邵東暉

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一種以肝內(nèi)中小膽管慢性進行性非化膿性破壞、缺失為主要特征的自身免疫性肝臟疾病[1]，導(dǎo)致慢性肝內(nèi)膽汁淤積，最終發(fā)展為纖維化及肝硬化；發(fā)病隱匿且臨床罕見，易漏診和誤診?，F(xiàn)對我院1例肝硬化合并胸腔占位的PBC患者進行回顧，分析其誤診的原因。

1 臨床資料

患者女，83歲，因反復(fù)惡心、納差2年余、黑便3d，于2009年9月3日第3次入住我院。入院查體:消瘦體型，貧血貌，全身皮膚、黏膜輕度黃染，無肝掌及蜘蛛痣，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性 音，心率66次/分，律齊，腹平軟，肝肋下6cm，劍下8cm，質(zhì)韌，表面光滑，無觸痛，脾肋下2cm，質(zhì)軟，莫非氏征陰性，移動性濁音陽性，雙下肢輕度凹陷性浮腫。輔助檢查：血白細胞8.3×109/L，血紅蛋白63 g/L，血小板145×109/L，紅細胞沉降率(ESR)60mm/h，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）63U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)131 U/L，堿性磷酸酶（ALP）838 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）571 U/L，總蛋白72.0 U/L，白蛋白(ALB)為19.4g/L，總膽紅素(TBIL)88.4μmol/L，直接膽紅素(DBIL)47.9μmol/L，尿素氮6.1mmol/L，肌酐73μmol/L，總膽固醇7.26mmol/L，低密度脂蛋白5.9mmol/L，高密度脂蛋白0.74mmol/L，甘油三酯正常。病毒學(xué)檢查顯示甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎及戊型肝炎病毒抗體均呈陰性。甲胎蛋白AFP陰性。腹部B超：慢性肝病，脾大，腹水，門靜脈1.4cm。既往史：患者2002年在齊魯醫(yī)院因胸部CT發(fā)現(xiàn)占位診斷為“右肺中心性肺癌”，因高齡拒絕進一步組織學(xué)檢查確診，僅口服中草藥（方劑不詳）3年，“犀黃丸”5年抗癌治療，2007年復(fù)查胸部CT無明顯變化否定了肺癌的診斷，考慮為良性占位。因有多年服用抗癌中藥史既往在我院及外院均診斷為“藥物性肝炎、肝硬化”。每次入院后均給予制酸、保護胃黏膜、營養(yǎng)支持等治療，上消化道出血治愈出院?；颊吒斡不麻T脈高壓上消化道出血診斷明確，但“藥物性肝炎、肝硬化”的診斷尚存疑問。追問病史并總結(jié)患者的臨床特點發(fā)現(xiàn)：（1）患者為老年女性，慢性病程，患者在服用抗癌中藥前即有肝大病史近30年，多次查體發(fā)現(xiàn)ALP及GGT升高，當(dāng)時無任何不適，未進一步檢查確診。（2）主要臨床表現(xiàn)除黃疸、肝硬化門脈高壓、上消化道出血外，有明顯的皮膚瘙癢。（3）實驗室檢查提示：① 肝功異常表現(xiàn)為膽管酶和膽紅素水平升高為主，肝酶即AST與ALT水平僅輕度升高，低于2倍正常上限(ULN)，膽管酶即ALP與GGT水平明顯升高，高于10倍正常上限(ULN)；② 伴脂質(zhì)代謝異常。（4）影像學(xué)檢查提示肝大，彌漫性病變，無肝內(nèi)外膽管機械性梗阻的證據(jù)。綜合上述特點，肝內(nèi)膽汁淤積診斷明確。進一步查風(fēng)濕免疫系列:抗核抗體(ANA)陽性，其滴度＞1∶1000，抗線粒體抗體(AMA)陽性，其滴度＞1∶1000，抗線粒體抗體M2(AMA-M2)強陽性，抗平滑肌抗體(SMA)陰性，抗肝腎微粒體抗體(LKM)陰性，抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體(SLA/LP)陰性，抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)陰性。修正診斷： PBC。給予熊去氧膽酸（UDCA）0.25每日2次治療，出院后隨訪患者皮膚瘙癢略減輕，ALP與GGT水平略降低，于2010年5月20日死于肺部感染、呼吸衰竭。

