范江花 肖政輝 祝益民 胥志躍 隆彩霞

膿毒癥是ICU所面臨的醫(yī)學(xué)難題之一［1］。早期診斷和干預(yù)對降低膿毒癥病死率至關(guān)重要。有研究顯示，血清白蛋白水平與危重疾病嚴重程度和病死率有密切關(guān)系［2～4］。低白蛋白血癥與成人危重癥預(yù)后的相關(guān)性已有報道，Vincent等［5］的Meta分析指出，低白蛋白血癥是預(yù)測疾病預(yù)后的獨立危險因素，血清白蛋白水平每下降10 g·L－1，病死率上升1.37倍，入住PICU時間和住院時間分別延長28%和71%。但在兒童危重癥尤其是膿毒癥中的相關(guān)報道甚少。因此本研究回顧性收集膿毒癥患兒的臨床資料，評估血清白蛋白水平與膿毒癥的嚴重程度和預(yù)后的相關(guān)性，以期對膿毒癥患兒的治療有所幫助。

1 方法

1.1 膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn) 膿毒癥的診斷、嚴重膿毒癥和膿毒性休克的定義依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會急救學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會急診學(xué)分會兒科組制定的兒科感染性休克(膿毒性休克)診療推薦方案［6］。

1.2 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 采集2010年2～7月在湖南省兒童醫(yī)院診斷為膿毒癥的連續(xù)病例的臨床資料，同時考慮到慢性疾病或基礎(chǔ)疾病等均可導(dǎo)致血清白蛋白水平下降，因此存在以下任意一項者予以排除:①營養(yǎng)不良;②低血糖(即排除本身有低血糖的患兒);③影響生長的慢性疾病和影響胃腸系統(tǒng)發(fā)育的疾病(如炎癥性腸道疾病);④慢性腎病(終末期腎臟疾病或蛋白尿)或慢性肝病;⑤存在染色體疾病、遺傳代謝性疾病;⑥心臟手術(shù)中失血＞10%自身血容量的患兒;⑦在入住PICU前已輸注白蛋白或血制品者。

1.3 分組 依據(jù)文獻［7］按血清白蛋白水平將分析病例分為:重度低白蛋白血癥組(≤25 g·L－1)，中度低白蛋白血癥組(～30 g·L－1)，輕度低白蛋白血癥組(～35 g·L－1)和正常白蛋白組(＞35 g·L－1)。根據(jù)膿毒癥嚴重程度［6］分為:一般膿毒癥組、嚴重膿毒癥組和膿毒性休克組。

1.4 資料采集 ①一般情況:年齡、性別、膿毒癥嚴重程度和原發(fā)病等;②入住PICU第1、3和7天血清白蛋白水平;③臨床表現(xiàn):發(fā)熱、嘔吐、腹瀉、腹脹、腸鳴音減弱、應(yīng)激性潰瘍和水腫;④實驗室指標(biāo):入住PICU第1天外周血WBC、PLT、CRP、PCT、血糖、乳酸、血鈉和血鉀;⑤疾病嚴重程度的相關(guān)指標(biāo):入住PICU 24 h內(nèi)危重病例評分(PICS)和兒童死亡危險因素評分(PRISMⅢ)(評估2次，取最低值)、臟器功能衰竭(MODS)數(shù)量、機械通氣時間、入住PICU時間和住院時間;⑥預(yù)后指標(biāo):死亡(包括放棄治療)、存活。

1.5 治療經(jīng)過 膿毒癥患兒均予對癥和原發(fā)病治療，其中對于血清白蛋白水平≤25 g·L－1，且病情危重，出現(xiàn)全身水腫尤其是出現(xiàn)腹腔和胸腔積液或需行機械通氣患兒，予人血白蛋白或血漿治療1～3 d，同時予呋塞米促進體內(nèi)多余液體排出。

