劉寶芹，武英偉，張茉莉，劉金霞

(1承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北承德067000;2承德醫(yī)學(xué)院)

8p11 骨髓增殖綜合征(EMS)是一種非典型的骨髓增殖性疾病，以外周血WBC計(jì)數(shù)明顯升高、骨髓中髓系細(xì)胞增生、嗜酸細(xì)胞增多、淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤(LBL)為特征。分子生物學(xué)研究表明，EMS患者髓系和淋巴系細(xì)胞中8號染色體短臂的成纖維細(xì)胞生長因子受體1(FGFR1)受累，相互易位產(chǎn)生融合基因，導(dǎo)致其表達(dá)產(chǎn)物酪氨酸激酶活性組成性激活，導(dǎo)致本病發(fā)生。本文報(bào)道1例EMS患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室資料，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，以提高對本病的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患者男，76歲，因體檢發(fā)現(xiàn)血常規(guī)異常53 d、咽痛10 d、發(fā)熱4 d于2010年7月23日入院?；颊哂?3 d前于當(dāng)?shù)厥兄行尼t(yī)院體檢發(fā)現(xiàn)血常規(guī)異常，入院前10 d出現(xiàn)咽痛，自服頭孢類抗生素及紅霉素治療無緩解，8 d前出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大，于社區(qū)診所靜點(diǎn)頭孢哌酮舒巴坦治療，咽痛癥狀仍無緩解，咽痛影響進(jìn)食。4 d前患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.7℃，伴乏力、食欲減退，無盜汗，體質(zhì)量無明顯變化。隨后就診于我院血液科，查體淺表淋巴結(jié)、肝脾均未觸及腫大，化驗(yàn)血常規(guī):WBC 38.76×109/L、HBG 146 g/L、PLT 69 ×109/L，WBC分類:嗜酸細(xì)胞粒細(xì)胞26%、嗜堿性粒細(xì)胞3%、早幼粒細(xì)胞2%、中幼粒細(xì)胞6%、晚幼粒細(xì)胞14%、桿狀核粒細(xì)胞12%、分葉核粒細(xì)胞20%、單核細(xì)胞7%、淋巴細(xì)胞10%。骨髓象示:增生極度活躍，G:50.5%，E:21%，G/E=2.4∶1;粒系增生，以中幼粒及以下階段細(xì)胞為主，嗜酸粒細(xì)胞增多;紅系增生，以晚幼紅細(xì)胞為主，成熟紅細(xì)胞大致正常;全片共見巨核細(xì)胞58個(gè)。染色體示:47，XY，t(8，13)(q11;q11)，+21/［20］。體格檢查:皮膚無黃染，未見出血點(diǎn)及瘀斑。頸部、雙腋下、雙腹股溝可觸及多個(gè)腫大淋巴結(jié)，最大3cm×2cm，位于右頜下，質(zhì)中等，稍活動，無觸痛，和周圍組織無粘連。咽部黏膜充血、紅腫，扁桃體無腫大。余查體正常?？紤]為慢性骨髓增殖性疾病。予以羥基脲、別嘌醇、碳酸氫鈉治療，并根據(jù)血常規(guī)調(diào)整羥基脲用量，0.5～1.5 g/24 h，持續(xù)45 d，并進(jìn)行如下各項(xiàng)指標(biāo)檢測。

1.2 檢查方法 細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查及細(xì)胞化學(xué)檢查:按“2008 WHO髓系腫瘤的分類方案”進(jìn)行診斷及分類。染色體核型分析:采用骨髓細(xì)胞短期培養(yǎng)法，按常規(guī)制備染色體并進(jìn)行R顯帶。融合基因檢測:實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測融合基因，BCR-ABL融合基因檢測由北京海思特臨床檢驗(yàn)所檢測。試劑由日本TAKARA株式會社提供。肝脾淋巴結(jié)檢查:采用美國GE hight speet VCT及GE-LOGIQ-9 B超檢查胸腹腔淋巴結(jié)腫大及肝脾腫大情況。淋巴結(jié)病理及免疫組化染色:采用SP法進(jìn)行免疫組化檢查，DAB顯色，所有試劑盒購自福州邁新試劑公司。

2 結(jié)果

2.1 血常規(guī) WBC 15.2×109/L，HBG 144 g/L，PLT 101×109/L。WBC分類:中性粒細(xì)胞49.94%，嗜酸性粒細(xì)胞11.5%，嗜堿粒細(xì)胞0.34%，單核細(xì)胞27.81%，淋巴細(xì)胞10.52%。

