張海燕 李強(qiáng)

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物，輔助因子缺乏、遺傳等因素可使血漿 Hcy升高，導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，hHcy)的發(fā)生。近年來(lái)，大量研究表明，hHcy作為又一獨(dú)立危險(xiǎn)因子可加速動(dòng)脈粥樣硬化，本文就其目前相關(guān)研究，綜述如下。

1 Hcy的代謝及hHcy

Hcy是一種含硫氨基酸，為甲硫氨酸代謝的中間產(chǎn)物，本身不參與蛋白質(zhì)的合成，Hcy主要通過三條途徑代謝:(1)重甲基化途徑:Hcy在蛋氨酸合成酶(methionine synthase，MS)作用下，以VitB12為輔酶，接受N5－甲基四氫葉酸提供的甲基，重新合成蛋氨酸;其替代途徑局限于肝細(xì)胞內(nèi)，甜菜堿供甲基并在甜菜堿－Hcy轉(zhuǎn)換酶作用下合成蛋氨酸。(2)轉(zhuǎn)硫途徑:Hcy在胱硫醚－β－合成酶(cystathionine－β－synthase，CBS)催化作用下，以VitB6為輔酶，與絲氨酸縮合成胱硫醚。胱硫醚又在γ－胱硫醚酶作用下進(jìn)一步裂解為胱氨酸和α－酮丁酸。(3)釋放到細(xì)胞外液。

目前研究認(rèn)為引起Hcy的原因主要有遺傳因素和營(yíng)養(yǎng)因素，前者主要是指Hcy代謝相關(guān)酶的基因突變或缺陷致相關(guān)酶活性下降，如MS、亞甲基四氫葉酸還原 酶 (methylenetetrahydro－folate reductase，MTHFR)、CBS，可導(dǎo)致 Hcy在體內(nèi)蓄積。后者包括營(yíng)養(yǎng)因素不平衡如VitB6、VitB12和(或)葉酸的缺乏;另外，Hcy還受吸煙、飲酒、飲食中蛋氨酸含量過高、腎功能、年齡、性別及藥物等因素的影響。

2 hHcy與相關(guān)疾病

2.1 心腦血管疾病 關(guān)于hHcy和腦血管病的研究最早由Brattstrom等在1984年報(bào)道，后在1991年由 Clarke等［1］進(jìn)一步提出了hHcy是血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Temple等［2］認(rèn)為 30%～40% 的腦血管病患者Hcy水平增高，且二者存在劑量相關(guān)性。Boysen等［3］認(rèn)為Hcy增加10 μmol/L再發(fā)卒中的危險(xiǎn)性就增加30%。

大量研究證實(shí)，Hcy水平與心血管疾病發(fā)生有關(guān)，F(xiàn)aria－Neto 等［4］認(rèn)為 Hcy 是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，hHcy發(fā)生冠心病的概率是無(wú)hHcy的2.48倍，冠狀動(dòng)脈評(píng)分越高，其Hcy水平越高，冠心病的嚴(yán)重程度與Hcy水平呈正相關(guān)。Vizzardi等［5］認(rèn)為hHcy與不穩(wěn)定型心絞痛的復(fù)發(fā)、心源性死亡及急性冠脈綜合征的發(fā)生存在等級(jí)相關(guān)。Vasan等［6］對(duì)2491例患者進(jìn)行了前瞻性隨訪，發(fā)現(xiàn)血漿中Hcy水平高于性別特異性平均值，Hcy水平與心力衰竭的發(fā)病危險(xiǎn)密切相關(guān)。