1.6 血清白蛋白水平與預(yù)后分析 采用Logistic回歸分析血清白蛋白水平與預(yù)后的關(guān)系，并復(fù)習(xí)文獻選擇PICS評分、PRISMⅢ評分、MODS 數(shù)量、CRP、PCT、血糖、乳酸和膿毒癥嚴重程度作為自變量同時納入模型。變量定義如下:因變量:死亡=0，存活=1;自變量:重度低白蛋白血癥=0，中度低白蛋白血癥 =1，輕度低白蛋白血癥 =2;MODS≥3個=0，＜3個 =1;PICS評分≤80分 =0，＞80分 =1;PRISMⅢ評分≥8分=0，＜8分 =1;CRP≥8 mg·L－1=0，＜8 mg·L－1=1;PCT≥2 mg·L－1=0，＜2 mg·L－1=1;血糖≥6.7 mmol·L－1=0，＜6.7 mmol·L－1=1;乳酸≥4.0 mmol·L－1=0，＜4.0 mmol·L－1=1;嚴重膿毒癥和膿毒性休克=0，一般膿毒癥=1。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Epidata 3.0軟件建立數(shù)據(jù)庫錄入數(shù)據(jù)。采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，計數(shù)資料以百分比表示。血清白蛋白水平與臨床表現(xiàn)、實驗室指標(biāo)和預(yù)后的相關(guān)性采用單因素方差分析或χ2檢驗，并應(yīng)用snk-q檢驗法進行兩兩比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的212例患兒進入分析(圖1)，其中男124例，女88例。年齡30 d至14歲，其中＜1歲116例，～3歲59例，～7歲27例，＞7歲10例。原發(fā)病為呼吸系統(tǒng)疾病109例，神經(jīng)系統(tǒng)疾病55例，急性傳染性疾病18例，消化系統(tǒng)疾病10例，血液系統(tǒng)疾病4例，心血管系統(tǒng)疾病5例，外科疾病5例，其他疾病6例。合并MODS 64例，2個臟器受累11例 ，3個臟器受累26例，4個臟器受累15例，5個臟器受累10例，6個臟器受累2例，其中以胃腸道功能受累最明顯(50例)。重度低白蛋白血癥組24例，中度低白蛋白血癥組50例，輕度低白蛋白血癥組61例，正常白蛋白組77例。一般膿毒癥組129例，嚴重膿毒癥組52例，膿毒性休克組31例。入住PICU時間＜7 d(包括7 d內(nèi)死亡患兒)或入住PICU后治療過程中輸注白蛋白或血漿患兒83例。

圖1 病例納入和排除流程Fig 1 Flow chart of patients selection process

2.2 不同血清白蛋白水平與臨床表現(xiàn)的相關(guān)性 表1顯示，重度低白蛋白血癥組腹瀉、腹脹、腸鳴音減弱、應(yīng)激性潰瘍、水腫和MODS＞3個的發(fā)生率顯著增高(P＜0.05)，發(fā)熱和嘔吐發(fā)生率與中度低白蛋白血癥組、輕度低白蛋白血癥組和正常白蛋白組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 不同血清白蛋白水平組臨床表現(xiàn)比較［n(%)］Tab1 Comparison of clinical manifestation among groups with different serum albumin levels［n(%)］

2.3 不同血清白蛋白水平與實驗室指標(biāo)的相關(guān)性 表2顯示，隨著血清白蛋白水平的降低，炎癥相關(guān)指標(biāo)WBC計數(shù)、CRP≥8 mg·L－1和 PCT ＞2 mg·L－1的發(fā)生率呈升高趨勢(P＜0.05)。其他實驗室檢查指標(biāo):血糖≥6.7 mmol·L－1的發(fā)生率和乳酸水平均呈升高趨勢，PLT計數(shù)呈下降趨勢;血鈉和血鉀變化不大。

表2 不同血清白蛋白水平組實驗室指標(biāo)比較()Tab2 Comparison of laboratory indicators among groups with different serum albumin levels()

表2 不同血清白蛋白水平組實驗室指標(biāo)比較()Tab2 Comparison of laboratory indicators among groups with different serum albumin levels()

2.4 不同血清白蛋白水平與膿毒癥嚴重程度的相關(guān)性膿毒性休克組、嚴重膿毒癥組和一般膿毒癥組患兒血清白蛋白水平分別為 (29±8)、(30 ±6)和(34 ±6)g·L－1，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=10.284，P=0.000)，兩兩比較顯示，膿毒性休克組和嚴重膿毒癥組血清白蛋白水平均顯著低于一般膿毒癥組(P＜0.05)。