2.2 骨髓象 增生明顯活躍，G:43%，E:15.5%，G/E=2.7∶1。粒系增生:原始細(xì)胞6.5%，早幼粒細(xì)胞3.5%，嗜酸粒細(xì)胞6.5%，嗜堿粒細(xì)胞1.0%。紅系比例減低，以晚幼紅細(xì)胞為主，成熟紅細(xì)胞大致正常。淋巴細(xì)胞比例增高，形態(tài)大致正常。全片共見巨核細(xì)胞6個(gè)，PLT散在可見。

2.3 染色體 47，XY，t(8，13)(p11:q11)，+21/［12］。

2.4 BCR-ABL融合基因檢測 陰性。

2.5 胸部CT及腹部彩超 胸部CT:縱隔內(nèi)、隔上、鎖骨下及腋窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)影。雙側(cè)胸膜局限性增厚。右肺胸腔內(nèi)見少量液體密度影。腹部B超:肝門區(qū)、腹主動脈旁、腹膜后可見數(shù)個(gè)低回聲結(jié)節(jié)，邊界清楚，形態(tài)規(guī)整，有的相互融合，最大35.7 mm×24.5 mm×21.7 mm，位于腹主動脈旁。腹股溝區(qū)可見數(shù)個(gè)低回聲結(jié)節(jié)，邊界清楚，形態(tài)規(guī)整，右側(cè)最大24.4 mm×22.2 mm×11.1 mm，左側(cè)最大23.6 mm×16.6 mm×12.6 mm。CDFI檢查:結(jié)節(jié)內(nèi)課間散在彩色血流。肝脾腎B超:肝多發(fā)囊腫，脾厚。雙腎囊腫，左腎多發(fā)。

2.6 淋巴結(jié)活檢 頸部淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)破壞，未見淋巴濾泡結(jié)構(gòu)，中、大體積細(xì)胞彌漫浸潤，其間散在少量嗜酸性粒細(xì)胞、組織細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞增生。免疫組化:CD21染色可見少量結(jié)節(jié)樣結(jié)構(gòu)，B淋巴細(xì)胞標(biāo)志CD20，T淋巴細(xì)胞標(biāo)志早期T淋巴細(xì)胞標(biāo)志TdT+和診斷為T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤。

2.7 療效及隨訪 患者入院后咽痛、發(fā)熱，多次血培養(yǎng)無菌生長，咽拭子培養(yǎng)物無致病菌生長，咽拭子培養(yǎng)物無真菌生長。患者先后應(yīng)用多種抗細(xì)菌及抗真菌藥物無好轉(zhuǎn)。依據(jù)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果診斷為EMS，亦稱干細(xì)胞白血病/淋巴瘤綜合征，于2010年8月6日予以VCP方案化療，化療第2天患者熱退，腫大淋巴結(jié)開始縮小，化療5 d后腫大淋巴結(jié)明顯消退。停化療后半個(gè)月患者再次發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大，復(fù)查骨髓象:增生明顯活躍，G:46%，E:9.5%，G/E=2.7∶1，粒系增生，原始細(xì)胞增多占2.5%，以中幼粒細(xì)胞及以下階段細(xì)胞為主，嗜酸粒細(xì)胞增多占5.0%，紅系比例減低，以晚幼紅細(xì)胞為主，成熟紅細(xì)胞大致正常，淋巴細(xì)胞32.5%，原始幼稚淋巴細(xì)胞3.0%，全片共見巨核細(xì)胞11個(gè)。于2010年8月26日第2次行VCP方案化療，化療第3天熱退，腫大淋巴結(jié)明顯縮小。停療后不足10 d患者淋巴結(jié)再次腫大、發(fā)熱，于2010年10月12日予CHOP方案化療?；熀竽[大淋巴結(jié)及發(fā)熱再次好轉(zhuǎn)。患者停止放療后約5 d，病情再次復(fù)發(fā)，淋巴結(jié)腫大，抗生素?zé)o效，于2010年10月27日、2010年11月15日再次予以CHOP方案化療，目前患者仍處于治療隨訪中。