2 討論

PBC是一種慢性進行性膽汁淤積性肝臟疾病，以非化膿性中小膽管破壞為主要組織學(xué)特征，在中老年女性多見，男女比例為1∶8[2]。PBC于1851年首次由英國Addison和Gull描述，因本病伴有高膽固醇血癥和皮膚黃疣，故將其命名為“黃疣性膽汁性肝硬化”。1950年Ahrens等根據(jù)本病的病理學(xué)和臨床特點，命名為“原發(fā)性膽汁性肝硬化”沿用至今。

2.1 病因及發(fā)病機制

PBC是由宿主的遺傳背景、環(huán)境因素和隨機效應(yīng)共同所致的疾病[3]。自身免疫為其主要發(fā)病機制，但病因還有很多未知，研究發(fā)現(xiàn)易感基因背景和環(huán)境因素決定疾病發(fā)生，在遺傳易感者中多種化學(xué)物質(zhì)和感染可能導(dǎo)致疾病發(fā)生[4]。膽管上皮細胞受到免疫系統(tǒng)的攻擊發(fā)生炎癥壞死，導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積，淤積的疏水性膽汁酸可造成膽管上皮細胞及肝實質(zhì)細胞的破壞（凋亡或壞死），進一步加重膽汁淤積，逐漸導(dǎo)致肝纖維化并最終形成肝硬化。

2.2 臨床表現(xiàn)

PBC的臨床特點是慢性膽汁淤積和AMA陽性。臨床主要表現(xiàn)為乏力、皮膚瘙癢、食欲減退、腹脹、口干和黃疸，查體常有肝大、脾大。主要有三種表現(xiàn)類型：典型類型為慢性進展，小膽管進行性破壞伴隨肝纖維化發(fā)生，最終在10～15年內(nèi)發(fā)展為膽汁性肝硬化；第二種類型發(fā)生于約15%～20%的膽汁淤積和AMA陽性患者，以反復(fù)出現(xiàn)自身免疫性肝炎（AIH）為特征，這些患者具有更嚴(yán)重的病程，如果不正確診治會在早期發(fā)生肝纖維化和肝衰竭；第三種類型影響約5%～10%的患者，以“未成熟的膽管稀少變異體”為代表，該種類型的特點是快速出現(xiàn)膽管發(fā)育不良，在發(fā)病時沒有肝硬化，但可快速進展為肝硬化和非常嚴(yán)重的膽汁淤積。