表3顯示，隨著血清白蛋白水平的降低，PRISMⅢ評分、嚴重膿毒癥和膿毒性休克發(fā)生率均呈顯著升高趨勢，PICS評分呈下降趨勢(P＜0.05);機械通氣時間和比例、入住PICU時間和住院時間均呈升高趨勢(P＜0.05)。

表3 不同血清白蛋白水平組疾病嚴重程度指標(biāo)比較［n(%)，］Tab3 Comparison of severe disease index among groups with different serum albumin levels［n(%)，］

表3 不同血清白蛋白水平組疾病嚴重程度指標(biāo)比較［n(%)，］Tab3 Comparison of severe disease index among groups with different serum albumin levels［n(%)，］

Notes MV:mechanical ventilation

2.5 膿毒癥患兒預(yù)后分析 重度低白蛋白血癥組、中度低白蛋白血癥組、輕度低白蛋白血癥組和正常白蛋白組病死率分別為 58.3%(14/24 例)、36.0%(18/50 例)、29.5%(18/61例)和19.5%(15/77例)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=11.454，P=0.010)。進一步行多因素 Logistic回歸分析結(jié)果顯示，嚴重膿毒癥和膿毒性休克、重度低白蛋白血癥，PRISMⅢ評分≥8分是膿毒癥患兒死亡的危險因素，OR值(95%CI)分別為 8.20(1.33 ～18.96)、2.85(1.34 ～10.73)和1.22(1.02～15.78);而中度和輕度低白蛋白血癥與膿度癥患兒死亡無顯著關(guān)聯(lián)(表4)。

表4 膿毒癥患兒預(yù)后的多因素Logistic回歸分析Tab4 Logistic regression analysis of the prognosis in children with sepsis

2.6 存活和死亡患兒不同時點血清白蛋白水平變化 129例入住PICU 7 d內(nèi)未死亡或入院治療未輸注白蛋白或血漿的患兒中存活99例，死亡30例。入住PICU第1、3和7天，存活患兒血清白蛋白水平分別為(34±6)、(36±5)和(39±4)g·L－1，死亡患兒分別為(29 ±7)、(26 ±4)和(24±4)g·L－1，各時點血清白蛋白水平存活患兒均顯著高于死亡患兒(均P＜0.05)。

3 討論

膿毒癥患兒由于發(fā)熱、應(yīng)激和炎癥感染等導(dǎo)致基礎(chǔ)代謝率明顯增加，白蛋白分解代謝增快，合成急性相蛋白增加等可導(dǎo)致血清白蛋白水平降低，同時感染或應(yīng)激所致的全身毛細血管通透性增高，血管內(nèi)白蛋白漏出，也是造成低白蛋白血癥的主要原因之一［8～10］。而低白蛋白血癥可引起血漿膠體滲透濃度下降，使大量液體潴留于組織間隙，有效循環(huán)血容量減少，造成多器官功能不全。危重癥患兒低白蛋白血癥的確切發(fā)生率并不明確。Durward等［11］報道危重癥患兒低白蛋白血癥發(fā)生率為56.7%，本研究膿毒癥患兒低白蛋白血癥的發(fā)生率為63.7%(135/212例)，提示低白蛋白血癥在危重癥或膿毒癥患兒中并不少見，臨床上應(yīng)予以重視。

3.1 血清白蛋白水平與臨床表現(xiàn)的相關(guān)性 本研究顯示，隨血清白蛋白水平降低，MODS＞3個的發(fā)生率呈升高趨勢，其中以胃腸道功能受累最明顯，其中腹瀉、腹脹、腸鳴音減弱和應(yīng)激性潰瘍等發(fā)生率顯著增高，考慮與炎癥感染時腸道黏膜受損，通透性增加，大量白蛋白滲漏出腸道外有關(guān)［12～14］。有研究報道由蛋白丟失性腸病引起的低白蛋白血癥( ＜20 g·L－1)較常見，最低可至 8 g·L－1［15］。本研究還發(fā)現(xiàn)血清白蛋白水平越低，水腫的發(fā)生率較高，考慮與毛細血管通透性和膠體滲透濃度降低，從而滲入組織間隙有關(guān)。Fleck等［16］認為危重患者在發(fā)展為全身炎性反應(yīng)的數(shù)小時內(nèi)，毛細血管內(nèi)的白蛋白滲透至組織間隙的能力可上升3倍。

