中藥藥品技術轉(zhuǎn)讓補充申請的審查要求與注意事項

北京市藥品審評中心（100053）羅立宇 田曉娟 于震 佟利家

藥品技術轉(zhuǎn)讓強調(diào)了轉(zhuǎn)讓前后產(chǎn)品的一致性，如果不一致，要進行相應的研究，從而保證轉(zhuǎn)讓后藥品的安全、有效和質(zhì)量可控?，F(xiàn)將中藥技術轉(zhuǎn)讓過程中需考察的幾個方面進行分析總結(jié)。

1 受讓方應當明確處方組成、藥材基原、藥材產(chǎn)地與資源狀況以及藥材前處理等內(nèi)容與轉(zhuǎn)讓方的一致性。若以上內(nèi)容有所改變，藥用物質(zhì)基礎變化不大，劑型改變對藥物的吸收利用影響較小，可根據(jù)需要提供藥理毒理研究資料，并應進行相關的臨床試驗；藥用物質(zhì)基礎變化較大，或?qū)λ幬锏奈绽糜绊戄^大的，應進行相關的藥理毒理及臨床試驗研究。

2 制法中的藥用輔料也應保持使用種類、等級的一致性，如不一致，輔料的種類、使用量發(fā)生改變的，而對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變的，則可不用進行藥理毒理試驗及臨床試驗研究，但應進行質(zhì)量標準對比研究，同時進行穩(wěn)定性考察；如該輔料的改變對藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，應進行相關的藥理毒理及臨床試驗研究工作。

3 申請新藥技術轉(zhuǎn)讓的品種，受讓方應詳細說明原藥材制備工藝、制劑處方及生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)主要設備和條件、工藝參數(shù)、生產(chǎn)過程、生產(chǎn)中質(zhì)量控制方法與轉(zhuǎn)讓方的相關內(nèi)容的一致性及生產(chǎn)規(guī)模的匹配性，并同時提供轉(zhuǎn)讓方詳細的處方、生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)、生產(chǎn)規(guī)模等資料。如無法說明工藝、生產(chǎn)設備一致性的，應進行工藝參數(shù)的細化研究，同時進行生產(chǎn)中質(zhì)量控制方法及產(chǎn)品的質(zhì)量標準方法學的驗證工作，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量可控。如工藝參數(shù)變化較大的，應進行藥效毒理及臨床試驗研究工作。

4 受讓方提供的藥品標準草案應與藥品批準證明文件附件中的質(zhì)量標準一致，同時要進行質(zhì)量標準的方法學驗證研究。以此證明技術轉(zhuǎn)讓并未引起藥品中與藥物體內(nèi)吸收和療效有關的重要理化性質(zhì)和指標的改變。如不一致，在質(zhì)量標準修訂說明中應有明確的表述，并提供相應的研究試驗數(shù)據(jù)，表述內(nèi)容要清晰、準確。如修訂的內(nèi)容一般表述為“原標準內(nèi)容為×××現(xiàn)修訂為×××”。同時提供相關的研究數(shù)據(jù)以證明修訂的合理性。必要時要進行藥效毒理及臨床試驗研究工作。

5 對藥品處方、生產(chǎn)工藝、主要工藝參數(shù)、原輔料來源、生產(chǎn)規(guī)模等與轉(zhuǎn)讓方不一致的，應對生產(chǎn)的3批樣品進行3～6個月加速試驗及長期留樣穩(wěn)定性考察，并與轉(zhuǎn)讓方藥品穩(wěn)定性情況進行比較。提交的申報資料應包括以下內(nèi)容：①供試品的品名、規(guī)格、劑型、批號、批產(chǎn)量、生產(chǎn)者、生產(chǎn)日期和試驗開始時間。②穩(wěn)定性試驗的條件，如溫度、光照強度、相對濕度、直接接觸藥品的包裝容器等。應明確包裝/密封系統(tǒng)的性狀，如包材類型、形狀和顏色等。③穩(wěn)定性研究中各質(zhì)量檢測方法和指標的限度要求。④在研究起始和試驗中間的各個取樣點獲得的實際分析數(shù)據(jù)，一般以表格的方式表示，可附相應的圖譜。⑤凡以具體數(shù)值表達的檢測結(jié)果，應列出具體檢測數(shù)據(jù)，不宜采用“符合要求”等表述。⑥應對試驗結(jié)果進行分析，并得出相應的結(jié)論。⑦有效期的確定是以正式批準上市的產(chǎn)品長期穩(wěn)定性研究的試驗數(shù)據(jù)為依據(jù)的，轉(zhuǎn)讓方持有新藥證書未生產(chǎn)上市的試驗用樣品進行的穩(wěn)定性研究試驗數(shù)據(jù)僅可作為參考。

6 有些國家局藥品注冊批件的審批結(jié)論中會對批件持有人在生產(chǎn)上市期間提出部分要求，新藥技術轉(zhuǎn)讓時應提供該工作的研究資料，未按照要求進行有關試驗的應提供理由，進行了研究但結(jié)果不符合有關規(guī)定的，仍應提供失敗的試驗數(shù)據(jù)、圖譜、照片等信息。

新藥證書轉(zhuǎn)讓的藥品在未批準上市前與批準上市后的生產(chǎn)工藝、批量、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)設備等方面存在很多的差異，許多生產(chǎn)企業(yè)按照原批準工藝根本就生產(chǎn)不出符合質(zhì)量標準的產(chǎn)品，甚至部分工藝參數(shù)根本就無法達到這種要求，這樣生產(chǎn)出的產(chǎn)品質(zhì)量差距就會比較大。另一方面，生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)讓的藥品，隨著生產(chǎn)企業(yè)、人員、設備等因素的變更，都會讓產(chǎn)品的療效產(chǎn)生細微的變化。生產(chǎn)企業(yè)應根據(jù)自身實際情況，結(jié)合轉(zhuǎn)讓方提供的研究資料以及生產(chǎn)上的技術指導，盡可能地重現(xiàn)轉(zhuǎn)讓方的藥品質(zhì)量，切實做好新藥技術轉(zhuǎn)讓工作。