2.3 診斷與鑒別診斷

2009年，中國《膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識》 及歐洲肝臟研究學(xué)會（EASL）《膽汁淤積性肝病處理指南》提出：成人患者出現(xiàn)不明原因的ALP升高并且出現(xiàn)AMA（≥1:100）和（或）AMA-M2型即可做出PBC診斷；對于這些患者肝活檢術(shù)并非必需，但可用于評估疾病的活動性和分期；當(dāng)出現(xiàn)不相稱的血清轉(zhuǎn)氨酶和（或）IgG水平升高時，肝活檢術(shù)可能有助于識別附加的或其他病變。故本例患者可確診為PBC。在眾多膽汁淤積性肝病中，PBC應(yīng)注意與以下疾病鑒別：(1)原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)：很少能檢測到抗線粒體抗體（AMA），80%以上患者抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）升高，膽管周圍“洋蔥皮樣”改變?yōu)槠涮卣餍缘牟±砀淖儯珽RCP和MRCP檢查是診斷PSC的金標(biāo)準(zhǔn)。(2)自身免疫性肝炎AIH：血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高，不伴有堿性磷酸酶及膽紅素水平明顯升高，高丙種球蛋白血癥，以IgG升高為主，自身抗體如ANA、SMA或抗LKM-1等陽性，肝活檢提示界面性肝炎。(3)自身免疫性膽管炎(AIC)特點為: ALT＞5×ULN， 血清IgG＞2×ULN 或ANA、SMA陽性，肝組織學(xué)為中重度匯管區(qū)和(或)界面淋巴細胞性炎癥壞死。其他還有膽總管結(jié)石梗阻、肝細胞癌、PBC-AIH重疊綜合征、PSC-AIH重疊綜合征、免疫球蛋白IgG4相關(guān)性膽管炎、藥物誘導(dǎo)的膽汁淤積、遺傳性膽汁淤積等。其中PBC和PSC的皮膚瘙癢癥狀相對突出和嚴(yán)重，且癥狀出現(xiàn)可早于黃疸很長時間。指南還提出，對于所有診斷為PBC的患者，均應(yīng)考慮是否存在PBC-AIH重疊綜合征。本例患者SMA陰性、ALT僅輕度升高，不支持重疊綜合征。藥物性肝損害（DILI）目前存在多種診斷標(biāo)準(zhǔn)。不能依靠單一指標(biāo)來診斷藥物性肝損害，首先必須通過血清學(xué)試驗、影像學(xué)資料及患者病史，排除其他引起肝損害的因素。診斷流程：通過超聲、CT、 MRI 、MRCP 或ERCP排除膽道異常，檢測病毒性肝炎血清學(xué)標(biāo)志物排除病毒性肝炎，檢測抗核抗體等免疫學(xué)指標(biāo)排除自身免疫性疾病；明確有無飲酒史、AST/ALT大于2∶1排除酒精性肝病；檢測鐵蛋白水平、鐵、總鐵結(jié)合量（TIBC）、血漿銅藍蛋白、抗糜蛋白酶水平排除代謝性和遺傳性肝?。挥袩o低血壓休克、心力衰竭、血管阻塞等血流動力學(xué)異常導(dǎo)致的肝損害，在排除以上因素后才能做出藥物性肝病的診斷。這正是本病例誤診的原因及我們應(yīng)吸取的教訓(xùn)，即僅根據(jù)服藥史未排查其他因素不能診斷為藥物性肝病。

2.4 治療

目前治療PBC的主要藥物是熊去氧膽酸（UDCA）。長期應(yīng)用可有效延緩肝硬化的進展、減少肝移植率，也可緩解皮膚瘙癢癥狀，且不良反應(yīng)小，推薦劑量為13～15mg/（kg·d）。較好的生化應(yīng)答是指經(jīng)UDCA治療1年后血清膽紅素水平≤1mg/dl、ALP≤3倍正常值上限（3×ULN）、AST≤2×ULN或ALP下降40%或降至正常。約40%的患者對UDCA的反應(yīng)欠佳，對于UDCA生化應(yīng)答欠佳的患者，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)補救方案，甲氨蝶呤可減輕皮膚瘙癢和降低堿性磷酸酶，但不能降低死亡率，目前無證據(jù)支持其用于PBC的治療[5]。有研究建議給予布地奈德，但其治療方案和療效還有待于進一步研究。PBC5年生存率為95%，較差預(yù)后為年齡超過60歲、高膽紅素血癥、低蛋白、腹水、肝硬化Child-Pugh C級、最初肝臟失代償，死亡原因為消化道出血、肝衰竭、敗血癥[6]。肝移植是發(fā)生失代償肝硬化或肝衰竭的PBC患者惟一有效的治療方案。

[1]Kaplanmm， Gershwin ME.Primary biliary cirrhosis[J].N Engl J Med， 2005， 353(12):1261-1273.

[2]Sakauchi F， Mori M， Zeniya M， et al.A cross-sectional study of primary biliary cirrhosis in Japan: utilization of clinical data when patients applied to receive public financial aid[J].J Epidemiol， 2005，15(1):24 -28.

[3]Lindor KD， Gershwin ME， Poupon R，et al.Primary biliary cirrhosis[J].Hepatology， 2009， 50(1):291-308.

[4]Selmi C， Gershwin ME.The etiology mystery in primary biliary cirrhosis[J].Dig Dis， 2010，28(1):105-115.

[5]Giljaca V， Poropat G， Stimac D， et al.Methotrexate for primary biliary cirrhosis[J].Cochrane Database Syst Rev， 2010，12(5):385-394.

[6]Kim KA， Jeong SH， Lee JI， et al.Clinical features and prognosis of primary biliary cirrhosis in Korea[J].Korean J Hepatol， 2010， 16(2):139-146.