黃東明 覃少東 楊華丹

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，多發(fā)生于老年人，是由于腦內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失引起多巴胺缺乏所致。多巴胺受體激動劑作為在PD的功能失代償初期的首選單藥治療，以及隨著疾病的進(jìn)展和藥物治療時間增長，出現(xiàn)左旋多巴療效減退、運(yùn)動波動或異動時的添加治療藥物。目前國內(nèi)對普拉克索聯(lián)合美多巴治療老年中晚期PD研究少，本文對86例老年中晚期PD患者，進(jìn)行普拉克索與吡貝地爾隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評估普拉克索聯(lián)合美多巴治療老年中晚期PD患者的療效及安全性。現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選擇我院2008年1月至2010年11月住院或門診治療的中晚期PD患者86例，隨機(jī)分為普拉克索組43例，男26例，女17例，年齡60～85歲，平均(74±11)歲，應(yīng)用左旋多巴治療2～8年，平均(5.25±2.82)年;吡貝地爾組43例，男25例，女18例，年齡60～84歲，平均(72±12)歲，應(yīng)用左旋多巴治療2～9年，平均(5.55±3.43)年。2組均有癥狀波動、異動癥的表現(xiàn)，2組在病程、年齡、性別比方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn):年齡60～85歲的男性或女性;根據(jù)英國腦庫臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為原發(fā)性PD;“開”期的Hoehn-Yahr分級為Ⅲ～V級;患者接受左旋多巴加外周脫羧酶抑制劑或其他抗PD藥物(非多巴胺受體激動劑)治療，已達(dá)劑量穩(wěn)定至少30 d;人選前出現(xiàn)左旋多巴個體最佳劑量引起的以“劑末現(xiàn)象”或“藥效衰退”效應(yīng)為特點(diǎn)的運(yùn)動波動至少30 d，并簽署患者知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):為癥狀性PD或帕金森疊加綜合征、非創(chuàng)傷性橫紋肌溶解癥、存在嚴(yán)重的劑量高峰異動癥、有體位性低血壓、神經(jīng)安定劑惡性綜合征、精神分裂癥、病史中曾有腦部立體定向手術(shù)、癲發(fā)作或有藥物濫用的患者;任何具有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常或患有其他嚴(yán)重的疾病;基線前30 d內(nèi)接受電休克治療者;合并使用神經(jīng)安定劑、胃腸外麥角制劑、可能引起錐體外系不良反應(yīng)的藥物或其他試驗(yàn)藥物者。

1.2 治療方法 普拉克索組在服用美多巴片(美國羅氏制藥公司)的基礎(chǔ)上(0.25～0.75 g/d)，加用森福羅(鹽酸普拉克索片)，起始劑量為0.375mg/d，然后每5～7 d增加一次劑量。如果患者可以耐受，應(yīng)增加劑量以達(dá)到最大療效。每例患者治療方案個性化，小劑量開始，逐漸加量，平均用量0.75mg/d，療程為12周。吡貝地爾組在服用美多巴片的基礎(chǔ)上(0.25～0.75 g/d)，加用泰舒達(dá)(吡貝地爾片)50～150mg/d，分l～3次服用，療程為12周，其余輔助治療2組無差別。

1.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 統(tǒng)一帕金森病評定量表(UPDRS)評分:在治療前和治療后4、8、12周進(jìn)行UPDRS評分，包括第Ⅱ部分(UPDRSⅡ)的日常生活活動能力總評分、第Ⅲ部分(UPDRSⅢ)的運(yùn)動檢查總評分、第Ⅳ部分(UPDRSⅣ)的治療并發(fā)癥總評分。以每次評分與基線期的差值作為癥狀改善程度的量化指標(biāo)。

1.3.2 對療效減退、開關(guān)現(xiàn)象、異動癥臨床療效:其中療效減退是指每次用藥有效時間縮短，癥狀隨藥物濃度發(fā)生規(guī)律波動;異動癥是指表現(xiàn)為舞蹈癥或手足徐動樣不自主運(yùn)動、肌強(qiáng)直或肌陣攣，可累及頭面部、四肢和軀干，有時表現(xiàn)單調(diào)刻板的不自主動作或肌張力障礙;開關(guān)現(xiàn)象是指癥狀在突然緩解(“開”期)與加重(“關(guān)”期)間波動，開期常伴異動癥。有效率的計(jì)算采用以下公式計(jì)算，并以百分比表示:有效率=[(治療前總分－治療后總分)/治療前總分]×100%。百分比下降50%以上為顯效，2l% ～50%為有效，20%以下為無效[1]?？傆行?[(顯效例數(shù) +有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