3 討論

1992年Abruzzo等［1］首次報(bào)道并描述了淋巴母細(xì)胞淋巴瘤(LBL)合并嗜酸性粒細(xì)胞增高的髓系細(xì)胞異常增生這一疾病。1995年Macdonald等［2］首次提出了EMS這一概念。2008年WHO髓系腫瘤的分類方案將EMS描述為伴有FGFR1重排的骨髓增殖性腫瘤［3］。其臨床特征［4］有:①可見于各年齡組，報(bào)道病例中年齡最小3歲、最大84歲，男性略多于女性。患者同時(shí)有髓系及淋巴系增生，就診時(shí)多數(shù)表現(xiàn)為類似慢性粒細(xì)胞白血病(CML)或類似慢性?！獑魏思?xì)胞白血病(CMML)，或淋巴結(jié)腫大。也有血常規(guī)體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)WBC增高而就診。國內(nèi)僅報(bào)道2例以淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱起病的患者［5，6］，尚無類似慢性骨髓增殖性疾病起病的報(bào)道?；颊呖捎懈叽x表現(xiàn)，如發(fā)熱、乏力、體質(zhì)量下降、盜汗。②實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn):WBC明顯升高，平均86×109/L，并可見不等量的原始細(xì)胞，一般小于5%，有不同程度核左移，部分患者外周血單核細(xì)胞增多，平均大于1.0×109/L，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分多數(shù)患者降低。嗜酸性粒細(xì)胞增多，平均4×109/L。嗜酸性粒細(xì)胞增多為EMS最突出的特征，見于90%以上的患者。骨髓象:骨髓中髓系細(xì)胞增生，可見各階段粒細(xì)胞，似CML或CMML，嗜酸細(xì)胞易見。腫大的淋巴結(jié)病理多為LBL，也可為非霍奇金淋巴瘤，多為T細(xì)胞來源。LBL為EMS另一典型特征。LBL可見于初診時(shí)，也可見于疾病進(jìn)展過程中。全身淋巴結(jié)腫大，腹股溝、頸部、腋窩淋巴結(jié)均可累及，約60%的患者有肝脾腫大。部分患者扁桃體腫大明顯。染色體核型分析可見t(8;13)(p11;q12)、t(8;9)(p11;q33)、t(6;8)(p11;q27)、t(8;22)(p11;q12)、t(8;19)(p11;q13.3)、ins(12;8)(p11;p11p22)，其中 t(8;13)是 EMS 中最常見的染色體核型［7，8］。③病程與以髓系增殖為特點(diǎn)的EMS與CML相似，也有慢性期及急變期，EMS慢性期平均6～9個(gè)月，急變期多發(fā)生在診斷疾病1～2 a內(nèi)，多數(shù)患者進(jìn)展為急性髓系白血病，少數(shù)進(jìn)展為急性淋巴細(xì)胞白血?。?］。④治療反應(yīng)及轉(zhuǎn)歸:目前除異基因造血干細(xì)胞移植外，尚無有效治療使EMS患者達(dá)到完全緩解。慢性期可用羥基脲治療，常用淋巴瘤CHOP方案為基礎(chǔ)的化療方案進(jìn)行化療，急變期按急性白血病化療，但這些化療方案均不能使患者達(dá)到遺傳學(xué)的完全緩解，愈后差。

總之，EMS為罕見的血液系統(tǒng)腫瘤，有其獨(dú)特的臨床及實(shí)驗(yàn)室特征，診斷該病時(shí)需結(jié)合細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、病理學(xué)、分子生物學(xué)方面的檢查，否則易誤診為CML、CMML、淋巴瘤。

［1］Abruzzo LV，Jaffe ES，Cotelingam JD，et al.T-cell lymphoblastic lymphoma with eosinophilia associated with subsequent myeloid malignancy［J］.Am J Surg Pathol，1992，16(3):236-245.

［2］Macdonald D，Aguiar RC，Mason PJ，et al.A new myeloproliferative disorder associated with chromosomal translocations involving 8p11:a review ［J］.Leukemia，1995，9(10):1628-1630.

［3］Sabattini E，Bacci F，Sagramoso C，et al.WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues in 2008:an overview ［J］.Pathologica，2010，102(3):83-87.

［4］趙喜晨，王建祥.8p11骨髓增殖綜合癥的研究進(jìn)展［J］.國外醫(yī)學(xué):輸血及血液學(xué)分冊，2005，28(3):212-215.

［5］肖志堅(jiān)，郝玉書，卞壽庚，等.8p11骨髓增殖綜合癥一例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J］.中華血液學(xué)雜志，1996，17(11):566-568.

［6］李玉龍，商保軍，翟亞萍，等.伴有FGFR1重排的白血病/淋巴瘤一例報(bào)告附文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J］.中華血液學(xué)雜志，2010，31(1):52-54.

［7］Smedley D，Demiroglu A，Abdul-Rauf M，et al.ZAF198-FGFR1 trasforms Ba/F3 cells to growth factor independence and results in hith level tyrosinphosphorylation of STATS1 and 5 ［J］.Neoplasia，1999，1(4):349-355.

［8］Heath C，Cross NC.Critical role of STAT5 activation in transformation mediated by ZNF198-FGFR1 ［J］.J Biol Chem，2004，279(8):6666-6673.

［9］Michaux L，Mecucci c，Pereira Velloso ER，et al.About the t(8;13)(p11;q12)clinico-pathologic entity ［J］.Blood，1996，87(4):1658-1659.