)療程即可?兩個(gè)療程間每日應(yīng)口服潑尼松龍20～60mg?在連續(xù)大劑量使用甲潑尼松龍時(shí)可引起糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)下調(diào),從而造成療效衰減?必要時(shí)可采用間歇療法,同時(shí)應(yīng)注意皮質(zhì)類固醇的不良反應(yīng)(高血壓?骨質(zhì)疏松?動脈硬化?白內(nèi)障?葡萄糖耐量異常?肥胖等)?

2 免疫球蛋白(IVIG)

IVIG可調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),抑制脫髓鞘,并促進(jìn)髓鞘的再生?IVIG可通過中和血液循環(huán)中的髓鞘堿性蛋白(MBP)抗體,下調(diào)炎癥介質(zhì)的釋放,并刺激B細(xì)胞克隆產(chǎn)生抗特異性抗體,從而治療MS?IVIG對復(fù)發(fā)-緩解型MS有效,能減少復(fù)發(fā)率及病灶數(shù)目;但I(xiàn)VIG對繼發(fā)-進(jìn)展型MS沒有顯示出明顯的療效?IVIG治療 MS的給藥方法為靜脈滴注IVIG 0.4mg?kg-1?d-1,連續(xù)用藥5d,每2個(gè)月可加強(qiáng)1次,可使MS復(fù)發(fā)率明顯下降?該藥一般無嚴(yán)重不良反應(yīng),在極個(gè)別患者可在輸注時(shí)出現(xiàn)頭痛?心慌?惡心等一過性不良反應(yīng),一般在24h內(nèi)均可自行恢復(fù)?用藥時(shí)應(yīng)注意對IVIG過敏或有抗IgA抗體的選擇性IgA缺乏者禁用?

3 他汀類藥物(statins)

他汀類藥物是一種羥甲基戊二酸輔酶A還原酶抑制劑,具有減少炎性分子表達(dá)?抑制T細(xì)胞遷移?保護(hù)過氧化物酶?阻止髓鞘脫失等作用?他汀類藥物可通過上述途徑調(diào)節(jié)MS的自身免疫反應(yīng),從而起到治療MS的作用?早期的臨床研究亦證實(shí)他汀類藥物對復(fù)發(fā)-緩解型MS有益,患者接受80mg/d辛伐他汀治療后,MRI掃描證實(shí)病灶數(shù)目減少,病灶體積縮小[4]?

4 干擾素(interferon,IFN)

IFN是美國FDA批準(zhǔn)的用于防治MS的首選藥物之一?IFN可通過抑制淋巴細(xì)胞的增殖及抗原遞呈,從而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能達(dá)到治療MS的目的?目前研究證明干擾素可以減輕MS發(fā)作癥狀,縮短病程,并降低 MS的復(fù)發(fā)率?干擾素-β(IFN-β)的不良反應(yīng)通常輕微,常在治療后的前幾個(gè)月出現(xiàn),不必中斷治療?常見的不良反應(yīng)包括流感樣癥狀或易疲勞,癥狀通常持續(xù)2～3d,一般3個(gè)月后不再發(fā)生?IFN-β治療MS劑量應(yīng)遵循個(gè)體化原則[5]?各種IFN制劑對于MS的療效也不完全相同?

5 醋酸格拉默(glatirameracetate,GA)

GA是一種人工合成的MBP蛋白,其結(jié)構(gòu)和MBP相似,通過競爭性抑制MBP與受體結(jié)合,從而減少免疫系統(tǒng)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷[6]?GA可減少復(fù)發(fā)-緩解型MS患者的復(fù)發(fā)次數(shù),并可作為 IFN-β治療復(fù)發(fā)-緩解型MS的替代療法?GA治療復(fù)發(fā)-緩解型MS比IFN-β更有效?GA沒有一般免疫抑制劑治療MS的不良反應(yīng),且患者的藥物治療費(fèi)用也相對較低[7-9]?故國外已經(jīng)將該藥列為治療MS的一線用藥?GA的用法為20mg,每日1次,皮下注射?常見不良反應(yīng)包括注射部位的輕微反應(yīng),顏面潮紅?心悸等?

6 米托蒽醌(mitoxantrone)

米托蒽醌是一種抗腫瘤藥,通過與DNA分子結(jié)合,抑制核酸合成而導(dǎo)致細(xì)胞死亡從而起到免疫調(diào)節(jié)作用?2000年美國FDA批準(zhǔn)上市,可減少復(fù)發(fā)-緩解型MS的發(fā)作次數(shù)并減輕致殘程度?但臨床多用于治療繼發(fā)-進(jìn)展型?原發(fā)-進(jìn)展型及進(jìn)展-復(fù)發(fā)型MS,能延緩上述類型MS神經(jīng)功能障礙的進(jìn)展[10]?用法為12mg/mL靜脈滴注,每3個(gè)月1次?米托蒽醌的主要不良反應(yīng)包括骨髓抑制,引起白細(xì)胞和血小板減少?少數(shù)患者可能出現(xiàn)心悸?早搏及心電圖異常?用藥期間應(yīng)嚴(yán)格檢查白細(xì)胞,同時(shí)對有心臟疾病?用過蒽環(huán)類藥物或胸部照射的患者還應(yīng)密切注意心臟毒性的發(fā)生?