1.4 安全性評估 主要包括藥物不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)的監(jiān)測和記錄、心電圖、血常規(guī)、血生化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。入組患者的基線資料進(jìn)行相應(yīng)的描述性統(tǒng)計(jì)量(連續(xù)變量的均值和分類變量的頻數(shù)分布)的計(jì)算。對2組治療前后的變化進(jìn)行方差分析。通過χ2檢驗(yàn)對2組之間有效患者的百分?jǐn)?shù)進(jìn)行比較分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組UPDRS評分比較 普拉克索組第4、8、12周UPDRSⅡ、Ⅲ、Ⅳ評分與基線評分比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01);普拉克索組及吡貝地爾組第4、8、12周UPDRSⅡ、Ⅲ、Ⅳ評分相對基線變化平均值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 2組患者治療后UPDRSⅡ、Ⅲ、Ⅳ評分變化(珋，分，n=43)

表1 2組患者治療后UPDRSⅡ、Ⅲ、Ⅳ評分變化(珋，分，n=43)

注:與基線比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

項(xiàng)目普拉克索組吡貝地爾組基線 4周 8周 12周 基線 4周 8周 12周UPDRSⅡ 14.01±6.23 11.03±5.40＊＊10.52±5.35＊＊ 9.15±5.81＊＊ 13.96±6.32 11.23±5.82＊＊ 11.0±5.75＊＊ 10.5±5.68＊＊UPDRSⅢ 33.47±13.20 28.06±12.85＊＊25.88±11.30＊＊21.82±13.54＊＊ 33.78±12.90 28.69±13.12＊＊26.75±10.36＊＊20.78±12.67＊＊UPDRSⅣ 0.25±0.45 0.15±0.51 0.13±0.43* 0.10±0.39* 0.23±0.67 0.18±0.45 0.15±0.46 0.12±0.51*

2.2 第12周2組對療效減退、開關(guān)現(xiàn)象、異動癥的療效比較 第12周2組分別治療療效減退、開關(guān)現(xiàn)象、異動癥的總有效率均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。見表2。

2.3 不良反應(yīng)及安全性 44例應(yīng)用鹽酸普拉克索治療的患者中，3例出現(xiàn)頭暈，3例惡心，2例嗜睡，2例便秘，均能堅(jiān)持服藥。42例應(yīng)用吡貝地爾治療的患者中，3例頭暈，3例便秘，2例嗜睡，均能堅(jiān)持服藥。2組治療后心電圖、血常規(guī)、血生化和尿檢結(jié)果均正常，與治療前無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

表2 2組第12周對療效減退、開關(guān)現(xiàn)象、異動癥的療效比較(n，%，n=43)

3 討論

多巴胺受體激動劑作為在PD的功能失代償初期的首選單藥治療，以及隨著疾病的進(jìn)展和藥物治療時間增長，出現(xiàn)的左旋多巴療效減退、運(yùn)動波動或異動時的添加治療藥物。吡貝地爾作為經(jīng)典的多巴胺受體激動劑，目前仍廣泛應(yīng)用于臨床。董麗華等[2]研究左旋多巴制劑和多巴胺受體激動劑治療中晚期PD均有效，但美多巴組治療2月與治療2周比較評分無改善，泰舒達(dá)組治療2月Webster評分和UPDRS運(yùn)動評分較治療2周時均有顯著改善。但由于其對多巴胺受體的選擇性不高，常常出現(xiàn)一系列外周及中樞的不良反應(yīng)。而普拉克索是一種非麥角類多巴胺受體激動劑，能有效激動多巴胺D2亞群受體(D2、D3、D4)，其中對D3受體有著最高的親和力，高于D2、D4受體[3]。在鼠猴的動物模型中，分別顯示出其減少運(yùn)動行為和堅(jiān)強(qiáng)氟哌啶醇所致的運(yùn)動障礙[4]。動物實(shí)驗(yàn)及臨床研究提示普拉克索能對抗PD所致的神經(jīng)功能障礙[5]。初步研究顯示，多巴胺受體激動劑具有神經(jīng)保護(hù)和可能的神經(jīng)修復(fù)作用，可以延緩PD的進(jìn)程[6-7]。國外有研究顯示普拉克索還有抗抑郁作用，更適于PD合并抑郁的治療[8]。普拉克索與左旋美多巴合用治療晚期PD能夠減少左旋多巴的劑量并改善患者的UPDRS評分。帕金森研究小組[9]對144名非洲、亞洲及西班牙人所做的試驗(yàn)表明，給先前服用穩(wěn)定劑量左旋多巴的PD患者加用普拉克索，可以明顯降低UPDRS評分系統(tǒng)中第Ⅱ(日常生活)及第Ⅲ部分(運(yùn)動)的評分，且主要是改善運(yùn)動部分的評分。歐洲的一項(xiàng)多中心的試驗(yàn)，對354例長期應(yīng)用左旋多巴治療，曾經(jīng)歷癥狀波動的晚期PD患者，分別給予加用普拉克索與安慰劑的長達(dá)4年的觀察發(fā)現(xiàn):普拉克索組UPDRSⅡ及Ⅲ評分改善約30%，改善“關(guān)”期平均約2.5 h/d。在使用普拉克索治療達(dá)0.75mg/d時，2組間的差異開始變得明顯。此外普拉克索組39.1% 的患者減少了左旋多巴的用量，高于安慰劑組(12.8%)[10]。