3.2 血清白蛋白水平與實驗室指標(biāo)的相關(guān)性 本研究顯示，隨血清白蛋白水平下降，炎癥相關(guān)指標(biāo)WBC計數(shù)、CRP≥8 mg·L－1和 PCT ＞2 mg·L－1發(fā)生率呈顯著升高趨勢，考慮與嚴重感染時毛細血管通透性增高，白蛋白丟失增加有關(guān)。本研究的前期研究［17］也顯示，CRP、PCT、WBC 與血清白蛋白水平呈負相關(guān)。因此，初步提示血清白蛋白水平可作為反映炎癥感染嚴重程度的一個間接指標(biāo)。本研究還發(fā)現(xiàn)乳酸、血糖水平與血清白蛋白水平呈負相關(guān)，提示應(yīng)激狀態(tài)下血糖、乳酸水平增高和低白蛋白血癥可同時出現(xiàn)。

3.3 血清白蛋白水平與預(yù)后的相關(guān)性 本研究顯示，膿毒性休克組和嚴重膿毒癥組血清白蛋白水平均顯著低于一般膿毒癥組。隨血清白蛋白水平降低，PRISMⅢ評分呈顯著升高趨勢，PICS評分呈降低趨勢，入住PICU時間和住院時間延長，機械通氣時間延長，病死率增高;提示血清白蛋白水平與反映疾病嚴重程度的指標(biāo)存在較強關(guān)聯(lián)性，可能是反映預(yù)后的較好指標(biāo)。

有研究發(fā)現(xiàn)，血清白蛋白水平每增加5 g·L－1，救治成功率增加1.1倍;血清白蛋白水平 ＜30.3 g·L－1，機械通氣的可能增加1.2倍［18］，提示低白蛋白血癥可作為危重癥病死率的一個獨立危險因素［19］，亦可作為入院時預(yù)測預(yù)后不良的指標(biāo)之一［20］。有研究發(fā)現(xiàn)危重癥患者血清白蛋白水平＜20 g·L－1，其病死率可接近100%，創(chuàng)傷或感染3～7 d，血清白蛋白水平可下降 10 ～15 g·L－1［21］。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，入住PICU 24 h內(nèi)血清白蛋白水平≤25 g·L－1是膿毒癥患兒死亡的危險因素(OR=2.85)，且在調(diào)整了膿毒癥嚴重程度和PRISMⅢ評分后，依然存在關(guān)聯(lián)性。進一步分析第1、3和7天血清白蛋白水平的變化，顯示存活患兒血清白蛋白水平均顯著高于死亡患兒，且死亡患兒血清白蛋白水平呈下降趨勢。提示血清白蛋白水平可作為反映膿毒癥患兒預(yù)后的一個較好的指標(biāo)。動態(tài)觀察血清白蛋白水平對判斷膿毒癥患兒預(yù)后有一定意義。

綜上所述，臨床上需重視膿毒癥患兒低白蛋白血癥的發(fā)生。血清白蛋白水平與炎癥指標(biāo)的相關(guān)性較好，血清白蛋白水平≤25 g·L－1可作為膿毒癥患兒死亡的危險因素，進行早期積極干預(yù)改善低白蛋白血癥是降低病死率的關(guān)鍵。

本研究的不足之處和局限性:①因是回顧性研究，納入膿毒癥患兒的原發(fā)病種較多，可能對本研究結(jié)果有一定影響;②血清白蛋白水平與疾病嚴重程度相關(guān)，可反映疾病的預(yù)后，但因膿毒癥患兒預(yù)后受多種因素影響，因此評估預(yù)后仍需結(jié)合其他指標(biāo)綜合判斷。