7 硫唑嘌呤(azathioprine,AZ)

AZ系嘌呤類似物,抑制腺嘌呤和鳥嘌呤的合成,進(jìn)而抑制DNA合成?該藥通過干擾細(xì)胞周期,可使DNA?RNA合成減少,并主要通過抑制T淋巴細(xì)胞而調(diào)節(jié)免疫,起到治療MS的作用?該藥對降低MS復(fù)發(fā)率和防止病情惡化具有一定的功效?適用于不能使用米托蒽醌?血漿置換或IVIG治療的MS患者?

8 那他珠單抗(natalizumab)

那他珠單抗,即重組α4整合素單克隆抗體?那他珠單抗通過選擇性地與白細(xì)胞表面的α4聯(lián)脂結(jié)合,阻斷α4整合蛋白而阻止激活的T淋巴細(xì)胞通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),達(dá)到治療MS的效果[11-13]?該藥于2004年11月首次獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn),但在臨床試驗(yàn)中有3例患者發(fā)生多病灶性進(jìn)行性腦白質(zhì)病(PML),其中2例治療無效死亡,此后陸續(xù)有因使用那他珠單抗導(dǎo)致PML的病例報(bào)道[14-15]?

隨后學(xué)者對所有服用那他珠單抗的患者進(jìn)行了安全性分析,認(rèn)為發(fā)生PML的原因可能與長時(shí)間合用免疫調(diào)節(jié)劑有關(guān)?那他珠單抗是目前治療MS最有效的藥物之一,用法為300mg靜脈滴注,用后觀察1h,每月1次?在一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲研究中,患者每月接受1次300mg靜注那他珠單抗,與安慰劑組相比,在治療1年后,那他珠單抗組MS臨床復(fù)發(fā)率減少66%?此外,在影像學(xué)觀察方面,那他珠單抗也顯示了良好的治療效果?有研究顯示治療組60%的患者M(jìn)R掃描未見新的或新擴(kuò)張MS病灶,而安慰劑組僅為22%;治療1年后的隨訪顯示,96%的治療組患者未見釓增強(qiáng)病灶,而安慰劑組為76%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;完全沒有病癥復(fù)發(fā)的患者比例在那他珠單抗組為76%,而安慰劑組為53%?該藥的常見不良反應(yīng)為頭痛?疲乏?尿道感染?抑郁?下呼吸道感染?關(guān)節(jié)痛和腹部不適等?

9 對癥治療及其他治療方法

MS患者常常出現(xiàn)疲乏?認(rèn)知障礙?情緒障礙和疼痛等癥狀,這些癥狀可能對患者的日常生活產(chǎn)生不良影響,應(yīng)及時(shí)予以對癥治療[16-18]?金剛烷胺?莫達(dá)非等可以用于治療MS引起的疲勞癥狀;選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑對疲勞有一定的療效;鉀離子通道阻斷劑——氨基吡啶可能對疲勞也有效;哌甲酯等中樞神經(jīng)激活劑對部分患者也有效;對于出現(xiàn)認(rèn)知障礙的MS患者可給予多奈哌齊及IFN-β改善認(rèn)知功能障礙[19-20];研究發(fā)現(xiàn)毒扁豆堿對MS患者的記憶改善也有一定的療效;對于MS伴發(fā)抑郁等精神癥狀的患者,可酌情使用三環(huán)類抗抑郁藥或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等;對于出現(xiàn)疼痛的MS患者,可使用苯妥英鈉?卡馬西平等;促進(jìn)細(xì)胞代謝藥物,如ATP?維生素 C及B族(如維生素 B12)等神經(jīng)營養(yǎng)藥物保護(hù)神經(jīng)對于MS也有一定效果?

MS具有致病機(jī)制復(fù)雜?治療手段有限?病程長?致殘率高等特點(diǎn)[21-22]?因此,某些藥物的聯(lián)合治療可能比單一藥物治療更具療效?Conway和Cohen[23]介紹了聯(lián)合治療在MS中的作用?常用的聯(lián)合方式有IFN和GA聯(lián)用,或是GA同那他珠單抗聯(lián)用?MS的治療中,患者的依從性也十分重要[24]?盡管MS病因尚未完全清楚,近年來隨著對MS致病機(jī)制的不斷研究,藥物治療MS已取得了很大進(jìn)步[25]?MS急性復(fù)發(fā)期應(yīng)采用大劑量甲潑尼松龍沖擊治療,必要時(shí)可用IVIG?在緩解期應(yīng)用那他珠單抗?GA?IFN等免疫調(diào)節(jié)劑能減少M(fèi)S復(fù)發(fā)次數(shù),減輕疾病嚴(yán)重程度,從而改善 MS患者癥狀?對于復(fù)發(fā)-緩解型MS,主張?jiān)缙诓捎妹庖哒{(diào)節(jié)治療?目前MS的治療手段仍然有限,藥物治療對某些MS亞型如原發(fā)進(jìn)展型MS仍難以奏效,對MS發(fā)病機(jī)制的深入研究以及相關(guān)新型藥物的研發(fā)仍然是今后科研工作者及臨床醫(yī)師努力的方向?

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