目前國內(nèi)對普拉克索治療老年中晚期PD的研究少，本研究對普拉克索聯(lián)合美多巴治療老年中晚期PD的療效及安全性進(jìn)行了探討。結(jié)果普拉克索組第4、8、12周UPDRSⅡ、Ⅲ、Ⅳ評分與基線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說明其治療老年中晚期PD患者對改善運(yùn)動、日常生活活動能力、治療并發(fā)癥有效;普拉克索組及吡貝地爾組第4、8、12周UPDRSⅡ、Ⅲ、Ⅳ評分相對基線變化平均值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，說明普拉克索改善UPDRSⅡ、Ⅲ、Ⅳ評分未優(yōu)于吡貝地爾;第12周普拉克索組與吡貝地爾組對療效減退、開關(guān)現(xiàn)象、異動癥的總有效率對比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，說明普拉克索組治療療效減退、開關(guān)現(xiàn)象、異動癥的療效優(yōu)于吡貝地爾。2組不良反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明普拉克索組對老年患者是安全的。

普拉克索聯(lián)合美多巴能改善中晚期老年P(guān)D患者UPDRS評分，對療效減退、開關(guān)現(xiàn)象、異動癥的療效優(yōu)于吡貝地爾，是一種安全性高的多巴胺受體激動劑。

[1]羅丹峰，呂瑞妍，朱鳳瑛，等.鹽酸普拉克索聯(lián)合美多巴治療血管性帕金森病的療效觀察[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2009，34(4):24-25.

[2]董麗華，胡國華，王育珊，等.多巴胺受體激動劑治療中晚期帕金森病的臨床研究[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2007，21(6):422-423.

[3]Maggio R，Scarselli M，Novi F，etal.Potent activation of dopamine D3/D2 heterodimers by the antiparkin sonian agents，S32504，pramipexole and ropinirole [J].J Neurochem，2003，87(3):631-641.

[4]Mieran J，Schingnitz G.Biochemical and pharmacological studies on pramipexole，a potent and selective dopamine D2 receptor agonist[J].Eur J Pharmacol，1992，215(2/3):161-170.

[5]Gottwald MD，Bainbridge JL，Dowling GA，etal.New pharmaco therapy for Parkinson's disease[J].Am Pharmacother，1997，31(10):1205-1217.

[6]Muriel MP，Bernard V，Levey AI，etal.Levodopa induces a cytoplasmic localization of D1 dopamine receptors in striatal neurons in Parkinson's disease [J].Ann Neurol，1999，46(1):103-111.

[7]Schapira AH.Science，medicine and the future:Parkinson's disease[J].BMJ，1999，318(7179):311-314.

[8]Lemke MR，Brecht HM，Koester J，etal.Effects of the dopamine agonist pramipexole on depression，anhedonia and motor functioning in Parkinson's disease[J].J Neurol Sci，2006，248(1/2):266-270.

[9]Parkison Study Group.Pramipexole in levodopa-treated Parkinson disease patients of African，Asian，and Hispanic heritage[J].Clin Neuropharmacol，2007，30(2):72-85.

[10]Moller JC，Oertel WH，Koster J，etal.Long-term efficacy and safety of pramipexole in advanced Parkinson's disease:results from a European multicenter trial[J].Mov Disord，2005，20(5):602-610.