(承德市中心醫(yī)院，河北承德067000)

隨著高嘌呤、高蛋白飲食的增加，我國高尿酸血癥(HU)患病率逐年增高。血清尿酸(UA)濃度升高與高血壓、冠心病、周圍血管病變和腦卒中發(fā)病及預后均存在一定關系［1］，但UA升高是否是腦卒中獨立危險因素(IRF)或是否具有神經(jīng)保護作用尚存爭議［2］。本文就血清UA水平與腦卒中關系作一綜述。

1 UA與腦卒中發(fā)生

1.1 流行病學 ARIC研究(納入13 413例對象，隨訪12.6 a)校正年齡、性別、種族和教育等因素后，UA和缺血性腦卒中呈獨立正相關［3］，但上述相關性僅見于未應用利尿劑者，對可能的混雜因素進行調(diào)整后提示正相關度明顯減低，并不能確定UA是腦卒中IRF。對糖尿病患者隨訪證實UA水平升高(＞295 μmol/L)是腦卒中強有力的預測因素［4］;Kim等［5］對16個前瞻性隊列研究(納入238 449例研究對象)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，成人HU與腦卒中的發(fā)病率與病死率輕度升高有關。

1.2 發(fā)病機制 HU導致腦卒中機制尚未完全明確，HU可能促進了腦梗死易患因素的發(fā)生，參與腦梗死發(fā)病機制的多個環(huán)節(jié):UA增高導致血管炎癥反應，損傷血管內(nèi)皮，抑制內(nèi)皮依賴性血管舒張反應;促使氧自由基產(chǎn)生，促進脂質(zhì)過氧化，促進動脈粥樣硬化斑塊形成，導致腦血管病發(fā)生。①高血壓:隨血壓升高，腎血流量減少，排泄UA能力下降，尿酸鹽重吸收增加;高血壓引起腎小動脈硬化和局部組織缺氧，乳酸生成增多，在應用或不應用氫氯噻嗪等利尿劑的情況下均抑制UA排泄，造成血清中UA潴留;另外，高血壓可引起微血管病變，使局部組織缺氧，且乳酸生成增多，競爭性抑制UA排泄。②脂蛋白:脂蛋白可抑制細胞Na+K+ATP酶，使Ca2+內(nèi)流增加，ATP降解為黃嘌呤和腺嘌呤，嘌呤進一步代謝生成UA，使其血清UA水平升高［1］;同時，高甘油三酯可降低腎臟對UA排泄，是血尿酸增高的IRF。UA升高促進低密度脂蛋白膽固醇的氧化和脂質(zhì)的過氧化，其具體機制尚未完全明了。③動脈粥樣硬化:腦梗死的病理基礎是動脈粥樣硬化，而全身性炎癥反應在動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展過程中起關鍵性作用［6］。UA水平升高與頸總動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)增厚程度平行，經(jīng)多元回歸分析顯示，UA和甘油三酯是頸總動脈IMT獨立正相關因素。UA直接參與動脈粥樣硬化的形成過程，與正常對照血管相比，UA大量存在于硬化斑塊中，且其結晶通過誘導炎癥反應促進動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。④炎癥因子:UA升高刺激血管平滑肌增生和誘導內(nèi)皮細胞功能異常，在平滑肌細胞內(nèi)，UA激活特定的有絲分裂原，從而促進環(huán)氧酶-2的產(chǎn)生和局部血栓生成，增加血小板源性生長因子含量，上調(diào)其受體mRNA的表達，刺激人類單核細胞產(chǎn)生白介素1、白介素6和腫瘤壞死因子等炎癥因子，有促炎性反應和促血栓形成作用［6］。⑤其他:而尿酸鹽作為炎性物質(zhì)，通過經(jīng)典途徑和旁道激活補體，刺激中性粒細胞釋放蛋白酶和氧化劑，刺激肥大細胞，激活血小板和凝血過程，可增加動脈血栓形成的危險性。HU還可導致紅細胞變形性降低，全血黏度增加;HU可通過嘌呤代謝促進血栓形成。

