溫志浩,農(nóng)一兵,潘朝鋅,林 謙

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是各種心血管系統(tǒng)疾病發(fā)展的終末階段。心衰診斷一旦確立,一年病死率達(dá)到20%,女性預(yù)后好于男性,但只有15%的女性患者存活時(shí)間達(dá)到8年～12年[1]。黃芪注射液是益氣藥的代表藥,但其研究成果并沒(méi)有得到臨床診療指南的認(rèn)可[2]。究其原因,很重要的一點(diǎn)是很多研究沒(méi)有嚴(yán)格遵循現(xiàn)代臨床流行病學(xué)要求設(shè)計(jì),難以得出高級(jí)別的證據(jù)。因此,應(yīng)該嚴(yán)格遵從現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)的研究方法進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì),另一方面Meta分析可以對(duì)既往臨床研究結(jié)果做出系統(tǒng)總結(jié),找到不足之處。本研究采用Meta分析方法,分析黃芪注射液治療CHF的療效,為臨床應(yīng)用益氣法治療CHF提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 治療CHF患者的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(randomized blind controlled trial,RCT),治療組干預(yù)方法是黃芪注射液或西醫(yī)治療方案加黃芪注射液。對(duì)照組為西醫(yī)治療方案、安慰劑或其他中藥治療。兩組均排除其他的干預(yù)手段對(duì)療效判定的影響,研究總病例數(shù)大于或等于30例。

1.2 文獻(xiàn)檢索 信息來(lái)源于中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)。檢索式為:黃芪注射液和心功能不全或心衰或心力衰竭,限定:人類。為提高查全率,未限制發(fā)表年限。

1.3 文獻(xiàn)篩選和評(píng)價(jià) 通過(guò)閱讀中文標(biāo)題和摘要,依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初篩,篩選出應(yīng)納入和排除的文獻(xiàn);獲取全文,通過(guò)閱讀全文決定是否納入,并按照文獻(xiàn)評(píng)價(jià)表對(duì)納入文獻(xiàn)的真實(shí)性進(jìn)行評(píng)價(jià)。以上篩選過(guò)程由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行,初篩時(shí)進(jìn)行篩查一致率檢驗(yàn),對(duì)初篩和最終意見(jiàn)不同者通過(guò)討論達(dá)到一致。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 合成工具采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review manager 5.0軟件,計(jì)數(shù)資料使用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)作為效應(yīng)尺度,計(jì)量資料則采用均差(mean difference,MD),二者均用95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。如試驗(yàn)結(jié)果存在異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型表示,同質(zhì)性好則采用固定效應(yīng)模型表示。對(duì)缺失或失訪病例的4種方法進(jìn)行分析,可用病例分析、認(rèn)為失訪病例均發(fā)生或均未發(fā)生事件以及最差情況分析(worst-case scenario analysis)。運(yùn)用倒漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 納入RCT的方法學(xué)質(zhì)量與特征描述 共納入10個(gè)RCT[3-12],合計(jì) 711例患者,治療組364例,對(duì)照組347例?；厩闆r詳見(jiàn)表 1。

表1 入選Meta分析的臨床研究基本情況

10個(gè)RCT報(bào)道中有7個(gè)報(bào)道了按照“隨機(jī)數(shù)字表”進(jìn)行隨機(jī)分組,但都沒(méi)有提到隨機(jī)分組實(shí)施的隱藏方案;有2個(gè)運(yùn)用了雙盲法,均未對(duì)盲法展開(kāi)描述;有2個(gè)對(duì)失訪病例數(shù)及相應(yīng)原因做出了闡述,有1個(gè)說(shuō)明了退出病例數(shù)和原因;所有文獻(xiàn)治療組的治療方法均是常規(guī)治療加黃芪注射液,有3個(gè)對(duì)照組治療方法是常規(guī)治療加硝酸甘油,有1個(gè)對(duì)照組治療方法是常規(guī)治療加肝素鈉,余均是常規(guī)治療;8個(gè) RCT的Jadad評(píng)分為1分,2個(gè)的Jadad評(píng)分為2分,得分均低于2分。用有效率為結(jié)局做“倒漏斗”圖分析,分布趨勢(shì)不對(duì)稱。詳見(jiàn)圖1。

依據(jù)同質(zhì)性原則,分別對(duì)對(duì)照組是常規(guī)治療的6個(gè)RCT和對(duì)照組治療方法是常規(guī)治療加硝酸甘油的3個(gè)RCT進(jìn)行Meta分析。由于納入的RCT均未報(bào)道連續(xù)變量治療前后差值的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差,故采用治療后的測(cè)量值進(jìn)行Meta分析。

圖1 倒漏斗圖(n=7)

2.2 黃芪注射液加常規(guī)治療與常規(guī)治療比較(6個(gè)RCT,n=463)