hHcy作為一獨(dú)立危險(xiǎn)因子可增加缺血性心腦血管疾病發(fā)病的危險(xiǎn)，大量的實(shí)驗(yàn)室和流行病學(xué)研究提出了Hcy致病機(jī)制，其病理過程可能與以下機(jī)制有關(guān):(1)血管壁的重構(gòu):血中Hcy的濃度升高，可以促進(jìn)膠原纖維的合成，以膠原纖維取代動(dòng)脈壁中的彈性纖維成分;同時(shí)促進(jìn)血管壁中彈性纖維成分加速溶解，并抑制其合成的關(guān)鍵酶，從而使彈性纖維含量明顯降低。Ralland等［7］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示:在hHcy持續(xù)4月后，與暴露于hHcy之前比較，動(dòng)脈壁的彈性系數(shù)下降22%，僵硬度升高 27%，順應(yīng)性減低42%。考慮這可能與Hcy激活細(xì)胞表面的第二信使系統(tǒng)從而促進(jìn)膠原基質(zhì)的增生有關(guān)，如果hHcy持續(xù)存在，將導(dǎo)致血壓調(diào)節(jié)機(jī)制的最終紊亂。另外，hHcy促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖可能為血管壁重構(gòu)的另一重要通道;Rasmussen等［8］研究發(fā)現(xiàn)Hcy可降低平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平，抑制蛋白激酶 A，促進(jìn) MAPK、fos、myc、myb等基因表達(dá)，增加細(xì)胞周期調(diào)控基因細(xì)胞周期素A(cyclin A)、細(xì)胞周期依賴性激酶 (cyclin dependend knaise，CDK)等基因的表達(dá)，誘導(dǎo)靜止期細(xì)胞進(jìn)入分裂期，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖。Geisel等［9］認(rèn)為，Hcy可明顯促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞DNA的合成，同時(shí)也促使細(xì)胞由靜止期進(jìn)入細(xì)胞周期重新循環(huán)，引起血管平滑肌細(xì)胞的增殖和膠原的合成而加速動(dòng)脈硬化的發(fā)生。(2)NO代謝障礙:Hcy使依賴于NO的血管舒張功能受限，hHcy中Hcy形成的二硫鍵可以與二甲基精氨酸二甲胺水解酶(dimethylarginine dimethylaminohydrolase，DDAH)催化位點(diǎn)結(jié)合或者直接與 DDAH聚合體結(jié)合，抑制了DDAH的活性，從而導(dǎo)致不對(duì)稱二甲基精氨酸 (asymmetricNG，NG－dimethyl－L－arginine，ADMA)積聚，ADMA是一種內(nèi)源性內(nèi)皮一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)抑制劑，當(dāng)它在血漿中的濃度增高時(shí)NO生成減少，造成內(nèi)皮依賴的血管舒張功能受限［10］。(3)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡:半胱氨酸蛋白酶家族(cas pase)23亞家族參與的級(jí)聯(lián)反應(yīng)是細(xì)胞凋亡的主要途徑。實(shí)驗(yàn)證實(shí)Hcy可能通過caspase23途徑誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［11］。(4)血小板功能障礙:Hcy能改變花生四烯酸代謝，使血栓烷 A2(thromboxane A2，TXA2)合成增加，TXA2具有縮血管和促血小板聚集的作用，促使血栓形成。(5)凝血功能障礙:Hcy可使血栓調(diào)解素和蛋白C等抗凝因子失活，VaⅧa降解減少，導(dǎo)致血栓形成;Hcy及其衍生物能增加血小板產(chǎn)生血栓素，促進(jìn)凝血和抑制抗凝，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。

2.2 認(rèn)知功能障礙 在很多研究中都證實(shí)，hHcy被認(rèn)為是阿爾茨海默病(Alzheimer，s disease，AD)、血管性癡呆(vascular dementia，VD)的危險(xiǎn)因素之一。AD的典型病理改變是β淀粉樣蛋白 (β－amyloid，Aβ)的沉積和 tau蛋白的異常磷酸化。AD患者中血Aβ水平隨著Hcy濃度的升高而升高，這種關(guān)系不受年齡和腎功能影響［12］。Hcy中的巰基能與Aβ中精氨酸的胍基形成非共價(jià)連接，在這種連接的基礎(chǔ)上Aβ形成一種β折疊，從而加速Aβ的聚集和沉積［13］。此外，細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)及細(xì)胞外老年斑的數(shù)量均有所增加，這些均提示升高的Hcy能加重AD的病理過程。