UA除與心腦血管常見危險因素相互作用，促進血管臨床事件的發(fā)生外，也可能是其IRF，可能與以下機制有關:①UA在血液中溶解度很低，增高后轉(zhuǎn)化為尿酸鹽結晶直接沉積于血管壁，損傷血管內(nèi)膜，可激活血小板，促進血小板黏附和聚集。②伴隨氧自由基生成增加，誘發(fā)炎癥反應從而促使動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。③合并胰島素抵抗，伴纖溶酶原激活物抑制因子增高與纖溶紊亂，使血液呈高凝狀態(tài)，易形成血栓。

2 UA與腦卒中預后

HU與腦梗死預后的關系目前尚有爭議。我國多中心隊列橫斷面研究血清UA水平與腦卒中發(fā)生及其預后的關系，發(fā)現(xiàn)腦出血患者的血清UA水平較對照和腦梗死及腔梗的患者血清UA水平低，但經(jīng)長期隨訪，并校正其他已知危險因素后，發(fā)現(xiàn)UA水平高低與腦卒中的預后無關［7］。

有學者認為，HU是急性腦卒中預后不良的預測因子［8］，發(fā)病時UA水平異常的腦梗死患者其神經(jīng)功能缺損恢復程度差，提示UA參與了腦梗死急性期的病情演化過程，可能是通過加重代謝紊亂程度使病情轉(zhuǎn)歸變差，或者HU是腦梗死多個易患因素共同作用的結果，是病情惡性轉(zhuǎn)化的標志之一。在急性腦卒中患者中，UA增高患者預后差，且卒中復發(fā)率或其他心血管事件發(fā)生率也高。一項華人隊列研究［9］顯示，HU患者經(jīng)Cox回歸模型校正年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、血脂、糖尿病、高血壓、吸煙及酗酒等因素后，HU是各種臨床結局不良的IRF。同時，雖然UA是水溶性抗氧化劑，但在一定條件下，特別是其他抗氧化劑(如抗壞血酸)水平較低時，起氧化劑前體作用，HU引起腦梗死患者血流再灌注，加重腦損傷。鑒于此，有學者提出通過有效地降低血UA水平來降低腦梗死的發(fā)病率或改善預后值得進一步研究［4］。

盡管如此，一項針對華人腦卒中患者UA水平與臨床預后關系的研究卻得出相反結論:青年成人(18～45歲)卒中患者血清UA水平升高是臨床預后良好的獨立預測因素，并指出UA的抗氧化作用使血管內(nèi)皮一氧化氮合酶活性得以維持，保護內(nèi)皮功能［10］;動物和人體試驗均顯示，缺血性腦卒中早期于重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)溶栓后血清內(nèi)源性UA水平較高者臨床病程與功能、影像學預后均較好［2，11］;與rt-PA聯(lián)合應用時，外源性UA的給予可阻止內(nèi)源性UA的下降，從而起到神經(jīng)保護作用，縮小梗死面積、改善神經(jīng)功能、減少炎癥反應，甚至延長溶栓時間窗;而Muir等［12］通過對急性卒中患者應用別嘌呤醇后觀察炎性因子變化來間接推斷UA升高對卒中預后不良的結論尚不夠充分、直接。Amaro等［11］已提出進行URICO-ICTUS3期試驗將UA聯(lián)合rt-PA用于卒中發(fā)生4.5 h患者以改善預后，結果令人期待。

綜上所述，隨著人們對UA升高的重視和深入研究，HU與各種心腦血管病間關系、UA在高血壓病、動脈硬化和卒中中的發(fā)病機制將漸趨明朗。目前，是否對卒中患者早期進行UA干預尚無定論，通過降低血清UA水平以降低心腦血管事件風險仍須更深入的研究。

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