2.2.1 臨床總有效率 有4個(gè)RCT(n=307)依據(jù)心功能改善和癥狀體征評(píng)價(jià)療效,經(jīng)同質(zhì)性檢驗(yàn),各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.98),采用固定效應(yīng)模型。RR[95%CI]為1.31[1.16,1.48],治療組有效率顯著高于對(duì)照組(P＜0.01)。

2.2.2 左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)有5個(gè)RCT(n=383)進(jìn)行了LVEF治療前后的組間比較。經(jīng)同質(zhì)性檢驗(yàn)為同質(zhì)性(P=0.14)。MD為6.58[4.34,8.82],治療組治療后LVEF顯著高于對(duì)照組(P＜0.01)。對(duì)其中2個(gè)使用單平面改良Simpson法測(cè)量LVEF的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。經(jīng)同質(zhì)性檢驗(yàn)為同質(zhì)性(P=0.89)。MD為1.54[-5.53,8.61],差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)3個(gè)未注明采用何種方法測(cè)量LVEF的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。經(jīng)同質(zhì)性檢驗(yàn)組間異質(zhì)性大(P=0.09),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。MD為7.46[3.74,11.19],治療組治療后LVEF顯著高于對(duì)照組(P＜0.01)。

2.2.3 左室舒張末期容積 有2個(gè)RCT(n=156)進(jìn)行了左室舒張末期容積治療前后的組間比較。經(jīng)同質(zhì)性檢驗(yàn)為同質(zhì)性(P=0.69)。MD為-10.32[-25.07,4.42],差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.17)。

2.2.4 左室收縮末期容積 有2個(gè)RCT(n=156)進(jìn)行了左室收縮末期容積治療前后的組間比較。經(jīng)同質(zhì)性檢驗(yàn)為同質(zhì)性(P=0.95)。MD為-8.58[-21.87,4.70],差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.21)。

2.3 黃芪注射液加常規(guī)治療與硝酸甘油加常規(guī)治療比較

2.3.1 死亡率 有2個(gè)RCT(n=139)報(bào)道了死亡率,其中周智林等[4]所做的研究中有失訪病例,治療組失訪4例,對(duì)照組失訪5例,用前述4種方法分別進(jìn)行分析。結(jié)果顯示,4種分析的結(jié)果一致,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.2 心律失常發(fā)生率 有2個(gè)RCT(n=139)報(bào)道了心律失常發(fā)生率,周智林等[4]研究中有失訪病例,4種分析的結(jié)果一致,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.3 臨床總有效率 3個(gè)RCT(n=210)經(jīng)同質(zhì)性檢驗(yàn)為同質(zhì)性(P=0.57)。RR為1.43[1.48,1.73],治療組有效率顯著高于對(duì)照組(P=0.003)。

2.3.4 LVEF 有3個(gè)RCT(n=210)進(jìn)行了LVEF治療前后的組間比較。經(jīng)同質(zhì)性檢驗(yàn),組間異質(zhì)性大(P=0.04),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。MD為7.95[3.67,12.23],治療組療后LVEF顯著高于對(duì)照組(P=0.0003)。

3 討 論

根據(jù)Meta分析的結(jié)果,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用黃芪注射液可以更好地改善CHF患者心功能。本研究中Meta分析納入的RCT方法學(xué)質(zhì)量較低,樣本量小,均未對(duì)隨機(jī)具體方法和隨機(jī)方案隱藏進(jìn)行描述,故無(wú)法準(zhǔn)確判斷其隨機(jī)的執(zhí)行情況,不排除Meta分析的陽(yáng)性結(jié)果,可能與試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量偏低有關(guān)。倒漏斗圖分析顯示不對(duì)稱,考慮提示存在發(fā)表偏倚和方法學(xué)低下。從圖1中可以看到,陰性結(jié)果的實(shí)驗(yàn)可能未能發(fā)表。

運(yùn)用黃芪注射液治療CHF為廣大臨床研究者所接受,近年來(lái)所做的臨床試驗(yàn)絕大部分均取得了陽(yáng)性結(jié)果。在實(shí)驗(yàn)研究方面也肯定了黃芪注射液治療CHF的生物學(xué)合理性。本研究結(jié)果提示,在改善血流動(dòng)力學(xué)方面該藥有一定優(yōu)勢(shì)。黃芪注射液治療CHF的臨床研究方法學(xué)質(zhì)量還有待進(jìn)一步提高。以下幾方面需要強(qiáng)調(diào):應(yīng)嚴(yán)格確定研究對(duì)象,充分認(rèn)識(shí)辨證論治的重要性;合適的陽(yáng)性對(duì)照藥或安慰劑和可行的盲法執(zhí)行方案需要研究者做出深入的探索;需要選擇合適的療效評(píng)價(jià)指標(biāo),建立完善的療效評(píng)價(jià)體系;需要完整的隨訪和不良反應(yīng)報(bào)告。真正評(píng)價(jià)黃芪注射液治療CHF的療效還需要嚴(yán)格設(shè)計(jì)的大樣本、多中心的高質(zhì)量RCT。

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