hHcy影響VD的發(fā)生可能并非單純依賴Aβ的沉積這唯一途徑，hHcy通過促進(jìn)氧自由基和過氧化氫生成，血管內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生，激活血小板的黏附和聚集導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和血管閉塞，同時(shí)引起小血管病變，繼發(fā)腦室周圍白質(zhì)脫髓鞘，參與癡呆形成，Hcy及其代謝產(chǎn)物通過激活 N－甲基－D－天冬氨酸(N－methyl－D－aspartic acid，NMDA)受體產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡［14］。Hcy可導(dǎo)致大鼠海馬神經(jīng)元凋亡，暴露于 Hcy后很快出現(xiàn) DNA鍵斷裂［15］。

2.3 hHcy與其他疾病的相關(guān)性 近年來(lái)研究資料提示hHcy可能是糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。在DN的早期，腎臟部分結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，導(dǎo)致腎臟對(duì)Hcy的攝取和代謝能力降低，因而引起Hcy濃度升高。同時(shí)hHcy可以誘導(dǎo)微血管平滑肌增殖［16］，激活凝血因子，促進(jìn)血小板黏附和聚集，加速腎小球微血管硬化和血栓形成，從而引起和促進(jìn)DN。隨腎功能進(jìn)行性減退，當(dāng)進(jìn)入臨床DN期、終末期腎病時(shí)，血中的Hcy濃度進(jìn)一步增高，加重腎損害，惡性循環(huán)。另外，研究報(bào)道，hHcy與高原紅細(xì)胞增多癥、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、妊娠高血壓綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、甲狀腺功能減退、出生缺陷、突發(fā)性耳聾及惡性腫瘤等有關(guān)。

3 hHcy的治療及爭(zhēng)議

3.1 基因治療 hHcy的一個(gè)重要的形成機(jī)制是遺傳因素，對(duì)于代謝酶缺乏所致的hHcy，基因治療將是最根本和最有效的方法。該方法能否從中找到有效預(yù)防和治療hHcy的新手段尚有待于進(jìn)一步研究。

3.2 藥物治療 hHcy作為心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其治療對(duì)策已受到國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者的廣泛關(guān)注，目前開展研究主要集中在VitB12、VitB6和(或)葉酸，大量事實(shí)證明應(yīng)用 VitB12、VitB6和(或)葉酸可有效降低血漿Hcy水平，但降低血漿Hcy濃度能否改變動(dòng)脈粥樣硬化的病理過程目前國(guó)內(nèi)外并無(wú)統(tǒng)一定論。目前許多國(guó)家希冀應(yīng)用補(bǔ)充葉酸來(lái)降低Hcy與腦卒中死亡。美國(guó)從1998年開始對(duì)伴有Hcy增高的高血壓患者補(bǔ)充葉酸，使其卒中死亡率在1999～2002年，每年下降2.9%［17］。值得關(guān)注的是一些循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，降低血漿Hcy濃度對(duì)動(dòng)脈硬化、心腦血管病并無(wú)明顯治療作用。卒中患者長(zhǎng)期應(yīng)用葉酸、VitB6和VitB12降低血漿Hcy濃度，并不能削減頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intimae－media thickness，CIMT)或增加血管內(nèi)血流介導(dǎo)性血管擴(kuò)張因子((flow－mediated dilatation，F(xiàn)MD)，不能明顯降低卒中患者的病死率或發(fā)病率［18］。

總之，hHcy是血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)用葉酸、VitB6和VitB12可降低血漿Hcy濃度，但對(duì)能否逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的嚴(yán)重病理變化尚需進(jìn)一步研究。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的逐漸成熟和發(fā)展，未來(lái)對(duì)hHcy的研究會(huì)更多傾向于從分子的角度分析、診斷篩查及治療hHcy。

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