［1］Liao XY(廖秀玉)，Lin JD.膿毒癥與炎性細胞.Medical Recapitulate(醫(yī)學(xué)綜述)，2008，14(2):277-279

［2］Matsuoka K， Misaki N， Sumitomo S. Preoperative hypoalbuminemia is a risk factor for late broncho pleural fistula after pneumonectomy.Ann Thorac Cardiovasc Surg，2010，16(6):401-405

［3］Tannuri AC，Sbragia L，Tannuri U，et al.Evolution of critically ill patients with gastroschisis from three tertiary centers.Clinics(Sao Paulo)，2011，66(1):17-20

［4］Malhotra K，Axisa B.Low plasma albumin linked to fluid overload in postoperative epidural patients.Ann R Coll Surg Engl，2009，91(8):703-707

［5］Vincent JL ，Dubois MJ，Navickis RJ，et al.Hypoalbuminemia in acute illness:is there a rationale for intervention a metaanalysis of cohort studies and cont rolled trials.Ann Surg，2003，237(3):319-334

［6］Emergency Medicine，Chinese Pediatric Society，Chinese Medical Association(中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會急救學(xué)組)，The Group of Pediatrics，Chinese Society of Emergency Medicine，Chinese Medical Association，The Editorial Board of Chinese Journal of Pediatrics.Recommended protocol for diagnosis and treatment of septic shock in children.Chin J Pediatr(中華兒科雜志)，2006，44(8):596-598

［7］Prais D， KuzmenkoE， AmirJ， etal. Association of hypoalbuminemia with the presence and size of pleural effusion in children with pneumonia.Pediatrics，2008，121(3):533-538

［8］Boldt J.Use of albumin:an update.Br J Anaesth，2010，104(3):276-284

［9］Druey KM，Greipp PR.Narrative review:the systemic capillary leak syndrome.Ann Intern Med，2010，153(2):90-98

［10］Sion-Sarid R，Lerman-Sagie T，Blumkin L，et al.Neurologic involvement in a child with systemic capillary leak syndrome.Pediatrics，2010，125(3):687-692

［11］Durward A，Mayer A，Skellet S，et al.Hypoalbuminemia in critically ill children:incidence，prognosis，and influence on the anion gap.Arch Dis Child，2003，88(5):419-422

［12］Lee CS，Min IS，Hwang JH，et al.Clinical significance of hypoalbuminemia in outcome of patients with scrub typhus.BMC Infect Dis，2010，10:216-221

［13］UmarSB， DiBaise JK. Protein-losing enteropathy: case illustrations and clinical review.Am J Gastroenterol，2010，105(1):43-49

［14］Braamskamp MJ，Dolman KM，Tabbers MM.Clinical practice:protein-losing enteropathy in child.Eur J Pediatr，2010，169(10):1179-1180

［15］Sun G(孫剛).蛋白丟失性腸病.Digestive Disease and Endoscopy(中國消化內(nèi)鏡)，2007，1(6):41-45

［16］Fleck A，Raines G，Hawker F，et al.Increased vascular permeability:a major cause of hypoalbuminaemia in disease and injury.Lancet，1985，1(8432):781-784

［17］Fan JH(范 江 花)，Zhu YM，Zhang XP.Correlation of hypoproteinemia with C-reactive protein and procalcitonin in children with sepsis.Chin J Contemp Pediatr(中國當(dāng)代兒科雜志)，2010，12(11):870-873

［18］SafaviM， Honarmand A. The impact of admission hyperglycemia or hypoalbuminemia on need ventilator，time ventilated，mortality，and morbidity in critically ill trauma patients.Ulus Travma Acil Cerrahi Derg，2009，15(2):120-129

［19］Durward A，Mayer A，Skellett S，et al.Hypoalbuminaemia in critically ill children:incidence，prognosis，and influence on the anion gap .Arch Dis Child，2003，88(5):419-422

［20］Horowitz IN，Tai K.Hypoalbuminemia in critically ill children.Arch Pediatr Adolesc Med，2007，161(11):1048-1052

［21］Boldt J.Is correction of severe hypoalbuminemia necessary in the critically ill?Chin Med J，2008，121(22):2360-2362